【醫(yī)麥客】：2023-2024類器官技術與應用發(fā)展白皮書

類器官，顧名思義，即類似于真實器官。科學地講，類器官是由干細胞或者從病人身上提取的腫瘤組織在特定的3D體外微環(huán)境下自組織發(fā)育而來的、高度模擬體內真實器官特征的小型化的體外器官模型。這種高度仿真的特性，使得類器官能夠精準地模擬目標組織或藥物研發(fā)可以在不傷害動物的前提下，進行更為全面和深入的測試，從而極大地提升了藥2022年，美國FDA首次完全基于在類器官芯片研究中獲得的臨床前療效數據，與已有的安全性數據相結合，批準一款在研療法進入臨床試驗，打破了基于傳統(tǒng)動物實驗提供療效數據的慣例，這一決定不但體現了藥物開發(fā)商對類器官芯片研究提供的數據的信心，也表現了FDA對類器官芯片研究可信度的認可。這一突破有可能為上千種沒有動物模型的疾中國科研積累的提升也正加速類器官產業(yè)化的進程，目前國內有近30家企業(yè)進軍類器官盡管類器官與器官芯片行業(yè)正處于蓬勃發(fā)展的初期階段，類器官技術的實際應用仍面臨著諸多挑戰(zhàn)。其中，重復性和一致性的不足成為制約其進一步發(fā)展的重大瓶頸，這然而，隨著類器官在培養(yǎng)質控及樣本合規(guī)性等方面能力的不斷提升，以及相關積極政出臺與扶持，我們有理由相信類器官的發(fā)展前景將越來越廣闊。這些能夠忠實再現體內結構和功能的類器官，將在細胞治療、再生醫(yī)學、體外診斷和藥物發(fā)現等前沿領域發(fā)揮重要作用，為醫(yī)學研究和治療帶來革命性的變革。未來，我們有望見證類器官技術在醫(yī)藥領域 培養(yǎng)，形成具有一定空間結構的組織類似物，在結構和功能上模擬真實器官，為理解人類生物學提供了一個高度生理學相關的模型。這一相關性在藥物開發(fā)領域尤其關鍵，而傳統(tǒng)與二維細胞培養(yǎng)或動物模型相比，類器官能夠更準確地反映人體組織，具有干細胞對應組織器官的細胞類型和復雜空間形態(tài)，并能夠表現出細胞與細胞之間、細胞與其周圍基質之間的相互作用和空間位置形態(tài)，而且其能夠模擬組織器官的部分功能和生理反應，從而實現更可靠、更高效的藥物篩選和功能驗證。這一特征在癌癥研究中尤其有價值，因為類器ESC是來源于囊胚期內細胞團的全能干細胞，可從小鼠或人類胚胎中獲得ESC，然后在3D培養(yǎng)基中培養(yǎng)成類器官。ESC具有極高的分化和增殖潛能，可以培養(yǎng)出所有3個胚層的細胞，并且能形成較為完整的組織結構。但是由于低可及性和潛在的倫理風險，基于與ESC相比，iPSC類器官的形成需要先將體細胞（通常是皮膚或者成纖維細胞）重編程為iPSC，隨后暴露于調控胚層發(fā)育和組織特異性定型因子中，激活或抑制關鍵信號通路以形成3D類器官。相比于ASC所形成的類器官，使用iPSC培養(yǎng)出的類器官往往更接近胎兒階段的狀態(tài)，與成年器官相比可能在細胞組成、結構、功能和特性上存在差異，因此ASC不僅在維持組織內穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，而且在組織再生尤其是肝損傷后再生修復中的臨床價值也備受矚目。從人類健康組織中提取具有器官特異性的ASC，然后在3D培養(yǎng)基中培養(yǎng)成正常類器官；也可以從患者的癌變組織中收集具有患者腫瘤特異性的癌變干細在體外可進行基因編輯操作，長期傳代后仍能保持腫瘤的異質性，是有望提高新藥研發(fā)效由于器官特異性干細胞存在于成體組織中，具有一定的成熟度，相比于ESC和iPSC，其分化潛能有限，一般僅能分化成特定器官的細胞類型，通常用于研究成人組織生物學、病不同來源的類器官具有獨特的特性和應用。例如，神經外胚層如視杯、大腦類器官主要來源于PSC，因此研究這些器官可以為精神遺傳疾病和發(fā)育生物學提供關鍵見解。而ASC來源于組織中具有再生能力的前體細胞，主要應用于研究成體組織生物學、組織再生和精類器官模型是現有生物醫(yī)學模型（細胞系、患者來源的原代細胞培養(yǎng)、動物模型、患者來源的異種移植模型、遺傳操縱的動物模型）的顯著改進。類器官模型不僅具有更短的構建周期和更高的成功率，而且在保留患者個體化組織特征方面表現出色，可以幫助定義個體基于特定疾病，甚至特定個體，以高通量方式培育的類器官有望為癌癥中晚期患者提供精準治療。病人直接試藥耗時長、風險大且過程痛苦，特別是缺乏有效藥物只能通過化腫瘤患者，難以及時找到有效解決方案。而類器官可代替病人試藥，實現精準治療。目前以化療藥的敏感性檢測為主，而未來用于靶向藥和免疫治療則具有更大的潛力。目前包括此外，類器官用于癌癥藥篩的臨床相關性和預測有效性在多篇研究中都已經得到了較為充種抗癌藥物。