深度解讀人類微生物組研究的25個(gè)重大里程碑事件

2/2深度解讀人類微生物組研究的25個(gè)重大里程碑事件盡管人類微生物群落被認(rèn)為是一個(gè)相對(duì)現(xiàn)代的研究領(lǐng)域，然而對(duì)該領(lǐng)域的首次描述還要追溯到17世紀(jì)70年代至17世紀(jì)80年代，當(dāng)時(shí)研究者安東尼-范-列文虎克(AntonievanLeeuwenhoek)剛開始使用他新開發(fā)的手工顯微鏡。自從17世紀(jì)研究者列文虎克第一次開始研究微生物以來，與人類相關(guān)的微生物的研究已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。里程碑1—1944年培養(yǎng)厭氧菌1944年，在對(duì)牛瘤胃中降解纖維素的微生物進(jìn)行研究時(shí)，研究者Robert.E.Hungate利用其開發(fā)的旋轉(zhuǎn)管的方法（roll-tubeapproach）使得厭氧菌的培養(yǎng)成為了可能，這種一直沿用到今天的方法也幫助科學(xué)家們首次分離到了與人類相關(guān)的厭氧菌。里程碑2—1958年糞便微生物移植用于治療艱難梭菌感染1958年，在一項(xiàng)研究中，研究人員利用糞便灌腸（faecalenema）的方法成功治療了假膜性小腸結(jié)腸炎（pseudomembranousenterocolitis），從那時(shí)候開始，糞便微生物移植的方法（faecalmicrobiotatransplantation）就因能夠成功治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染而被科學(xué)家們廣泛接受。里程碑3—1965年在無菌動(dòng)物中進(jìn)行腸道微生物轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)1965年，在研究領(lǐng)域無菌動(dòng)物有了一個(gè)新的用途，即研究人員將細(xì)菌培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到無菌小鼠機(jī)體中，諸如這樣的轉(zhuǎn)移性實(shí)驗(yàn)對(duì)于研究腸道微生物對(duì)宿主的健康效應(yīng)至關(guān)重要。里程碑4—1972年微生物影響宿主定向藥物的代謝過程研究者Peppercorn和Goldman通過研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與人類腸道菌群一起進(jìn)行培養(yǎng)時(shí)，抗炎性藥物柳氮磺胺吡啶（salicylazosulfapyridine）或許能在一般的大鼠體內(nèi)進(jìn)行降解，但在無菌大鼠體內(nèi)并不會(huì)發(fā)生，這就闡明了腸道微生物群落在藥物轉(zhuǎn)換過程中扮演的關(guān)鍵角色。如今越來越多的研究都證實(shí)，微生物群落（并不僅限于腸道）在宿主機(jī)體藥物代謝中扮演著關(guān)鍵的角色，同時(shí)這也強(qiáng)調(diào)了其對(duì)藥物失活、療效和毒性方面的影響。里程碑5—1981年早期生命中微生物的演替早在1900年就有研究描述了嬰兒機(jī)體中細(xì)菌演替的多個(gè)方面，但到1981年，在三項(xiàng)研究中，研究人員開始研究定量分析腸道菌群早期的一些特征，同時(shí)研究者還分析了喂養(yǎng)方式對(duì)塑造機(jī)體早期微生物群落的影響和機(jī)制。里程碑6—1996年基于測(cè)序?qū)θ祟愊嚓P(guān)微生物群落進(jìn)行鑒別1996年，研究人員開始利用基于測(cè)序的方法對(duì)人類相關(guān)的微生物群落進(jìn)行鑒別，研究人員利用16S核糖體RNA測(cè)序方法分析了人類糞便樣本中能夠進(jìn)行培養(yǎng)和無法進(jìn)行培養(yǎng)的細(xì)菌的多樣性及其特征。