保健食品真實世界研究通則

1保健食品真實世界研究通則本文件描述了保健食品真實世界研究的研究設(shè)計、研究實施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、必備文件管理規(guī)范、研究報告等內(nèi)容。本文件適用于保健食品上市后的真實世界研究，其他相似研究可參考本通則執(zhí)行。2規(guī)范性引用文件本文件沒有規(guī)范性引用文件。3術(shù)語及定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。保健食品真實世界研究healthfoodrealworldstudy,HFRWS針對預(yù)設(shè)的健康問題，在真實世界環(huán)境下收集與研究對象健康有關(guān)的數(shù)據(jù)（真實世界數(shù)據(jù)）或基于這些數(shù)據(jù)衍生的匯總數(shù)據(jù)，通過分析，獲得保健食品的使用情況及潛在獲益/風(fēng)險的真實世界證據(jù)的研究過程。3.2保健食品真實世界數(shù)據(jù)healthfoodrealworlddata,HFRWD來源于各種途徑所收集的與保健食品消費者健康及保健有關(guān)狀況，并通過數(shù)據(jù)相關(guān)性和可靠性評估的數(shù)據(jù)。3.3保健食品真實世界證據(jù)healthfoodrealworldevidence,HFRWE通過對適用的真實世界數(shù)據(jù)進(jìn)行恰當(dāng)和充分的分析得到的保健食品使用情況和潛在獲益-風(fēng)險相關(guān)證據(jù)，包括通過對回顧性或前瞻性觀察性研究或者實效性臨床試驗等干預(yù)性研究獲得的證據(jù)。3.4項目發(fā)起方（申辦方）projectinitiator發(fā)起一項保健食品真實世界研究，負(fù)責(zé)該保健食品人體試食試驗或上市后研究的發(fā)起、管理和提供試驗經(jīng)費的個人、組織或者機(jī)構(gòu)。3.5研究者researcher實施保健食品真實世界研究并對人體試食試驗或上市后研究質(zhì)量及受試者權(quán)益和安全負(fù)責(zé)的試驗現(xiàn)場的負(fù)責(zé)人。注：研究者必須經(jīng)過資格審查，具有保健食品人體試食試驗或上市后研究的專業(yè)特長、資格和能力。3.6受試者researchparticipant/subject自愿參加保健食品真實世界研究，并作為試驗用保健食品的接受者，包括患者、健康受試者等。3.7倫理委員會ethicscommittee由醫(yī)學(xué)、藥學(xué)及其他背景人員組成，職責(zé)是通過獨立地審查、同意、跟蹤審查試驗方案及相關(guān)文件、獲得和記錄受試者知情同意所用的方法和材料等，確保受試者的權(quán)益、安全受到保護(hù)的委員會。[來源：國家藥品監(jiān)督管理局國家衛(wèi)生健康委員會2020年第57號藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范]3.8合同研究組織contractresearchorganization,CRO通過簽訂合同授權(quán)，執(zhí)行申辦者或者研究者在保健食品真實世界研究中的某些職責(zé)和任務(wù)的單位。3.9因果推斷causalinference基于真實世界數(shù)據(jù)，刻畫干預(yù)或暴露與健康結(jié)局的因果關(guān)系路徑，充分考慮各種協(xié)變量和已測或未測混雜因素的影響，并控制可能的偏倚，采用恰當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計模型和分析方法，做出干預(yù)或暴露與健康結(jié)局的因果關(guān)系的推斷結(jié)論。3.10數(shù)據(jù)治理datagovernance針對研究問題，為達(dá)到適用于統(tǒng)計分析而對原始數(shù)據(jù)所進(jìn)行的治理。