Q2（R2）：ICH協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則 分析方法驗(yàn)證

第1頁(yè)國(guó)際人用藥品技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)分析方法驗(yàn)證Q2（R2）證：正文和方法學(xué)”的前提，基于公開(kāi)許可可以使用、復(fù)制、在其他文件中引用、改編、修改、翻譯或傳播。如果對(duì)文件進(jìn)行任何改編、修改或翻譯，必須采取合理措施清晰注明、界定或以本文件根據(jù)現(xiàn)有內(nèi)容提供，無(wú)附帶任何形式擔(dān)保。在任何情況下，ICH或原始文上述許可不適用于第三方提供的內(nèi)容。因此，對(duì)于版權(quán)歸第三方所有的文件，必i 2分析方法驗(yàn)證的一般考慮 2.2分析方法生命周期中的驗(yàn)證 2.4穩(wěn)定性指示特性的證明 ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則 ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則13本指導(dǎo)原則提出了藥物在注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)，分析方法驗(yàn)證所需考慮的要素。如ICH4Q14分析方法開(kāi)發(fā)所述，分析方法驗(yàn)證是5對(duì)分析方法的各種驗(yàn)證試驗(yàn)的選擇和評(píng)價(jià)提供指導(dǎo)和建議。本指導(dǎo)原則包括一系列術(shù)6語(yǔ)及其定義。希望通過(guò)這些術(shù)語(yǔ)和定義，橋接通常存在于ICH成員監(jiān)管機(jī)構(gòu)各種藥典8分析方法的驗(yàn)證是為了證明該分析方法適用于其預(yù)期目的。本指導(dǎo)原則提供了關(guān)11本指導(dǎo)原則適用于商業(yè)化的原料藥和制劑（下文統(tǒng)稱為“產(chǎn)品”）放行和穩(wěn)定性試12驗(yàn)所用的分析方法?；陲L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，該指導(dǎo)原則也適用于控制策略（ICHQ1013量體系）部分使用的其他分析方法。本指導(dǎo)原則闡明的科學(xué)原則適用于臨床試驗(yàn)期間15本指導(dǎo)原則主要用于常用分析方法，例如含量測(cè)定、效價(jià)、純度、雜質(zhì)（定量或172分析方法驗(yàn)證的一般考慮19藥品注冊(cè)通用技術(shù)文檔》相應(yīng)章節(jié)要求進(jìn)行遞交。驗(yàn)證中的相關(guān)數(shù)據(jù)（以及用于計(jì)算20驗(yàn)證結(jié)果的任何方法）均應(yīng)遞交，以證明該方法適用于其預(yù)期用途。如適用，可使用21開(kāi)發(fā)研究的數(shù)據(jù)（參見(jiàn)ICHQ14）可作為驗(yàn)證數(shù)據(jù)的一部分。當(dāng)一個(gè)驗(yàn)證過(guò)的平臺(tái)分23在適當(dāng)科學(xué)論證后，可接受本指導(dǎo)原則中未提到的其他方式進(jìn)行分析方法驗(yàn)證。25在方法學(xué)驗(yàn)證研究中，應(yīng)使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或其他適當(dāng)標(biāo)定的物質(zhì)，這些物質(zhì)應(yīng)記錄ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則227在實(shí)際操作中，可以設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)以便同時(shí)考慮適當(dāng)?shù)男阅芴卣鳎瑥亩玫胶侠砬胰?，?9如ICHQ14所述，系統(tǒng)適用性試驗(yàn)（SST）是分析方法必要組成部分，通常在分30析方法開(kāi)發(fā)期間建立以作為分析方法性能的常規(guī)檢查。耐用性通常在執(zhí)行分析方法驗(yàn)31證研究之前作為分析方法32的了解及其預(yù)期目的，建立分析方法驗(yàn)證策略。包括所需的分析方法性能，以確保測(cè)352.1分析方法驗(yàn)證研究36設(shè)計(jì)驗(yàn)證研究旨在提供充分證據(jù)，證明分析方法符合其目的。