研究結果顯示，類器官藥篩達到了93%的特異性、100%的靈敏度、88%的再生醫(yī)學的主要目標是在體外用健康組織替代某一功能或結構受損的器官，實現無免疫抑制、無并發(fā)癥和毒性減少，避免因終生抗排斥治療產生巨額的費用。雖然現代醫(yī)學已經能夠實現異體移植，尤其在治療終末期器官衰竭如心臟、肝臟或腎臟中，器官移植仍是臨床主要采用的方法，但是存在供體數量嚴重短缺以及組織排斥等問題。因此，尋找新的組織類器官再生的醫(yī)學概念的研究最早出自于HansClevers和MamoruWatanabe于2012年在第一，類器官所需的大多數組織都可以通過活檢等微創(chuàng)手術輕松收集，更容易確保細胞安此外，由于是直接移植到病變部位，它們移動和分布到其他器官的風險很低，并且將自體類器官的細胞來源于人體，能夠更加真實地模擬人體組織器官的組成、結構和功能，更加為人體內發(fā)育、穩(wěn)態(tài)和疾病機制研究提供了全新的研究思路。2019年，TheNewEngland在發(fā)育機制研究方面，類器官的形成過程就是對組織器官真實發(fā)育過程的模擬，為理解組織器官發(fā)生、人類早期發(fā)育等生物醫(yī)學研究中的關鍵基礎問題帶來了全新機遇。例如，瑞士科學家利用大腦類器官構建了人類大腦發(fā)育的多組學圖譜，揭示了人腦早期的基因調控網絡;多項研究還利用人類干細胞構類器官和胎兒組織之間顯著的轉錄相似性為大腦類器官作為人類皮質發(fā)育模型提供了依據。EIRAKU等建立了神經外胚層類器官，這些類器官中的神經元表現出新生皮質腦組織的特性，在神經上皮細胞受到刺激后可表現出特定的腦區(qū)功能特性，重現了早期皮質發(fā)生過程中的時空調控。2015年，KIRWAN等構建了模擬體內皮質網絡發(fā)育和功能的人大腦類器官為胚胎發(fā)育和成人組織的病理學研究建模提供了一個平臺。類器官在功能和結構上如果胃類器官感染了幽門螺桿菌，則可以探索幽門螺桿菌的感染機制。包含病理的細胞可以使用基因編輯技術生成或從患者身上提取。由人體細胞生成的類器官除了倫理問題之外以腦類器官為例：人腦的復雜性極高，采用體內原位模功率低；采用動物模型研究人類大腦功能又難以準確再現腦腫瘤微環(huán)境，因而腦類器官能高度模擬腦原位組織的生理結構和功能，可研究腫瘤組織在腦內的特性，被廣泛用于惡性腫瘤的研究。2016年，HUBERT等開發(fā)了直接從膠質母細胞瘤標本中衍生的腫瘤類器官培養(yǎng)系統(tǒng)，該方法將腫瘤細胞混懸在基質膠中培養(yǎng)并保持穩(wěn)定和存活體內腫瘤的低氧梯度和腫瘤干細胞的異質性、不同的分子特性，這也允許了腫瘤細胞層次類器官技術在新藥的開發(fā)和評價中發(fā)揮了關鍵作但它們對于通過藥物篩選和測試發(fā)現有前景的候選藥物至類器官培養(yǎng)物用于藥物篩選，還可將腫瘤的遺傳背景與藥物反應相關聯(lián)。來自同一患者健康組織的類器官的建立，提供了通過篩選選擇性殺死腫瘤細胞而又不損害健康細胞的化合物，來開發(fā)毒性較小的藥物的機會。具有自我更新能力的肝細胞類器官培養(yǎng)物可用于測試周期短：類器官構建成功率高以及培養(yǎng)速度快。常規(guī)來說，在類器官培養(yǎng)一周之后就可以通量高：從可篩查的藥物通量來說，利用類器官不僅可類器官技術具有成本低、時間短、生理相關度更高等優(yōu)勢，在體外培養(yǎng)體系中長期保持生理及遺傳信息穩(wěn)定下廣泛擴增獲得的類器官將更接近于臨床實踐情形，類器官模型可以增加篩選出具有更大生理和臨床相關性藥物的成功率，加速確定對患者最有益的藥物，加速與其他模型相比，類器官重新定義了生物醫(yī)學模型的格局，提出了一種更符合生理學的相關替代方案。解決標準化、可擴展性、生理相關性和倫理考慮的挑戰(zhàn)將是充分利用類器官在毒理學研究中的關鍵。隨著技術的不斷進步和跨學科合作，類器官模型提供了革新毒理器官芯片則能夠反映藥物在體內的動態(tài)變化規(guī)律和人體器官對藥物刺激的真實響應，可以彌補現有模型與人體偏差較大的不足，構成一種藥代、藥效、毒性三位一體的成藥性評價多器官芯片更是能夠反映出人體器官功能的復雜性、功能變化、相互作用關系以及完整性等，除了能夠觀察到某種藥物對不同器官的作用，還可以觀察到這類藥物對于不同器官產生的副作用，以及對整個系統(tǒng)的影響和治療效果，具有更大應用價值，是器官芯片類器官的起源可以追溯到1907年，當時44歲的美國貝克羅萊那大學教授威爾遜(H.V.功能的海綿有機體，他的研究結果于1910年發(fā)表。威爾遜的研究證明了成年的有機體在無需外界幫助、無需從特定的解剖學階段開始，也具有完整的信息并可以成功發(fā)育成新的對類器官技術而言，另外一個十分關鍵的契機是干細胞技術的發(fā)展。