4研究設(shè)計4.1研究策略可參考圖1開展保健食品真實世界研究，首先需要明確研究目的，針對研究目的所涉及的研究人群以及研究終點，確定所需的相關(guān)數(shù)據(jù)，并根據(jù)實際情況明確數(shù)據(jù)的收集方式，最后基于數(shù)據(jù)的情況選擇合適的研究設(shè)計類型，設(shè)計并開展研究。3圖1保健食品真實世界研究流程圖4.2研究目的根據(jù)研究計劃要回答的科學(xué)問題確定開展真實世界研究的目的。與保健食品上市后研究相關(guān)的科學(xué)問題主要包括但不限于以下幾個方面：a)保健食品的功能研究：保健食品的長期食用對特定健康結(jié)局的改善作用；保健食品復(fù)合功能的研究；保健食品新功能研究；保健食品功效的影響因素研究【如人群特征（如年齡、性別、健康狀態(tài)等）、食用劑量、食用周期、與其他保健食品聯(lián)用等】等。b)保健食品的安全性研究：保健食品長期食用安全性研究、保健食品食用安全性有關(guān)的風(fēng)險因素研究【如人群特征（如年齡、性別、健康狀態(tài)等）、食用劑量、食用周期、與其他保健食品聯(lián)用等】4.3研究設(shè)計類型真實世界研究的研究類型有多種，大致分為非干預(yù)性（觀察性）研究和干預(yù)性研究。非干預(yù)性研究類型主要包括橫斷面研究、病例對照研究、隊列研究、注冊登記研究；干預(yù)性研究為實效性臨床試驗。根據(jù)需要和不同的研究目的，可參考表1選擇適當(dāng)?shù)难芯吭O(shè)計類型。表1常見的保健食品真實世界研究設(shè)計類型l保健食品食用安全性有關(guān)的風(fēng)險因素研究【如人群特征（44.4研究方案設(shè)計要點4.4.1研究人群4.4.1.1根據(jù)產(chǎn)品特點、研究目的等要求，制訂合適的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)來納入具有代表性的人群，包括年齡、性別、健康狀況、地區(qū)差異等，并對入選標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性進(jìn)行充分論證評估。4.4.1.2入選標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能夠保證篩選出的特定代表性人群，觀察性研究的入選標(biāo)準(zhǔn)可以較干預(yù)性研究設(shè)置更為4.4.1.3對于涉及到特定健康狀況，需明確健康狀況的判斷標(biāo)準(zhǔn)，如有不同的標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)說明出處。4.4.2暴露/干預(yù)4.4.2.1通用要求保健食品真實世界研究中對受試者暴露或干預(yù)措施應(yīng)有明確的定義，應(yīng)明確保健食品準(zhǔn)確名稱、品牌、生產(chǎn)廠家，有效成分及相應(yīng)含量，使用劑量、頻次、干預(yù)周期等信息。4.4.2.2對照組設(shè)置基于研究目的以及設(shè)計類型，選擇合理的對照。（1）病例對照研究一般分為病例組（發(fā)生指定結(jié)局）和對照組（未發(fā)生指定結(jié)局）。（2）隊列研究選擇對照組的基本要求是盡可能保證與暴露組具有可比性，即對照人群除未暴露或低水平暴露于所研究因素外，其他各種可能影響研究結(jié)局的因素或特征都應(yīng)盡可能地與暴露組相同。有四種選擇對照人群地方式，分別是內(nèi)對照、外對照、總?cè)丝趯φ?、多種對照。以保健食品隊列研究為例，如果研究的暴露因素為是否食用保健食品，或者是保健食品不同的劑量水平，其對照組屬于內(nèi)對照。（3）干預(yù)性研究的對照組包括自身前后對照空白對照、不同劑量對照、陽性對照、外部對照等。如開展保健食品實效性臨床試驗，干預(yù)組為具備保健功能的保健食品，其對照組通常不使用安慰劑，可以考慮選擇具備同種保健功能的其他產(chǎn)品，或者某個健康問題常規(guī)或者公認(rèn)最佳的干預(yù)方法作為對照組；若干預(yù)組是補(bǔ)充類的保健食品，其作用是維持或者提升健康狀態(tài)，其對照組也可考慮自身前后對照，或者是不給予任何干預(yù)措施的空白對照。