這些目的通過(guò)一組37適當(dāng)?shù)男阅芴卣骷跋嚓P(guān)性能標(biāo)準(zhǔn)來(lái)描述，根據(jù)分析方法的預(yù)期目的和所選特定技術(shù)，38性能特征及相關(guān)性能標(biāo)準(zhǔn)會(huì)有差異。第3節(jié)“驗(yàn)證試驗(yàn)、方法學(xué)和評(píng)價(jià)”總結(jié)了典型的42驗(yàn)證研究應(yīng)被記錄。在驗(yàn)證研究之前，應(yīng)擬定驗(yàn)證方案。方案應(yīng)包含關(guān)于分析方43法的預(yù)期目的、待驗(yàn)證的性能特征和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的信息。在使用先驗(yàn)知識(shí)（如：來(lái)自分44析方法開(kāi)發(fā)階段或既往研究知識(shí)）的情況下，應(yīng)提供適當(dāng)?shù)睦碛?。?yàn)證研究的結(jié)果應(yīng)46驗(yàn)證研究的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)反映常規(guī)分析中生成一個(gè)可報(bào)告結(jié)果的重復(fù)測(cè)定次數(shù)。如47果證明合理，一些驗(yàn)證試驗(yàn)可以使用不同重復(fù)測(cè)定次數(shù)，或者根據(jù)驗(yàn)證期間生成的數(shù)ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則3性能特征(2)其他定量測(cè)定(1)其他定量測(cè)定(1)++++---+--+-+--+(5)--+(5)56(1)對(duì)于其他定量測(cè)定，如果范圍限度接近DL/QL，則可遵循雜質(zhì)的策略；如果范圍限57DL/QL，則可遵循含量測(cè)定（含量或效價(jià)）的策略。58(2)在59(3)缺乏專屬性的分析方法，60(4)還可采用合并評(píng)價(jià)方式61(5)如果已經(jīng)進(jìn)行了重現(xiàn)性研究，并且可以從重現(xiàn)性數(shù)據(jù)集中推導(dǎo)出中間精密度，ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則42.2分析方法生命周期中的驗(yàn)證已驗(yàn)證的分析方法在生命周期內(nèi)可能會(huì)需要變更。這種情況下，可能需要部分或全面再驗(yàn)證?？茖W(xué)和基于風(fēng)險(xiǎn)的原則可用于證明一個(gè)給定的性能特征是否需要再驗(yàn)證。根據(jù)ICHQ14，已驗(yàn)證的分析方法轉(zhuǎn)移屬于分析方法生命周期管理范疇。將分析方法轉(zhuǎn)移至不同實(shí)驗(yàn)室時(shí)，應(yīng)進(jìn)行分析方法性能特征的部分或全部再驗(yàn)證和/或進(jìn)行代表性樣品的比較分析。如適用，應(yīng)提供不進(jìn)行額外轉(zhuǎn)聯(lián)合驗(yàn)證可通過(guò)使用在多個(gè)場(chǎng)所生成的數(shù)據(jù)，證明分析方法符合預(yù)定的性能標(biāo)準(zhǔn)，2.3可報(bào)告范圍所需的可報(bào)告范圍通常來(lái)源于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并取決于方法的預(yù)期用途。通過(guò)證明分析方法提供的結(jié)果具有可接受的響應(yīng)、準(zhǔn)確度和精密度，來(lái)確認(rèn)可報(bào)告范圍?？蓤?bào)告范ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則578表2舉例說(shuō)明了常用分析方法的推薦可報(bào)告范圍；如果合理，也可接受其他范圍。802.4穩(wěn)定性指示特性的證明81如果一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證的定量分析方法可以檢測(cè)到儲(chǔ)存期間產(chǎn)品相關(guān)質(zhì)量屬性的變化，82則認(rèn)為該方法具有穩(wěn)定性指示性。為了證明一個(gè)穩(wěn)定性指示性檢測(cè)方法的專屬性/選擇83性，應(yīng)將含有相關(guān)降解產(chǎn)物的樣品納入研究。