1981年，研究者首）；(MSCs)；1998年，美國生物學家JamesThomson首次分離得到人胚胎干細胞；2007年，人源類器官均可由MSCs或iPSC發(fā)育而來，干細胞研究的飛速進展為類器官研究帶來新開啟了類器官研究時代。他們認為，器官體的真正本質不僅在于其結構復制，更在于它們化出的腎臟器官體為腎臟發(fā)育和疾病建模提供了深刻見解。隨后的的各種器官系統(tǒng)的器官體技術蓬勃發(fā)展。胰腺癌器官體的開發(fā)揭示了胰腺導管腺癌的病理生理機制，推動了個性化醫(yī)療和靶向治療策略的進步。自2018年以來，視網膜器官體培養(yǎng)的方法學改進取得了突飛猛進的發(fā)展。這些器官體能夠重現視網膜細胞的功能，與早期缺乏結構和功能保真度的模型相比，取得了重大突破。近有助于心臟疾病的建模。2020年，東京醫(yī)科牙科大學的研究2022年類器官芯片在臨床前研究的應用迎來了一個新的里程碑：美國FDA首次完全基于在類器官芯片研究中獲得的臨床前療效數據，與已有的安全性數據相結合，批準一款在研療法進入臨床試驗，打破了基于傳統(tǒng)動物實驗提供療效數據的慣例，這一決定不但體現了藥物開發(fā)商對類器官芯片研究提供的數據的信心，也表現了FDA對類器官芯片研究可信度的認可。這一突破有可能為上千種沒有動物模型的疾病提供支持臨床研究的新渠道。據美國國家科學基金會(NSF)研究與創(chuàng)新新興前沿辦公室也宣布將在2024?2025年提供類器官開發(fā)人工智能計算平臺，證實其能夠通過短時間的訓練執(zhí)行語音識別和非線性方程預測等任務。未來，類器官智能的發(fā)展將依賴于進一步優(yōu)化大腦類器官，向富含與認知相心臟”。研究團隊還利用一名努南綜合征（一種遺傳疾病，心臟、骨骼等多方面存在發(fā)育缺陷）患者的多能干細胞，培育出了具備相應疾病特征的心臟類器官。“微型心臟”的誕生促成了心臟類器官技術的重大突破，實現了心臟發(fā)育學方面的科研進步，對于尋求用干于人類胎兒腦組織的研究成果。該研究成功地從人類胎兒腦組織中培養(yǎng)出體外自組織的腦類器官。這些大腦類器官具有復雜的三維結構和包括外層放射狀膠質細胞在內的多種不同類型的腦細胞。這項成果為研究腦發(fā)育以及相關疾?。ㄈ缒X腫瘤）提供并展示了類器官在抗腫瘤藥物研究中的潛力。此外，腦類器官可以持續(xù)并且可以在體外保持高的增殖活性，為體外實驗結果的可靠性提供了保障。腦類器官的構”的研究論文。這篇文章報告了第一個開發(fā)成功的人類眼結膜類器官模型。眼結膜類器官模擬了真實的人類眼結膜的功能，并且能夠產生眼淚。通過這一體外模型，研究團隊發(fā)現了眼結膜中的一種新的細過敏反應中發(fā)揮作用。此外，眼結膜類器官還可以用于測并且可以被移植到受損的小鼠眼結膜上評價移植治療的效果。這項研究為進一步研究眼結研究論文。該論文首次報道了從人類誘導多能干細胞（iPS的方法。研究結果顯示，骨髓類器官具有與人體內高度一致的血管網絡，保留了多能間充質干細胞及祖細胞等關鍵細胞類型，同時支持中性粒細胞分化以及對炎癥刺激的反應等關鍵生物學功能。通過骨髓類器官的單細胞RNA測序發(fā)現，骨髓類器官的細胞組成異質性與人體內的骨髓組織一致，并存在表達胎兒造血干/祖細胞基因的HiPSC衍生的BMO可作為人體骨髓微環(huán)境的生理及病理體外模型進行機制研究。羊水樣本中收集的細胞，生成多種不同組織類型（小腸、腎小管、肺等）的類器官，而且無需終止妊娠。利用這一類器官研究模型，有效提供了深入了解孕晚期發(fā)育的手段，有助于對先天性畸形的研究，開辟產前醫(yī)學的新領域，有望幫助醫(yī)生在胎兒出生前監(jiān)測和治療2023年1月，伯楨生物完成近億元A輪融資。本輪融資由國投招商領投，原股東遠毅資本超比例跟投。借助本輪融資，伯楨生物將進一步完善全球領先的類器官CDMO、CRO工藝技術體系，加快商業(yè)化生產基地的建設及運營，并開拓海外市場。公司科學團隊先后國際首臺首制類器官全自動建庫與高通量藥物篩選平臺、基于組織及腫瘤微環(huán)境解析新類器官模型等前沿平臺；同時擁有覆蓋多譜系、多癌種類器官的全鏈條試劑、試劑盒產品，及全流程CDMO、CRO技術服務體系。2023年7月，?；锿瓿梢惠啍登f元的戰(zhàn)略融資。本輪融資由上海金浦慕和基金、得時資本共同參與完成。本次融資將用于建設符合國際標準的基質膠和類器官培養(yǎng)基的GMP級生產基地、增加新品研發(fā)和開拓全球市場。