4.4.3研究終點4.4.3.1有效性終點有效性終點是基于研究目的，采集能反映保健食品對受試者感覺、功能或健康狀態(tài)有改善作用、降低疾病發(fā)生風(fēng)險的觀測與評價指標(biāo)。有效性終點應(yīng)有完整的定義，應(yīng)包括終點的名稱、觀測基線以及隨訪時間點或時間段、測量方法與工具、計算方法、評價方法等。確定有效性終點后，要結(jié)合研究人群的特點，確定對研究結(jié)果產(chǎn)生影響的重要協(xié)變量。4.4.3.2安全性終點應(yīng)明確定義終點事件、終點事件的編碼[如用監(jiān)管活動醫(yī)學(xué)詞典（MedDRA）編碼]、分級[如用常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）對安全性事件的嚴(yán)重程度分級]、發(fā)生時間、發(fā)生頻率（如反復(fù)多次發(fā)生，如何計算發(fā)生率）等，以及不良事件處理的處理方式等。4.5研究方案撰寫框架研究方案作為指導(dǎo)研究開展的重要技術(shù)文件，其框架內(nèi)容應(yīng)全面、科學(xué)、合理，研究方案應(yīng)包括但不限于以下部分：——方案摘要——研究背景——研究目的——整體設(shè)計——研究人群——暴露或干預(yù)——研究終點——基線變量及重要協(xié)變量——觀察期/隨訪期與觀測/隨訪時間點——數(shù)據(jù)治理/數(shù)據(jù)管理計劃——偏倚考慮——統(tǒng)計分析計劃——質(zhì)量控制——倫理——注冊登記——方案修訂——組織實施5研究實施5.1倫理審查5.1.1開展保健食品真實世界研究的機(jī)構(gòu)應(yīng)委托相應(yīng)機(jī)構(gòu)的倫理審查委員會對真實世界研究的科學(xué)性、倫理合理性進(jìn)行審查。5.1.2倫理委員會應(yīng)在遵守國家法律法規(guī)相關(guān)規(guī)定及國際公認(rèn)倫理原則的前提下，獨立開展保健食品人群試食試驗的倫理審查工作，并接受國家相關(guān)部門的指導(dǎo)和監(jiān)督。5.1.3對于確實不具備設(shè)立倫理委員會條件的機(jī)構(gòu)，鼓勵通過委托其他在保健食品倫理審查方面具有經(jīng)驗和資質(zhì)的倫理委員會進(jìn)行審查。5.1.4保健食品真實世界研究倫理審查工作可參考《保健食品人群試食試驗倫理審查工作指導(dǎo)原則（2023年版）》。5.2知情同意5.2.1特定知情同意受試者理解被告知信息后，需以書面形式表示同意，如無法以書面形式表達(dá)同意，非書面同意必須被正式記錄并有見證；無知情同意能力的受試者，需獲得代理人知情同意。5.2.2泛知情同意泛知情同意是指健康數(shù)據(jù)或生物樣本在將來研究的范圍內(nèi)受制于告知內(nèi)容和／或過程的非特定知情同意。需要采集、存儲人體生物材料或者健康數(shù)據(jù)用于用途尚不明確的未來研究，研究人員可通過泛知情同意獲取受試者授權(quán)。5.2.3遠(yuǎn)程電子知情同意5.2.3.1通用要求6無法到達(dá)現(xiàn)場簽署知情同意的潛在受試者（如老年人群）或者不會使用電子方式的受試者（如兒童和身體障礙者），可參考《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》要求采用遠(yuǎn)程電子知情方式，應(yīng)提前對受試者/監(jiān)護(hù)人進(jìn)行充分說明，如有必要，可以安排現(xiàn)場工作人員協(xié)助受試者完成電子知情，也可同時提供傳統(tǒng)方式供受試者選擇。5.2.3.2實時溝通當(dāng)采用遠(yuǎn)程知情方式時，研究者應(yīng)關(guān)注與潛在受試者的實時溝通，保證其在遠(yuǎn)程條件下充分理解內(nèi)容，受試者如對知情同意書有問題，應(yīng)保證可以聯(lián)系到研究者，同時應(yīng)保證知情同意過程和所產(chǎn)生信息的保密5.2.3.3電子簽名如采用電子簽名，其設(shè)置應(yīng)符合《中華人民共和國電子簽名法》的相關(guān)簽署要求。