這些可以包括：在樣品中加入目標(biāo)被分84析物和已知干擾物質(zhì)；暴露于各種物理和化學(xué)強(qiáng)制降解試驗(yàn)條件下的樣品；以及已過(guò)862.5多變量分析方法的考慮87對(duì)于多變量分析方法，通過(guò)使用一個(gè)以上輸入變量（如：具有多個(gè)波長(zhǎng)變量的光88譜）的多變量校正模型確定結(jié)果。多變量校正模型將輸入數(shù)據(jù)與關(guān)注的屬性（即模型91●在第一階段，模92據(jù)用于內(nèi)部測(cè)試和模型優(yōu)化。測(cè)試數(shù)據(jù)可以是單獨(dú)的數(shù)據(jù)集94二乘法（PLS）潛變量的數(shù)），97樣品庫(kù)，驗(yàn)證涉及對(duì)未包含在樣品庫(kù)中的樣品（即挑戰(zhàn)樣品）進(jìn)行分析，ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則6產(chǎn)品的含量測(cè)定(1)ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則7102用于定量或定性多變量方法驗(yàn)證的樣品需要為每個(gè)樣品的賦值或類別，通常通過(guò)104使用參照分析方法時(shí)，其性能應(yīng)與多變量分析方法的預(yù)期性能相當(dāng)或更好。應(yīng)在105合理的時(shí)間范圍內(nèi)對(duì)相同樣品（盡可能）進(jìn)行參照分析方法分析和多變量數(shù)據(jù)收集，106以確保樣品及測(cè)量穩(wěn)定。在某些情況下，可能需要關(guān)聯(lián)或換算以提供相同的測(cè)量單位。1083驗(yàn)證試驗(yàn)、方法學(xué)和評(píng)價(jià)109在以下章節(jié)中，描述了評(píng)價(jià)分析方法性能的實(shí)驗(yàn)方法學(xué)。根據(jù)分析方法設(shè)計(jì)所述110的主要性能特征將這些方法學(xué)分組。一般公認(rèn)的是，多種性能特征的信息可能來(lái)自同111一數(shù)據(jù)集。如果有正當(dāng)理由，可使用不同方法證明分析方法符合目的和相關(guān)性能標(biāo)準(zhǔn)。1123.1專屬性/選擇性114關(guān)于分析方法的專屬性或選擇性，可證明無(wú)干擾，或通過(guò)對(duì)比測(cè)定結(jié)果與正交方115法結(jié)果來(lái)證明。在一些情況下，專屬性/選擇性可能是分析方法基本科學(xué)原理的固有屬117當(dāng)分析方法不專屬時(shí)，可證明其選擇性。但是在有潛在干擾的情況下，進(jìn)行被分118析物進(jìn)行鑒別或定量檢測(cè)時(shí)，應(yīng)盡量將干擾降至最低，并證明該分析方法適用于其預(yù)120如果一種分析方法不能提供足夠區(qū)分能力，則建議采用兩種或兩種以上的方法予123專屬性/選擇性可通過(guò)證明被分析物的鑒別和/或定量不受共存的其126專屬性/選擇性可通過(guò)證明被分析物的測(cè)定結(jié)果與另一個(gè)經(jīng)充分表征的分析方法測(cè)ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則8130學(xué)位移）確保和預(yù)測(cè)分析技術(shù)的專屬性。如果有適當(dāng)理由，則無(wú)需進(jìn)行其他額外實(shí)驗(yàn)134對(duì)于鑒別試驗(yàn)，一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)是基于其分子結(jié)構(gòu)和/或其他特性證明其能鑒別目標(biāo)分135析物的能力。分析方法鑒別被分析物的能力可以通過(guò)使用含有被分析物的樣品得到與136標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)相當(dāng)?shù)年?yáng)性結(jié)果，以及不含被分析物的樣品得到陰性結(jié)果來(lái)證明。此外，鑒137別試驗(yàn)也應(yīng)測(cè)定與待測(cè)成分結(jié)構(gòu)相似或密切相關(guān)的成分的樣品，以確認(rèn)其不會(huì)獲得陽(yáng)140應(yīng)證明分析方法的專屬性/選擇性，滿足樣品中被分析物含量或效價(jià)的準(zhǔn)確度要求。