T1D基金共同參與，因Seraxis完成其先導產品——來自人類供體胰腺的干細胞系制造的新型胰腺類器官SR-02的臨床前里程碑所觸發(fā)，SR-02即將提交IND申請，計劃于2024年與免疫抑制療法一起進入臨床試驗，用于治療嚴重復發(fā)性低血糖患者。進度緊隨其后的類器官SR-03，被改造為不被免疫系統(tǒng)識別，用于治療無慢性免疫抑制的胰島素依賴患者的更廣泛適應癥。此外公司還在馬里蘭州擁有cGMP工廠，利用可擴展的、臨床合規(guī)的工2023年11月22日，Vivodyne宣布完成3800萬美元的種子輪融資。這是一家通過在實驗室培養(yǎng)的人體器官上測試來發(fā)現和開發(fā)更有效藥物的生物技術公司。這筆資金將推進Vivodyne的發(fā)現管線和臨床預測人工智能堆棧（AIstack），該堆棧通過直接在實驗室培20多種類型的人體器官組織進行了生物工程，這些組織模仿了人類的固有生理和功能，2023年11月，蘇州工業(yè)園區(qū)科技招商中心引進企業(yè)——淇嘉科技正式完成數千萬元人民蘇州科技城高創(chuàng)二號、中晟紅石、融智合興等跟投。本輪融資主要用于器官芯片在生命科學領域的創(chuàng)新研發(fā)，致力于為新藥研發(fā)、臨床藥敏檢測、基礎科研等方向提供更的研發(fā)和市場化進程。艾名醫(yī)學專注于新興的“類器官”技術領域，集研發(fā)、生產、科研服務和醫(yī)學檢測為一體，通過自主創(chuàng)新的技術平臺，致力于實現腫瘤的精準醫(yī)療，同時加主要用于設備生產、注冊申報以及市場拓展、啟動生產基地建設，并加速多條創(chuàng)新產品線的推動。據介紹，黑玉科學已在武漢建立部分管線生產基地，將與當地及周邊重點醫(yī)院開2024年3月，駱華生物披露成功完成數千萬元A輪融資，本輪融資由千行資本領投，元素投資跟投。公司致力于類器官芯片技術開發(fā)，為科學研究、再生醫(yī)學、細胞工程、個性2024年3月，諾善科技完成千萬元人民幣天使輪融資。本輪融資由無限基金SEEFUND獨家投資，資金將用于公司全功能微流控類器官芯片的臨床前研究。諾善科技團隊長期深耕微流控芯片及其在臨床醫(yī)學領域的應用研究，具備國內領先的復雜全功能微流控芯片研制能力。在國家重點研發(fā)計劃等多項國家級科研項目的支持下，團隊專注開發(fā)用于肺癌藥敏測試的全功能微流控芯片，目前已完成芯片原型開發(fā)，并在北京協(xié)和醫(yī)院開展了國內首個2023年6月28日，藝妙神州自研的新一代抗腫瘤藥物IM83CAR-T細胞注射液獲得中國NMPA的藥物臨床試驗許可，用于治療晚期肝癌。作為藝妙神州的戰(zhàn)略合作伙伴，大橡科技提供了基于腫瘤芯片模型的CAR-T藥效評價服務，快速準確篩選出有效候選CAR-T藥物，相關數據納入IND申報數據包。至此，IM83成為國內首個使用類器官芯片數據獲批IND的細胞基因治療（CGT）藥物。類器官培養(yǎng)的可重復性與一致性低，器官芯片操作復雜度高、易用性低，這些都影響了產業(yè)化進程。作為類器官發(fā)育基礎的干細胞自組織過程難以控制，發(fā)育過程隨機，導致大多數現有類器官培養(yǎng)物普遍缺乏可重復性，比如同一批次培養(yǎng)的類器官會出現質量不統(tǒng)一、另外，由于類器官培養(yǎng)缺乏行業(yè)標準，以及類器官培養(yǎng)過程人為因個體來源的細胞，不同培養(yǎng)基、不同操作人員，包括氣泡、微生物感染等因素，都是試驗重復性的阻力，這導致系統(tǒng)偶然性造成的誤差較大，也會影響類器官培養(yǎng)的可重復性和一要想加快類器官和器官芯片的產業(yè)化進程，需要發(fā)展自動化、高通量的類器官培養(yǎng)設備、推動類器官培養(yǎng)的標準化、提升產品重現性和一致性、以及打造自動化的器官芯片操作設類器官和器官芯片的存在都是希望建立更符合人體生理的體外模型，因此仿真度是類和器官芯片的重要評價指標之一，也是該類技術存在的主要意義。然而，目前類器官在反映人類特定細胞的特征上還存在局限性，難以模擬血管、淋巴管和神經功能以及體內重要類器官受限于氧氣的缺失以及代謝廢物的增加，可能導致的組織壞死。已有研究構建血管內皮細胞微環(huán)境的腫瘤類器官，將類器官腫瘤細胞和免疫細胞共培養(yǎng)模型為例，可通過在培養(yǎng)基中添加活化的免疫細胞、在組織消化成單細胞后和免疫細胞共同生長、添加ECM中的重組細胞因子等方法重塑類器官和免疫細胞的相互作用。此外，細胞微陣列、蛋白質微圖案化、微流體、器官芯片、生物材料支架和生物打印等工程工具的開發(fā)使得研究者能夠更精確地控制細胞微環(huán)境，極大地推動了類器官全面的評估。