5.2.4免除知情同意簽字對于知情同意簽字可能給潛在受試者帶來隱私泄漏風(fēng)險的情況，此類研究可以采用免除知情同意簽字，可以采用口頭知情同意或抄寫同意字句來表示知情同意的意愿。5.2.5知情同意豁免在滿足下列必要充分條件時，可向倫理審查委員會申請批準(zhǔn)豁免知情同意：(1)受試者可能遭受的風(fēng)險不超過最低限度。(2)豁免征得受試者的知情同意并不會對受試者的權(quán)益產(chǎn)生負(fù)面影響。(3)利用可識別身份信息的人體材料或者數(shù)據(jù)進(jìn)行研究，已無法找到受試者，且研究項目不涉及個人隱私和商業(yè)利益。(4)生物樣本捐獻(xiàn)者已經(jīng)簽署了知情同意書，同意所捐獻(xiàn)樣本及相關(guān)信息可用于所有醫(yī)學(xué)研究。(5)豁免征得知情同意，不意味著免除倫理審查委員會的審查。5.3隱私保護(hù)5.3.1實施方需注意對受試者的隱私保護(hù)，不得隨意泄露受試者的信息。5.3.2研究文件應(yīng)包含詳盡的措施描述對采集得到的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行患者隱私保護(hù)的具體操作方法，如明確描述去標(biāo)識化方法、必要時再鏈接的方法和管理權(quán)限。5.3.3需注意在去除敏感信息的同時，保留必要時進(jìn)行溯源的相關(guān)信息。5.4依從性管理5.4.1研究者在研究實施過程中應(yīng)充分考慮受試者參與的便利性和可執(zhí)行性，應(yīng)最大程度減少對受試者工作生活造成的不便影響。5.4.2可采用遠(yuǎn)程訪視方式完成定期隨訪，并通過增加參與獲益的形式，提高受試者的依從性。5.4.3如采用遠(yuǎn)程訪視，應(yīng)確保受試者的隱私被有效保護(hù)，防止個人信息和數(shù)據(jù)被泄露，確保該訪視原始數(shù)據(jù)的有效保存及可溯源。5.4.4增加參與獲益除考慮提供免費的研究產(chǎn)品以外，還包括向受試者提供及時提醒、互動溝通、定期健康評估、健康報告、健康教育等形式。5.5研究質(zhì)量管理75.5.1研究者及項目發(fā)起方需建立研究質(zhì)量管理體系。研究質(zhì)量管理體系涵蓋研究全過程，包括研究方案設(shè)計、研究實施、數(shù)據(jù)管理、統(tǒng)計分析、文件管理、結(jié)果報告等。5.5.2質(zhì)量管理包括有效的研究方案設(shè)計、收集數(shù)據(jù)的方法及流程、對于真實世界研究中做出決策所必須的信息采集。6數(shù)據(jù)管理6.1數(shù)據(jù)采集6.1.1數(shù)據(jù)來源6.1.1.1常見數(shù)據(jù)來源國內(nèi)已經(jīng)建立或正在建立的自然人群隊列數(shù)據(jù)庫、慢性疾病登記數(shù)據(jù)庫、保健食品企業(yè)售后系統(tǒng)或信息收集系統(tǒng)的數(shù)據(jù)以及移動設(shè)備收集的個體健康監(jiān)測數(shù)據(jù)。6.1.1.2可選數(shù)據(jù)來源保健食品應(yīng)用人群的生活場景或者醫(yī)療場景建立的數(shù)據(jù)采集渠道。6.1.2數(shù)據(jù)采集方式6.1.2.1已存在數(shù)據(jù)已存在數(shù)據(jù)可以來源于既往開展的相關(guān)研究，也可以來源于一些健康監(jiān)測系統(tǒng)。在利用已存在數(shù)據(jù)開展真實世界研究時應(yīng)對數(shù)據(jù)源的適用性進(jìn)行判斷，包括以下幾點：a)數(shù)據(jù)庫處于活動狀態(tài)且數(shù)據(jù)可及；b)數(shù)據(jù)使用符合倫理和安全性要求；c)關(guān)鍵變量的覆蓋度滿足研究要求；d)樣本量滿足研究要求。