141代表性數(shù)據(jù)（如：色譜圖、電泳圖、光譜、生物反應(yīng)）應(yīng)用于證明專屬性，如適143對(duì)于分離技術(shù)，適當(dāng)?shù)膮^(qū)分性應(yīng)在適宜水平考察（如：對(duì)色譜中的關(guān)鍵分離，可144用洗脫程度最接近的兩個(gè)組份的分離度來(lái)證明其專屬性）?；蛘?，可以比較不同組分146對(duì)于非分離技術(shù)（如：生物測(cè)定、ELISA、qPCR），可通過(guò)使用標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或其他147已適當(dāng)標(biāo)定的物質(zhì)證明專屬性，以確認(rèn)不存在被分析物相關(guān)的干擾。如果被分析物是149如果認(rèn)為一種方法沒(méi)有專屬性或沒(méi)有足夠的選擇性，則應(yīng)使用其他的方法來(lái)確保152對(duì)含量測(cè)定或效價(jià)測(cè)定，應(yīng)證明被分析物在雜質(zhì)和/或輔料存在時(shí)能被區(qū)分。實(shí)際153操作中，可以在樣品中加入適量的雜質(zhì)，以證明其含量測(cè)定結(jié)果不受這些物質(zhì)的影響154（例如與未添加雜質(zhì)的樣品測(cè)定結(jié)果相比較）?；蛘呖赏ㄟ^(guò)對(duì)樣品物料進(jìn)行強(qiáng)制降解ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則9156對(duì)純度或雜質(zhì)檢查，可以通過(guò)強(qiáng)制降解或在樣品中添加雜質(zhì)使雜質(zhì)或有關(guān)物質(zhì)達(dá)159如果不能制備或分離雜質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物，專屬性可以通過(guò)比較含典型雜160質(zhì)、有關(guān)物質(zhì)或降解產(chǎn)物的樣品測(cè)定結(jié)果與正交方法測(cè)定結(jié)果來(lái)證明。采取的方法應(yīng)164分析方法的范圍是最低結(jié)果和最高結(jié)果之間的區(qū)間，在此區(qū)間內(nèi)分析方法具有適165當(dāng)水平的響應(yīng)、準(zhǔn)確度及精密度。范圍驗(yàn)證可通過(guò)使用適當(dāng)?shù)男ＵＰ停淳€性、非166線性、多變量）對(duì)可報(bào)告結(jié)果（用于生成可報(bào)告范圍）進(jìn)行直接評(píng)估。在某些情況下，167基于樣品制備（如：稀釋）和分析方法的選擇，可報(bào)告范圍可使用一個(gè)或多個(gè)適當(dāng)?shù)?68工作范圍來(lái)確定通常，工作范圍對(duì)應(yīng)于呈現(xiàn)在分析儀器上的最低和最高樣品濃度或純169度水平，在該范圍內(nèi)，分析方法可提供可靠的結(jié)果。生成可報(bào)告結(jié)果通常需要數(shù)學(xué)計(jì)171如果無(wú)法獲得足夠純度（或含足夠量的雜質(zhì)）的物質(zhì)以驗(yàn)證整個(gè)范圍（如：100%），175被分析物濃度與響應(yīng)之間的線性關(guān)系應(yīng)在分析方法的整個(gè)范圍內(nèi)進(jìn)行評(píng)估，以確176認(rèn)該方法適用于其預(yù)期用途。響應(yīng)可采用擬訂分析方法測(cè)定產(chǎn)品或適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)177行直接驗(yàn)證，或分別稱取的被分析物，或預(yù)先定義的各組分混勻物（如：通過(guò)已知含180可通過(guò)響應(yīng)信號(hào)對(duì)被分析物的濃度或含量作圖評(píng)價(jià)線性關(guān)系，并且應(yīng)該證明分析181方法在給定范圍內(nèi)得到測(cè)得值與真實(shí)樣品值（已知的或理論的）成比例的能力。應(yīng)采182用適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計(jì)方法對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行評(píng)估（如：用最小二乘法計(jì)算回歸線）。