目前類器官僅能檢測出藥物對于腫瘤的抑制效果，對于其他器官組織是否存建了有心臟、肺部、肝臟組成的集成于閉合循環(huán)關注體中的類器官系統(tǒng)，以達到全面揭示類器官芯片的出現以及構建類器官與免疫細胞等共培養(yǎng)模型等即是類器官在提升仿真度方面的路徑嘗試。器官芯片目前可以模擬組織的某些方面，但目前也還沒有一個單獨的系統(tǒng)可以完全概括功能完整、結構完整的人體組織。有業(yè)內人士指出，目前市場上大部分芯片心臟芯片為例目前可以構建一個具有自發(fā)節(jié)律跳動特性的心全球范圍內，類器官與器官芯片行業(yè)尚未形成統(tǒng)一行業(yè)標準。盡管目前國內類器官行業(yè)發(fā)展勢頭迅猛，涌現多家相關企業(yè)，也有很多企業(yè)建立了類器官樣本庫，但總體而言在解決類器官樣本合規(guī)和倫理方面的工作還不夠到位，以及一些類器官庫中的模型尚未達到可臨合規(guī)等諸方面要求嚴苛的藥企達成了深度戰(zhàn)略合作，由于優(yōu)質類器官模型的構建與樣本維持依然復雜而昂貴，且科研、臨床和藥企對類器官模型的需求和標準并不相同，因此類器此外，類器官和器官芯片企業(yè)的相關產品普遍缺乏大規(guī)模臨床數據驗證，而NCCN和CSCO等指南的發(fā)布一般是基于大規(guī)模RCT隨機對照臨床試驗數據。因此，如果要讓類需要大量臨床試驗成果的積累。在藥物研發(fā)領域，類器官企業(yè)也需要用更多的實際案例及測，能夠活體實時對類器官各項指標進行檢測的光學、電化學等手段仍較為欠缺，在實際研究中很難進行動態(tài)的檢測和追蹤，這對實現周期性地觀察類器官來獲得增殖或成長特性因此，要想真正推動類器官的產業(yè)化應用，類器官樣本庫的建設是一件意義的事情,且目前中國對類器官的相關政策支持、產業(yè)發(fā)展類器官的使用涉及到倫理監(jiān)管問題，特別是在例如，類器官模型需要使用人體細胞或組織，通常是通過活體材料獲得。這引發(fā)了倫理問題，包括患者知情同意的問題、捐獻者的權益保護問題以及捐另外，類器官模型研究可能對捐獻者（如細胞或組織捐獻者）和研究參與者（如藥物測試參與者）產生風險。在研究設計過程中，需要權衡潛在的利益和風險，并確保研究參與者的權益得到充分保護。而且，類器官模型使用個人的細胞或組織，因此會涉及到個人隱私和數據保護的問題。研究團隊需要采取適當的措施保護個人身份和隱私，并確保相關數據總之，類器官研究中的倫理問題需要通過遵循倫理準則、進行倫理審查、透明溝通等方式值得一提的是，從類器官的產業(yè)應用來看，國外部分類器官企業(yè)已經解決了類器官培養(yǎng)和使用的合規(guī)和倫理問題。如HansClevers參與創(chuàng)辦的類器官技術孵化企業(yè)HUB已經搭建了具有一定數量和種類豐富度的類器官模型庫，讓其中部分的類器官可以被隨時調企業(yè)，以提供類器官培養(yǎng)的耗材（包括培養(yǎng)基、細胞生長因子、凍存液、消化液、基質），產業(yè)鏈中游為提供人或者動物類器官的培養(yǎng)、類器官的凍存建庫、類器官的傳代、器官芯/CRO)。類器官科研市場相對增長緩慢，科研市場的高度定制化需提供標準化服務。隨著科研市場進一步發(fā)展和指南的推進，國內市場逐步擴容，類器官在細胞與基因治療、免疫療法等模據蛋殼研究院不完全統(tǒng)計，全球類器官與器官芯片企業(yè)布局上游儀器設備或試劑耗材的企業(yè)占比高達80%。這是由于目前類器官與器官芯片行業(yè)尚處于發(fā)展早期，中下游需求尚未放量。因此類器官與器官芯片的許多企業(yè)某種程度上扮演了部分上游角色，自行進行類器如Emulate在研發(fā)多種類型的器官芯片的同時，其搭建的由器序等組成的、高度標準化的“人體仿真系統(tǒng)”(HumanEmulationSystem)深受客戶喜愛。國內如精科生物、丹望醫(yī)療、艾瑋得生物、樸衡科技在內的類器官與器官芯片企業(yè)也都在部分專門打造相關儀器設備以及研發(fā)生產試劑耗材的企業(yè)也開始出現，如國內伯楨生物打造的類器官自動化培養(yǎng)及高通量藥物篩選系統(tǒng)OptimusPrime能夠覆蓋從類器官構建到藥物測試，再到數據采集的整個操作閉環(huán)。同時，行業(yè)對于上游的需求放量會促進更多專業(yè)性質的上游企業(yè)誕生以及部分類器官和器官芯片企業(yè)的業(yè)務轉型，率先深度布局上游的企科途醫(yī)學成立于2016年，致力于類器官技術研發(fā)和轉化的國家高新技術企業(yè)。科途醫(yī)學在類器官領域布局包括上游試劑耗材研發(fā)生產、疾病模型與數據庫、臨床醫(yī)學檢驗、藥物發(fā)現和轉化醫(yī)學CRO服務等。