6.1.2.2主動收集的數(shù)據(jù)基于預(yù)先設(shè)定的研究目的主動收集健康數(shù)據(jù)，一般可通過開展前瞻性觀察性研究如前瞻性隊列研究、注冊登記研究，營養(yǎng)與健康狀況監(jiān)測等，或者是實用性臨床試驗，主動收集數(shù)據(jù)應(yīng)注意以下幾點：1)在研究方案設(shè)計時應(yīng)明確需要收集哪些數(shù)據(jù)、如何收集數(shù)據(jù)、哪些數(shù)據(jù)可從電子系統(tǒng)收集、哪些應(yīng)通過訪視收集；2)采用標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)收集工具或電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)，以減少數(shù)據(jù)變異性和錯誤，所采用的電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)應(yīng)符合《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求；3)負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)收集的人員應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)，確保他們理解研究目的、數(shù)據(jù)收集方法和數(shù)據(jù)記錄要求；4)采集基線數(shù)據(jù)應(yīng)關(guān)注暴露因素的制定以及暴露水平的測量和評估。在考慮收集主要研究暴露因素和相關(guān)基線數(shù)據(jù)之外應(yīng)考慮未來研究拓展的潛在可能性，盡可能收集豐富完整的數(shù)據(jù)；5)基于保健食品的應(yīng)用場景，如需采用量表工具來采集受試者結(jié)局指標(biāo)數(shù)據(jù)時，如疼痛、生存質(zhì)量等，注意以下幾點：a)量表的適用性：評估研究目標(biāo)人群是否與原研量表的適用人群一致。b)規(guī)范文件或系統(tǒng)：是否具備相應(yīng)的說明文件、用戶使用手冊、數(shù)據(jù)收集的標(biāo)準(zhǔn)格式、重要的參考數(shù)據(jù)（用于設(shè)計時的樣本量估計）等。c)研發(fā)過程：量表的使用目的是否明確定義，研發(fā)過程是否嚴(yán)格規(guī)范，量表的結(jié)構(gòu)（維度和條目及其賦權(quán)）是否合理，發(fā)表的結(jié)果是否詳盡。8d)權(quán)威性：研發(fā)成果是否在同行評議期刊公開發(fā)布，是否得到較廣泛的引用和應(yīng)用，是否被指南推薦。e)語言和文化：量表的有效性驗證是否考慮了不同的教育、文化和種族背景；新的語種版本是否經(jīng)過規(guī)范的翻譯和回譯以及驗證。經(jīng)翻譯和/或文化調(diào)適后的量表其度量性能應(yīng)與原研量表相近。f)驗證：是否通過足夠大的樣本量進(jìn)行驗證，條目設(shè)計和賦值是否合理，是否有足夠的信度和效度。g)可行性：實施過程的可操作性、使用多個量表時的條目重疊問題等。6.2數(shù)據(jù)治理包括但不限于數(shù)據(jù)安全性處理、數(shù)據(jù)提?。ê鄠€數(shù)據(jù)源）、數(shù)據(jù)清洗（邏輯核查及異常數(shù)據(jù)處理、數(shù)據(jù)缺失處理）、數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化（數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、通用數(shù)據(jù)模型、歸一化、自然語言處理、醫(yī)學(xué)編碼、衍生變量計算）、數(shù)據(jù)傳輸和存儲、數(shù)據(jù)質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)。具體可參考《用于產(chǎn)生真實世界證據(jù)的真實世界數(shù)據(jù)指導(dǎo)原則（試行）》相關(guān)要求。6.3數(shù)據(jù)質(zhì)量控制6.3.1基本要求6.3.1.1數(shù)據(jù)的完整性：控制數(shù)據(jù)的缺失程度，對于缺失的數(shù)據(jù)需采用合理的填補(bǔ)辦法。