由回歸線183推導(dǎo)所得到的數(shù)據(jù)，可能有助于線性的數(shù)學(xué)估計(jì)。應(yīng)提供數(shù)據(jù)圖、相關(guān)系數(shù)或決定系ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則190—些分析方法可能顯示非線性響應(yīng)。在這些情況下，需要構(gòu)建一個(gè)模型或函數(shù)來(lái)191描述分析方法的響應(yīng)與活性/濃度之間的關(guān)系。應(yīng)通過(guò)非線性回歸分析（如：決定系數(shù)）193例如，免疫測(cè)定或基于細(xì)胞的檢測(cè)可能顯示S型響應(yīng)。當(dāng)濃度范圍足夠?qū)挄r(shí)，響194應(yīng)受到上、下漸近線的限制，出現(xiàn)S型試驗(yàn)曲線。這種情況下使用的常見(jiàn)模型是四參196對(duì)于這些分析方法，線性的評(píng)估與濃度-響應(yīng)曲線形狀的考慮是分開(kāi)的。因此，不197要求濃度-響應(yīng)呈線性關(guān)系。而應(yīng)評(píng)估分析方法在給定范圍內(nèi)測(cè)得值與真實(shí)（已知或理200用于構(gòu)建多變量校正模型的算法可以是線性，也可以是非線性的，只要該模型適201用于建立信號(hào)與關(guān)注的質(zhì)量屬性之間的關(guān)系。多變量方法的準(zhǔn)確度取決于多個(gè)因素，ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則204除比較參照結(jié)果和預(yù)測(cè)結(jié)果外，線性評(píng)估應(yīng)包括分析方法誤差（殘差）在校正范207如果待測(cè)質(zhì)量屬性要求分析方法的范圍接近該方法的范圍下限，檢測(cè)限（DL）和210直觀評(píng)價(jià)可用于非儀器分析方法和儀211限度的確定是通過(guò)分析已知濃度的樣品及確認(rèn)被分析物能被可靠分離及檢測(cè)或定214該方法適僅用于能呈現(xiàn)基線噪音的分析方法。通過(guò)比較含有已知低濃度被分析物215的樣品與空白樣品的測(cè)量信號(hào)來(lái)測(cè)定信噪比?；蛘撸梢允褂眠m當(dāng)基線區(qū)域的信號(hào)代218信噪比的測(cè)定應(yīng)在特定區(qū)域內(nèi)，如可能應(yīng)平均坐落于目標(biāo)色譜221ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則228通過(guò)適當(dāng)數(shù)量空白樣本的分析測(cè)定背景響應(yīng)值的大小，計(jì)算這些響應(yīng)值的標(biāo)準(zhǔn)偏231對(duì)含有被分析，，232回歸線的殘差標(biāo)準(zhǔn)偏差（即均方根誤差/偏差）或回歸線y-軸截距的標(biāo)準(zhǔn)偏差可作為標(biāo)237應(yīng)報(bào)告DL及其測(cè)定方法。如果DL是基于直觀242如果QL是估算值，應(yīng)通245對(duì)于雜質(zhì)檢查，分析方法的定量限應(yīng)等于或低于報(bào)2463.3準(zhǔn)確度和精密度247準(zhǔn)確度和精密度可以單獨(dú)評(píng)估，各自擬定預(yù)先設(shè)定的標(biāo)準(zhǔn)。或者，也可以合并評(píng)250應(yīng)在分析方法的可報(bào)告范圍內(nèi)評(píng)估準(zhǔn)確度，通常通過(guò)比較測(cè)定結(jié)果與期望值進(jìn)行251驗(yàn)證。應(yīng)在分析方法的常規(guī)檢測(cè)條件下驗(yàn)證準(zhǔn)確度（如：對(duì)含有基質(zhì)的樣品，采用方ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則253通常，準(zhǔn)確度可通過(guò)下述研究之一來(lái)驗(yàn)證。在某些情況下，如果精密度、范圍內(nèi)256分析方法測(cè)定已知純度的被分析物（如：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、經(jīng)過(guò)充分表征的雜質(zhì)或有關(guān)259析方法測(cè)定加標(biāo)樣品，該樣品是在含有除被分析物外其他所有成分的基質(zhì)中添加260了已知量的目標(biāo)分析物。