目前，科途醫(yī)學已經通過類器官關鍵試劑、體外和體內藥理服務實現了自我造血，持續(xù)開發(fā)具有高疾病多樣性、高臨床轉化效率的類器官毒理藥理評價平臺；結合模型多維數據庫和專業(yè)化毒理藥理服務能力，加速藥物研發(fā)進程，提高臨創(chuàng)芯國際成立于2018年，是一家以類器官技術為核心的創(chuàng)新型生物科技企業(yè)，公司通過大隊列臨床研究及大數據庫，創(chuàng)建類器官全生命周期技術平臺，圍繞類器官精準醫(yī)療、新藥研發(fā)、再生醫(yī)學三大方向構建全產業(yè)鏈，為全球臨床患者及新藥研發(fā)企業(yè)提供整體解決方案。創(chuàng)芯國際專注于類器官技術的研發(fā)與臨床轉化，學術影響力行業(yè)領先，獲得60余腫瘤標志物開發(fā)與鑒定，為臨床患者提供個性化治療方案的精準醫(yī)療服務平臺。目前，丹望醫(yī)療正在努力推動類器官自動化和標準化生產，以及類器官臨床試驗的開展，已經在腸大橡科技成立于2018年，專注于類器官芯片技術的研發(fā)和轉化應用，同時布局新藥開發(fā)和臨床應用（腫瘤精準醫(yī)療）兩大領域。此前，大橡科技曾推出了三款可商用的“器官芯片”產品：針對藥物肝毒性測試的肝臟模型、針對抗腫瘤藥物研發(fā)的腫瘤模型、和針對腦部疾病藥物研發(fā)的血腦屏障模型，并在此基礎上構建了多種病理、生理模型。據了解，大選技術、臨床前藥物檢測評價技術?，F已成功構建肺癌、胃癌、結腸癌等類器官培養(yǎng)、儲精科生物成立于2015年，是一家集臨床檢驗、科研轉化、大健康服務于一體的國家高新技術企業(yè)，是發(fā)改委審批的國家基因檢測技術應用示范中心。精科生物主要以基因組學技術和類器官技術為核心，在類器官培養(yǎng)上積累了豐富的經驗，涵蓋了乳腺癌、肺癌、胃腸癌、肝癌、膀胱癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌、卵巢癌、宮頸癌、骨肉瘤以及腦腫瘤等伯楨生物成立于2021年3月，致力于提供類器官標準化產品和一體化技術服務，覆蓋基礎研究、精準醫(yī)療、藥物研發(fā)三大細分應用場景。公司創(chuàng)始團隊深耕類器官行業(yè)底層技術創(chuàng)新，先后搭建全球首例人源類器官新冠感染模型、母細胞瘤發(fā)生模型等多疾病模型與新藥研發(fā)平臺國際首臺首制類器官場景設備及AI藥物篩選平臺，及基于組織及腫瘤微環(huán)境解析的創(chuàng)新類器官模型構建平臺。擁有覆蓋多譜系、多癌種類器官的全鏈條試劑、試劑盒產品，及全流程CDMO、CRO技術服務。艾瑋得生物由東南大學蘇州醫(yī)療器械研究院和生物電子學國家重點實驗室技術團隊，在江蘇省產業(yè)技術研究院和蘇州高新區(qū)的支持下成立，重點從事人體器官芯片及配套試劑、裝備和軟硬件的研發(fā)與應用。去年7月，艾瑋得生物完成了總交易額近億元人民幣的Pre-A析體系，并構建了自動化操作和評價系統(tǒng)；二是心臟類器官培養(yǎng)達到較高水平，可用作心全皮模型；四是研發(fā)出了器官芯片和類器官的高內涵成像儀，能通過智能算法分析類器官艾名醫(yī)學成立于2020年，是一家以類器官技術為核心的研發(fā)型醫(yī)療科技企業(yè)，公司依托類器官核心技術，并根據臨床痛點圍繞類器官藥敏測試全流程，對高通量設備和耗材，進行全自動、數字化的產品研發(fā)。據悉，公司核心產品包括類器官自動處理與分析儀器繞腫瘤患者精準用藥檢測、醫(yī)學研究者創(chuàng)新科研、藥企新藥篩選等場景，提供醫(yī)患研三位工程生物產業(yè)創(chuàng)新中心陸續(xù)完善GMP級類器官培養(yǎng)平臺、類器官細胞儲存庫、類器官培養(yǎng)及鑒定平臺、藥物測試與藥效評價平臺以及基于合成生物學技術的類器官定等。未來公司將以類器官技術為核心，致力于臨床個體化治療、定制化模型以及藥物研發(fā)萬何圓是一家平臺型的類器官技術研發(fā)型企業(yè)，立足于腫瘤精準防治，通過類器官的技術和相關的產品，提供個體化的用藥和療效評估平臺、高效的轉化醫(yī)學研究平臺、體外聯(lián)合體內的新一代自動化高通量的藥物篩選平臺。公司同時布局患者端運用、科研端應用和藥企端運用——通過核心類器官技術PDO及創(chuàng)新動物模型技術PDOX，幫助藥企大幅提高杭州準星醫(yī)學科技有限公司坐落于杭州市錢塘區(qū)醫(yī)藥港小鎮(zhèn)，是一家基于類器官培養(yǎng)技術及多組學研究為臨床病患、醫(yī)生、企業(yè)新藥研發(fā)提供全套藥敏檢測以及個性化精準治療方案制定等服務的醫(yī)學科技型企業(yè)。