里程碑7—1998年成年人機(jī)體中微生物群落的穩(wěn)定性和個(gè)性1998年，研究人員使用16S核糖體RNA基因擴(kuò)增技術(shù)和溫度梯度凝膠電泳（TGGE）技術(shù)觀察16名成年人糞便中細(xì)菌的多樣性，結(jié)果表明，每個(gè)人機(jī)體中都有其獨(dú)特的微生物群落；隨后通過對(duì)兩名參與者進(jìn)行長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)，研究人員發(fā)現(xiàn)，這兩名參與者TGGE的特性在至少6個(gè)月的時(shí)間里都處于穩(wěn)定狀態(tài)，在隨后的研究中，研究人員調(diào)查了在較長(zhǎng)的時(shí)間里參與者機(jī)體微生物群落的穩(wěn)定性。里程碑8—2003年除了細(xì)菌外，開始對(duì)其它宿主相關(guān)的微生物進(jìn)行研究病毒、真菌和古細(xì)菌是人類機(jī)體微生物群落的重要成員，其對(duì)人類健康有著潛在的影響；2003年，研究人員首次對(duì)人類糞便中無法培養(yǎng)的病毒群落進(jìn)行了宏基因組學(xué)分析。里程碑9—2004年通過微生物群落調(diào)節(jié)機(jī)體的粘膜免疫兩項(xiàng)研究揭示了機(jī)體免疫系統(tǒng)感知微生物群落的機(jī)制，同時(shí)還闡明了細(xì)菌如何在正常條件下調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能；相關(guān)研究為我們認(rèn)識(shí)機(jī)體對(duì)微生物的免疫反應(yīng)開啟了另外一個(gè)視角，其并不是作為宿主防御，而是作為一種共生的生理學(xué)過程。里程碑10—2005年充分“喂養(yǎng)”機(jī)體微生物群落的重要性擁有成千上萬個(gè)基因的腸道微生物組能夠幫助參與分解食物，并從中獲取能量，2005年的一項(xiàng)研究表明，個(gè)體飲食的改變或能改變機(jī)體結(jié)腸中微生物群落的降解活性。里程碑11—2006年通過微生物移植來轉(zhuǎn)移宿主的表型研究人員發(fā)現(xiàn)，通過糞便微生物移植就能夠在小鼠機(jī)體中再現(xiàn)人類的表型，這項(xiàng)首次使用肥胖和瘦弱人群糞便進(jìn)行的研究為后期研究人員調(diào)查機(jī)體微生物群落與人類機(jī)體表型之間的關(guān)聯(lián)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。里程碑12—2006年飲食-微生物之間的相互作用對(duì)人類機(jī)體代謝的影響從2006年開始，大量研究都表明飲食對(duì)機(jī)體腸道微生物群落和宿主的代謝有著非常重要的影響，相關(guān)研究結(jié)果對(duì)于研究人類健康也具有重要意義；同時(shí)科學(xué)家們還有望利用飲食與微生物群落之間的相互作用來開發(fā)基于營(yíng)養(yǎng)的新型療法。里程碑13—2007年定植抗性的機(jī)制在早期研究中，研究人員已經(jīng)觀察到了“定植抗性”（colonizationresistance）這種現(xiàn)象，定植抗性，即機(jī)體微生物群落阻斷病原體在機(jī)體建立感染的過程；然而2007年三篇重要的研究報(bào)告對(duì)這一過程發(fā)生背后的分子機(jī)制進(jìn)行了初步的探討。里程碑14—2007年在體內(nèi)利用組學(xué)技術(shù)對(duì)人類功能微生物群落進(jìn)行分析研究者ElineKlaassens及其同事應(yīng)用宏蛋白質(zhì)組的方法對(duì)無法培養(yǎng)的糞便微生物群落進(jìn)行研究，提供了微生物群落分類鑒定之外的一種新的見解；隨后研究人員利用諸如代謝組學(xué)、元轉(zhuǎn)錄組學(xué)等組學(xué)方法進(jìn)行了大量研究，同時(shí)研究者還開發(fā)出了多組學(xué)管線，這些方法至今還能夠用來分析微生物群落的功能。里程碑15—2010年抗生素對(duì)微生物群落的組成和宿主健康的影響效應(yīng)抗生素不僅會(huì)對(duì)引發(fā)機(jī)體感染的細(xì)菌發(fā)揮作用，其還會(huì)影響宿主自身的微生物群落的健康，2008年，有研究就表明，利用環(huán)丙沙星對(duì)健康個(gè)體進(jìn)行治療或會(huì)影響其糞便樣本中大約三分之一的細(xì)菌豐度。