如無(wú)法獲得基質(zhì)全部組分，可將被分析物加入到或富集在檢263將擬定分析方法的測(cè)定結(jié)果與正交分析方法的測(cè)定結(jié)果進(jìn)行比較。應(yīng)報(bào)告正交分264析方法的準(zhǔn)確度。在無(wú)法獲得模擬加標(biāo)研究所需的所有相關(guān)成分的情況下，正交方法267準(zhǔn)確度需要在可報(bào)告范圍內(nèi)，使用各濃度水平適當(dāng)數(shù)量的平行樣品進(jìn)行評(píng)估（如：269準(zhǔn)確度應(yīng)報(bào)告為樣品中添加已知量的被分析物的平均回收率，或平均值與可接受272對(duì)于雜質(zhì)檢查，應(yīng)描述測(cè)定單個(gè)雜質(zhì)或雜質(zhì)總量的方法（如：相對(duì)于主成分的重ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則274對(duì)于多變量分析方法的定量應(yīng)用，應(yīng)使用適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)，如：應(yīng)使用均方根預(yù)測(cè)誤276明使用獨(dú)立檢測(cè)集進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，該模型足夠準(zhǔn)確。定性應(yīng)用如分類、誤分類率或陽(yáng)性279含量測(cè)定和雜質(zhì)（純度）定量測(cè)定的方法驗(yàn)證，應(yīng)涵蓋精密280精密度考察應(yīng)使用真實(shí)均質(zhì)的樣品，或當(dāng)上述樣品不可獲得時(shí)，可使用人為配制288中間精密度的驗(yàn)證程度應(yīng)根據(jù)分析方法的預(yù)期使用情況而定。申請(qǐng)人應(yīng)確定隨機(jī)289事件對(duì)分析方法精密度的影響。需研究的典型變動(dòng)因素包括不同日期、環(huán)境條件、分290析者和儀器設(shè)備，如相關(guān)。理想情況下，考察的變量應(yīng)該基于對(duì)分析方法開(kāi)發(fā)和風(fēng)險(xiǎn)291評(píng)估（ICHQ14）時(shí)的理解并予以證明。無(wú)需單獨(dú)研究這些影響。鼓勵(lì)使用試驗(yàn)設(shè)計(jì)294通過(guò)不同實(shí)驗(yàn)室協(xié)同檢驗(yàn)評(píng)價(jià)重現(xiàn)性。申請(qǐng)遞交時(shí)通常不需要考察重現(xiàn)性，但當(dāng)295分析方法需要標(biāo)準(zhǔn)化時(shí)，例如收載到藥典中，以及在多個(gè)場(chǎng)地使用該分析方法的情況，298應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（變異系數(shù)）和適當(dāng)?shù)?00（1-α)%置信區(qū)間299（或其他合理的統(tǒng)計(jì)區(qū)間）。除另有說(shuō)明外，觀察到的區(qū)間應(yīng)與對(duì)應(yīng)的精密度可接受ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則303替代單獨(dú)評(píng)估準(zhǔn)確度和精密度的方法是考慮二者的總體影響，通過(guò)一個(gè)合并的性304能標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。方法開(kāi)發(fā)期間生成的數(shù)據(jù)可能有助于確定最佳方法，并確定適當(dāng)?shù)?05性能標(biāo)準(zhǔn)，用于合并的準(zhǔn)確306可使用預(yù)測(cè)區(qū)間、容許區(qū)間或置信區(qū)間來(lái)評(píng)價(jià)合并的準(zhǔn)確度和精密度。如果合理，309如果選擇合并的性能標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果應(yīng)報(bào)告為一個(gè)綜合值，以提供分析方法適用性的310適當(dāng)總體認(rèn)知。如果與證明分析方法適用性相關(guān)，應(yīng)提供準(zhǔn)確度和精密度的單獨(dú)結(jié)果3123.4耐用性313在方法開(kāi)發(fā)階段，根據(jù)所研究分析方法的類型，對(duì)分析方法在預(yù)期操作環(huán)境中的314適用性進(jìn)行評(píng)價(jià)。