公司擁有先進的類器官培養(yǎng)、檢測與應用技術，擁有一流的高等級實驗室硬件與管理體系，嚴格遵循質量認證認可體系。同時具備自主創(chuàng)新的類器官細胞培養(yǎng)、高通量藥物敏感性檢測、放射性敏感性評價、靶向藥篩選、新藥藥效模型類器官優(yōu)化等多項核心技術，在PDO（人源腫瘤類器官）方向研究應用經驗豐富。公司成立于2021年1月，專注于類器官培養(yǎng)，目前已構建了多種惡性腫瘤類器官培養(yǎng)及藥敏檢測體系，包括肺癌、肝癌、胃癌、結直腸癌、食管癌、鼻咽癌、胰腺癌、膽管癌、乳腺癌、腎癌等15種高發(fā)惡性腫瘤及其轉移病灶。其特色是可實現全自動化操作，提供配套的全自動化儀器及智能操作系統(tǒng)，在確保通量高的同時還可以最大程度避免人為操作華醫(yī)再生科技成立于2019年，公司致力于創(chuàng)建國內一流的類器官大數據生物樣本庫，并利用其生物醫(yī)學價值為生物醫(yī)藥產業(yè)鏈提供精準醫(yī)療、藥物篩選、科研模型和再生醫(yī)學等行業(yè)內最前沿的技術平臺服務。目前，華醫(yī)再生公司已實現了從各類癌癥活體組織或凍存的組織中培養(yǎng)出三維類器官，并且研發(fā)了這些類器官的擴增、傳代、凍存、復蘇等相關核易對醫(yī)生物成立于2016年，主要服務領域為腫瘤個性化精準醫(yī)療、組織再生修復藥物研發(fā)等。目前已成功建立大腸癌、胃癌、胰腺癌、肺癌類器官培養(yǎng)體系。未來，將逐步擴大并完善胃癌、腸癌類器官樣本庫，建立胃癌、腸癌類器官藥敏實驗質控體系，在腫瘤類器特別是可用于支持粘附性哺乳動物細胞體外高密度三維立體生長與類器官構建的細胞外基濟研生物定位腫瘤精準醫(yī)療服務，致力于器官芯片技術平臺濟研團隊通過200多例不同腫瘤樣本處構建了多種腫瘤類器官模型，并研發(fā)出“一站式”溥思生物科技創(chuàng)始人曾在PBPK模擬軟件公司XEMET任職十年，2019年成功地購買了XEMET的核心技術，并分別在國內和芬蘭成立了溥思生物科技。公司專注于藥代動力學軟件模擬技術迭代器官芯片技術。核心盈利模式是以軟件分析數據與器官芯片實驗數據打子瞻生物致力于開發(fā)自主知識產權的體外疾病模型和器官芯片（Organ-on-Chip）技術開的應用。公司已開發(fā)類肝、腸道、肺、脂肪、子宮內膜、血腦屏障等多種類器官，和多器官聯(lián)用的消化微生理系統(tǒng)、呼吸道微生理系統(tǒng)和內分泌微生理系統(tǒng)，相關定制化服務已成無泵動態(tài)培養(yǎng)儀、微生理系統(tǒng)智能化工作站等，且已在生命科學研究、新藥研發(fā)和臨床精耀速科技2021年底創(chuàng)立于美國波士頓，是一家利用器官芯片結合高內涵三維（3D）細胞后續(xù)耀速科技會將高通量器官芯片與基于細胞形態(tài)學的計算機視覺技術相結合，利用大規(guī)模器官芯片自動化產生細胞三維生物圖像，并結合人工智能快速的篩選出最具開發(fā)價值和技術，提供一站式體外精準醫(yī)療服務解決方案的科學技術公司。公司的核心產品是病人來源類器官新型腫瘤藥物篩選平臺。目前已成功建立腸癌、胃癌和肝癌模型，未來將繼續(xù)開淇嘉科技創(chuàng)立于2022年，由葛嘯虎博士發(fā)起并聯(lián)合吳迪博士和萬飛先生共同創(chuàng)立，是一家仿生微器官平臺公司。淇嘉科技以“開發(fā)更真實的微器官服務人類健康”功能上的全面拓展，革命性地將下一代人源化3D仿生微器官推向市場，為科學研究、藥朗妙生物致力于成為專業(yè)的類器言科研服務公司，公司以類器言技術為核心，聚焦嚴重等，努力為客戶打造高品質類器官定制化技術服務。公司已建立了肺痛、胰腺癌、乳腺藥物研發(fā)公司提供類器官培養(yǎng)基和類器官模型服務，已經與多家三甲醫(yī)院建立了良好合Emulate位于美國波士頓，是全球著名的類器官芯片及配套設備研發(fā)公司。其開發(fā)的“人體仿真系統(tǒng)”（HumanEmulationSystem被譽為顛覆藥物研發(fā)流程的“尖刀技術”。Emulate提供的是一種更集成的解決方案，它推出的“人體仿真系統(tǒng)”，是由器官芯片、Zo?提供構建微生理系統(tǒng)所需的生物流體、機械力等。通過Zo?,研究人員可以設計器官體仿真系統(tǒng)”讓研究人員不需要依賴復雜的手動注射泵，并提高了實驗的可重復性。憑借對研究人員需求的洞察，以及對傳統(tǒng)器官芯片技術的改進，鞘性神經病‘人體芯片’模型中的經典補體通路抑制”的文章，系統(tǒng)地概括了慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經根神經病(CIDP)和多灶性運動神經病(MMN)的自身免疫性脫髓鞘神經病變的神經生理學特征。