里程碑16—2010年生物信息學(xué)工具能夠幫助分析微生物組的測(cè)序數(shù)據(jù)名為QIIME（微生物生態(tài)學(xué)定量研究，quantitativeinsightsintomicrobialecology）的工具能夠?qū)ξ⑸锝M測(cè)序所產(chǎn)生的大量數(shù)據(jù)進(jìn)行分析并解釋。里程碑17—2011年對(duì)大規(guī)模人群進(jìn)行微生物組分析21世紀(jì)初期，隨著宏基因組和高通量測(cè)序技術(shù)的進(jìn)展，科學(xué)家們開始利用這些技術(shù)來進(jìn)行大規(guī)模人群機(jī)體微生物組多樣性的研究，而且大規(guī)模的人群研究也能夠改善我們對(duì)機(jī)體微生物組多樣性的理解，同時(shí)還能夠發(fā)現(xiàn)這些微生物與人類健康及疾病之間的潛在關(guān)聯(lián)。里程碑18—2012年微生物—腸—腦軸2011年，研究人員對(duì)小鼠進(jìn)行的多項(xiàng)研究闡明了機(jī)體缺少常規(guī)微生物對(duì)機(jī)體行為、大腦中基因表達(dá)和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響機(jī)制，而最近對(duì)人類進(jìn)行的多項(xiàng)研究也揭示了機(jī)體微生物群落與機(jī)體神經(jīng)系統(tǒng)之間的潛在關(guān)聯(lián)。里程碑19—2012年現(xiàn)代培養(yǎng)技術(shù)或能擴(kuò)大可培養(yǎng)的微生物群落的種類高通量厭氧培養(yǎng)技術(shù)或能幫助培養(yǎng)出大部分人類腸道微生物，同時(shí)研究者還能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)單一微生物進(jìn)行培養(yǎng)。里程碑20—2012年全球人類微生物組居住在不同地方的人群機(jī)體之間存在一定的遺傳變異，但研究人員并不清楚是否其機(jī)體微生物群落之間也存在一定的差異；為了研究不同人群機(jī)體中腸道微生物組的差異，研究者Yatsunenko等人對(duì)生活在不同地區(qū)（包括委內(nèi)瑞拉亞馬遜地區(qū)、馬拉維農(nóng)村地區(qū)和美國(guó)大都市地區(qū)）的人群糞便中的樣本種類進(jìn)行了特征分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在地理位置不同的人群中，其機(jī)體腸道微生物群落的組成和功能之間存在著顯著差異。里程碑21—2013年微生物群落產(chǎn)生的短鏈脂肪酸或能誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在維持機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)上扮演著非常重要的角色，2013年三項(xiàng)研究表明，微生物群落所產(chǎn)生的短鏈脂肪酸能夠促進(jìn)Treg的擴(kuò)張和分化，這就揭示了機(jī)體共生微生物群落與影響免疫機(jī)制的免疫系統(tǒng)之間存在的一種化學(xué)介導(dǎo)的溝通方式。里程碑22—2014年人類微生物群落能夠產(chǎn)生抗生素研究人員在人類微生物群落的基因組中鑒別出了抗生素合成基因組簇，這就揭示了抗菌藥物的新型來源，同時(shí)種群特異性的產(chǎn)生也能夠潛在調(diào)節(jié)局部微生物群落的結(jié)構(gòu)。里程碑23—2015年宿主靶向性藥物或會(huì)影響微生物群落的組成常用的藥物會(huì)影響腸道微生物的豐度及細(xì)菌基因的表達(dá)，其對(duì)與藥物治療相關(guān)的人類健康既有積極作用，也有消極作用。里程碑24—2018年人類微生物組或會(huì)影響機(jī)體對(duì)癌癥療法的反應(yīng)在對(duì)小鼠模型的早期研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，腸道微生物的組成或會(huì)影響黑色素瘤、晚期肺癌或腎癌患者對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑療法及腫瘤控制療法的反應(yīng)。