6.3.1.2數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性：保證數(shù)據(jù)與描述的客觀特征一致，包括源數(shù)據(jù)是否準(zhǔn)確、數(shù)據(jù)值域是否在合理范圍、結(jié)局變量隨時間變化趨勢是否合理、編碼映射關(guān)系是否對應(yīng)且唯一等。6.3.1.3數(shù)據(jù)的透明性：數(shù)據(jù)源可追溯，數(shù)據(jù)處理全過程有清晰記錄和存檔。6.3.1.4要有質(zhì)量控制措施，在數(shù)據(jù)治理的各個環(huán)節(jié)均有質(zhì)量控制。6.3.1.5要有數(shù)據(jù)質(zhì)量保證措施，指的是預(yù)防、探測和糾正研究過程中出現(xiàn)的數(shù)據(jù)錯誤或問題的系統(tǒng)性措施。6.3.2控制方法6.3.2.1保證數(shù)據(jù)源信息的完整性和準(zhǔn)確性，減少數(shù)據(jù)源本身的缺失和偏差。6.3.2.2在采集數(shù)據(jù)前，制定詳細(xì)的研究設(shè)計方案和分析計劃。評估確立采集字段，確認(rèn)關(guān)鍵字段已被收集，制定相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)庫和數(shù)據(jù)庫架構(gòu)。6.3.2.3建立數(shù)據(jù)采集和錄入的標(biāo)準(zhǔn)指南，確保錄入數(shù)據(jù)與數(shù)據(jù)源的一致性。對于錄入過程中的任何修改，需要提供修改原因并留下完整的稽查軌跡。6.3.2.4制定完善的數(shù)據(jù)質(zhì)量管理計劃，確立關(guān)鍵字段。對于關(guān)鍵字段，可進(jìn)行100%原始數(shù)據(jù)核查，其他字段可根據(jù)實際情況降低核查率。6.3.2.5制定系統(tǒng)質(zhì)控和人工質(zhì)控計劃，確保數(shù)據(jù)的真實性、準(zhǔn)確性和完整性。6.3.2.6可充分利用系統(tǒng)實時自動邏輯核查來加強(qiáng)質(zhì)控，降低人工質(zhì)控成本。6.3.2.7可使用標(biāo)準(zhǔn)化字典來保證數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化，保障數(shù)據(jù)質(zhì)量。7統(tǒng)計分析7.1樣本量估算7.1.1樣本量估計通常要考慮的因素有：研究類型、比較類型（優(yōu)效性或非劣效性）、統(tǒng)計分析方法、結(jié)局變量預(yù)期的效應(yīng)量或參數(shù)、統(tǒng)計分布、檢驗水準(zhǔn)、單雙側(cè)檢驗、檢驗效能、分配比例、多重性、脫落剔除率、依從性等。7.1.2真實世界研究應(yīng)采用主分析所對應(yīng)的樣本量估計方法，在估計時，除了需要考慮上述因素外，還需考慮混雜因素等的調(diào)整對樣本量的影響。7.1.3觀察性研究，特別是回顧性研究的數(shù)據(jù)缺失率較高，應(yīng)充分考慮，適當(dāng)增加樣本量。7.2入組基線分析9真實世界研究需對納入受試者和排除受試者的基線特征進(jìn)行對比，以避免研究人群的選擇偏倚，保證研究結(jié)果的外推性。7.3主分析主分析圍繞要主要研究終點進(jìn)行統(tǒng)計，是研究結(jié)論的最主要的依據(jù)。當(dāng)主要終點變量和協(xié)變量都是連續(xù)性指標(biāo)時，可采用協(xié)方差分析方法；當(dāng)主要結(jié)局變量和協(xié)變量是分類指標(biāo)時，可采用分層分析方法；當(dāng)有多個不同數(shù)據(jù)屬性的協(xié)變量需要考慮時，常采用相應(yīng)的統(tǒng)計學(xué)模型進(jìn)行校正，如logistic回歸、Cox回歸、Poisson回歸等。7.4針對混雜因素的統(tǒng)計分析7.4.1描述性分析采用如描述性分析識別研究數(shù)據(jù)中與暴露因素和/或結(jié)局因素關(guān)聯(lián)的變量，