Hesperos利用誘導性多能干細胞(iPSC)分化形成的運動神經元和施萬細胞(Schwanncell)構建了這兩種疾病的類器官芯片模型，這是第一個準確模擬CIDP和MMN生理特征的罕見病芯片模型，更重要的是，研究中描述的療效數據支持了賽諾菲的IND申請，成為第一個使用微生理系統(tǒng)數據提交的IND。Xilis公司的核心亮點在于其開發(fā)的高階版腫瘤類器官平臺MicroOrganoSphereTM，簡稱得到的MOS保留了原始樣本的特定結構和免疫微環(huán)境，可用于評估對已有的小分子、細胞療法等癌癥療法的藥物反應，從而篩選出最優(yōu)療法用于患者治療，整個過程可以在14天之內完成。MOS技術克服了目前常用腫瘤模型的主要限制，提供了一種高效快速、自片中生成部分人體組織和器官的技術，以供人體疾病體外研究。其CEO是致力于肺癌無唯一專注于多器官芯片方案的公司。公司的HUMIMIC芯片設計用于在芯片上培養(yǎng)一個、HUMIMIC?AutoPlant的精準醫(yī)學測試。FDA持續(xù)投入并不斷探索采用前瞻性的技術方法替代動物實驗，以評估藥物的安全性和美國國立促進轉化科學中心啟動器官芯片藥物篩選計劃，由FDA、美國國立衛(wèi)生研究院和美國國防部高級研究計劃局共同合作，旨在開發(fā)出一套模擬人體器官的芯片，以加速將基礎研究發(fā)現轉化為臨床應用和推進監(jiān)管科學。該計劃設立了多個獎項資金，用于開發(fā)器官芯片研發(fā)平臺，包括哈佛大學在內的十余所頂級高校參與該計劃并獲得了資助，例如哈佛大學的維斯生物工程研究所獲得了資金資助開發(fā)了心-肺組織芯片模型。2017年，FDA推出了預測毒理學路線圖（如圖），強調了FDA減少動物試驗使用的目標，討論了利用21世紀科學促進新興毒理學方法和新技術的開發(fā)和評估，并將其納入FDA監(jiān)管審查的策略。從2019年開始，FDA還與哈佛大學的維斯生物工程研究所合作開展一項器官芯片FDA制定的預測性毒理學決策圖在法律法規(guī)方面，2016年通過的《21世紀醫(yī)藥法案》授權FDA開發(fā)旨在促進新藥研發(fā)的藥物開發(fā)工具(DDTs)，DDT包括生物標志物、臨床結果評估、動物模型，以及其他有助于加速藥物開發(fā)和監(jiān)管審評的方法、材料或措施。2020年11月，FDA為DDT的研發(fā)者啟動了新藥創(chuàng)新科學和技術方法試點計劃，旨在鼓勵開發(fā)超出現有DDT資格計劃范圍，但仍可能利于藥物開發(fā)的新工具，并為研發(fā)者提供了一種提交尚無監(jiān)管渠道的新穎技術/代化法案2.0》，對非臨床試驗進行了重新定義，將不再強制要求在藥物研發(fā)中進行動物實驗，并表明FDA支持有科學依據的替代動物實驗的方法如MPS、生物打印或計算機建模等技術，來證明藥物的安全性和有效性。這項法案的重大意義在于為類器官或器官芯片替代動物進行安全性和有效性評價開辟了道路，同時也向全球資助機構和其他監(jiān)管機構發(fā)FDA的藥品審評與研究中心(CDER)的科學家們也正在驗證器官芯片和MPS等新技術在藥物毒性評價或藥代動力學評價中的可靠性和穩(wěn)健性，并探索對這些平臺上使用的細胞進行質量控制的策略，以建立質量控制標準和一般性能標準。目前已開發(fā)了肝和心臟的3DCDER的科學家們正在探索3D細胞微平臺在藥物-藥物相互作用、降低藥物安全信號風險、仿制藥開發(fā)和罕見疾病建模方面的應用。FDA之所以參與到MPS等新技術的科學研究中，是因為科研實踐經驗是FDA做出監(jiān)管決策的關鍵組成部分，將有助于FDA形成該類技術2022年8月，美國FDA首次完全基于在人類器官芯片研究中獲得的臨床前療效數據，與已有的安全性數據相結合，批準由賽諾菲開展的一款在研的療法進入臨床試驗月，美國參議院通過了美國FDA現代化法案該法案旨在推動減少臨床前試驗對動物的應用，用更現代的科學方法取而代之。這項開創(chuàng)性的立法有可能在未來幾年減少數百萬只動物的使用，并為患者提供更安全、更有效的藥物。目前看來，類器官最有可能成為部分替政策，來推進和監(jiān)管類器官和器官芯片技術相關研究和應用。出于動物保護和福利的倫理考慮，歐盟要求盡可能限制實驗動物的使用，EMA于1997年制定了《用體外模型替代動物研究》的文件，討論了在藥品臨床前開發(fā)中用體外研究替代體內動物研究的可行性，并取代，旨在鼓勵利益相關方和當局發(fā)起、支持和接受3R方法的開發(fā)和使用，還建立了可EU),旨在消除不同歐盟成員國在保護用于科學研究的動物方面的法律、法規(guī)和行政規(guī)定之間的差異，并