耐用性試驗(yàn)是通過(guò)對(duì)分析方法參數(shù)進(jìn)行有意地改變后，確定分析方315法的可靠性。如適用，應(yīng)考察分析方法實(shí)施期間樣品制備液和試劑的穩(wěn)定性。耐用性317更多詳3184術(shù)語(yǔ)320分析方法的準(zhǔn)確度指的是常規(guī)的真實(shí)值或認(rèn)可的參考值與測(cè)定值或測(cè)定值集之間323分析方法是指進(jìn)行分析操作的方式。分析方法應(yīng)足夠詳細(xì)地描述每個(gè)分析檢測(cè)所ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則326分析因素（包括試劑級(jí)別）或分析方法的操作條件，這些操作條件可連續(xù)變化327（如，流速）或規(guī)定在可控的單一水平329分析方法驗(yàn)證策略描述用于驗(yàn)證的分析方法性能特征的選擇。在策略中，開(kāi)發(fā)研330究期間收集的數(shù)據(jù)和系統(tǒng)適用性試驗(yàn)（SST）可用于驗(yàn)證，并且預(yù)先設(shè)定一組適當(dāng)?shù)尿?yàn)333—種基于已知樣品分析檢測(cè)的模型，該模型將輸入數(shù)據(jù)與關(guān)注屬性值（即模型輸336根據(jù)當(dāng)前對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解而產(chǎn)生的一系列保證工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有計(jì)劃337的控制。這些控制可包括與原料藥和制劑的物料與組分、廠房和設(shè)備運(yùn)行條件、過(guò)程338控制、成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的參數(shù)和特性，以及相應(yīng)的監(jiān)控方法和頻次。（340證明分析方法在不同試驗(yàn)室用于相同預(yù)期目的時(shí)，其符合預(yù)設(shè)的性能標(biāo)準(zhǔn)。聯(lián)由341于實(shí)驗(yàn)室不同而受到潛在影響，聯(lián)合驗(yàn)證可能包含全部（完全再驗(yàn)證）或部分（部分344檢測(cè)限是指樣品中的被分析物能夠被檢測(cè)但無(wú)需定量為確切值的最低量。（ICH347根據(jù)驗(yàn)證方案，對(duì)一個(gè)配制的樣品進(jìn)行單次或重復(fù)測(cè)定得到的報(bào)告值。（ICHQ2）349中間精密度是指實(shí)驗(yàn)室內(nèi)變異性?？紤]的因素應(yīng)包括變異性潛在的來(lái)源，例如不350同天、不同環(huán)境條件、不同分析人員和不同儀器352確保測(cè)定結(jié)果可靠的一種特征描述，該特征與分析技術(shù)無(wú)關(guān)。通?？赡馨?zhǔn)確353度、精密度、專屬性/選擇性和范圍。既往ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則355描述一個(gè)給定性能特征的數(shù)值范圍、限度或期望狀態(tài)的可接受標(biāo)準(zhǔn)，以確保檢測(cè)358適用于測(cè)定不同產(chǎn)品的質(zhì)量屬性而不需要對(duì)其操作條件、系統(tǒng)適用性和報(bào)告結(jié)構(gòu)359進(jìn)行重大改變的分析方法。這類分析方法可用于分析屬性非常相似的分子，相關(guān)屬性360即為平臺(tái)分析方法所測(cè)362分析方法的精密度是指在規(guī)定條件下，對(duì)均質(zhì)樣品多次取樣檢測(cè)得到一系列檢測(cè)363結(jié)果之間的接近程度（離散程度）。精密度可以從三個(gè)層面考慮：重復(fù)性、中間精密365分析方法的精密度通常以一系列多次檢測(cè)結(jié)果的方差、標(biāo)準(zhǔn)偏差或變異系數(shù)來(lái)表368定量限是指在有適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)確度和精密度，能夠定量測(cè)定樣本中被分析物的最低量。369定量限是對(duì)樣品基質(zhì)中低含量物質(zhì)進(jìn)行定量測(cè)定時(shí)需要考察的參數(shù)，特別適用于雜質(zhì)ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則372分析方法的范圍是最低結(jié)果和最高結(jié)果之間的區(qū)間，在此區(qū)間內(nèi)分析方法具有適373當(dāng)水平的精密度、準(zhǔn)確度及響375分析方法的可報(bào)告范圍包括從最低至最高可報(bào)告結(jié)果的所有值，這些值具有376適當(dāng)水平的精密度和準(zhǔn)確度?？蓤?bào)告范圍的單位通常與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的可接受標(biāo)準(zhǔn)379工作范圍對(duì)應(yīng)于能在分析儀器上的待測(cè)質(zhì)量屬性（例如含量或純度）的最低380和最高水平，且在此范圍內(nèi)分析方法提供可靠結(jié)果382一種經(jīng)過(guò)適當(dāng)標(biāo)定的物質(zhì)，在一個(gè)或多個(gè)定義的屬性方面具有足夠均勻性和穩(wěn)定383性，且確定適用于預(yù)期目的。標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)可能包括國(guó)家/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)品、藥典標(biāo)準(zhǔn)品、內(nèi)部386重復(fù)性是指在同樣操作條件下，短時(shí)間間隔內(nèi)測(cè)量的精密度。重復(fù)性也稱為測(cè)量387精密度（Intra-assayprec389經(jīng)計(jì)算或處理，并考慮所述重復(fù)性測(cè)量后，由分析方法得到結(jié)391重現(xiàn)性是指不同試驗(yàn)室之間測(cè)量的精密度（如：試驗(yàn)室間研究，通常用于方法的394分析方法的響應(yīng)是分析方法（在給定范圍內(nèi)）獲得信號(hào)的能力，通過(guò)某些已知的395數(shù)學(xué)函數(shù)能將這些獲得的信號(hào)與樣品中被分析物濃度（含量）或活性有效聯(lián)系起來(lái)。ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則398證明產(chǎn)品、工藝或分析方法本身變更后，分析方法仍符合其預(yù)期目的。再驗(yàn)證可399涉及所有（完整再驗(yàn)證）或部分（部分再驗(yàn)證）的性能特征401分析方法的耐用性是衡量其在正常使用時(shí)符合預(yù)期性能標(biāo)準(zhǔn)的能力。通過(guò)有意變402化分析方法參數(shù)來(lái)檢驗(yàn)?zāi)陀眯浴＃↖CH404在用指定分析方法測(cè)定某一分析物時(shí)，專屬性和選擇性均用于描述其他物質(zhì)的干405擾程度。專屬性通常用于描述最終狀態(tài)，即分析方法可以明確檢測(cè)目標(biāo)分析物。選擇406性則是一個(gè)相對(duì)術(shù)語(yǔ)，用于描述混合物或基質(zhì)中特定被分析物可被檢測(cè)且不受具有類407似行為的其他組分干擾的程度。（ICH409開(kāi)發(fā)系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用于確認(rèn)檢測(cè)系統(tǒng)及與分析方法相關(guān)的分析操作適用于預(yù)期410目的，并提高對(duì)于分析方法性能不可接受情況412對(duì)先驗(yàn)知識(shí)、數(shù)據(jù)或?qū)ｍ?xiàng)實(shí)驗(yàn)（即驗(yàn)證試驗(yàn)）的評(píng)估，以確定分析方法適用其預(yù)415驗(yàn)證試驗(yàn)是為驗(yàn)證分析方法適用其預(yù)期目的而設(shè)計(jì)的專項(xiàng)實(shí)驗(yàn)。（ICH418一組已知特性和分析檢測(cè)結(jié)果相匹配的數(shù)據(jù)。（ICHQ420獨(dú)立樣品是指未包含在多變量模型校準(zhǔn)集中的樣品。獨(dú)立樣品與校準(zhǔn)樣品可來(lái)源ICHQ2（R2）指導(dǎo)原則423內(nèi)部測(cè)試是檢查特定樣品數(shù)據(jù)經(jīng)過(guò)模型處理后預(yù)測(cè)是否正確（定性或定量）的過(guò)425內(nèi)部測(cè)試用于確定潛變量的最佳數(shù)量