精神分裂癥藥物治療策略的新探討

精神分裂癥治療新目標(biāo)

——從病癥控制到功能恢復(fù)FromRemissiontoRecovery復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院上海市精神衛(wèi)生中心施慎遜精神分裂癥治療目標(biāo)的開(kāi)展FromRemissiontoRecovery2005年，精神分裂癥病癥緩解工作組〔RSWG〕通過(guò)2個(gè)維度闡述了病癥緩解〔Remission〕的定義——〔病癥的〕嚴(yán)重程度及保持輕微病癥或無(wú)病的持續(xù)時(shí)間；康復(fù)〔Recovery〕的定義仍未最終確定，但其根本內(nèi)容除了病癥改善外，還關(guān)注功能的獨(dú)立性，維持滿意的個(gè)人/社會(huì)關(guān)系，以及克服內(nèi)在病恥感的能力；KaneJM,LeuchtS.Issuesinpsychoparmacology.SchizophrBull2021;34:258更多維度，強(qiáng)調(diào)功能改善的重要地位病癥改善=功能改善？加拿大一項(xiàng)為期12個(gè)月的多中心，前瞻性研究，納入首發(fā)患者200例MenezesNMetal.ActaPsychiatrScand2021:120:138-146研究終點(diǎn)時(shí)，功能改善率為51.0%，病癥改善率為74%PANSS總分改變與PSP總分改變單因素直線回歸方程顯示：b=0.18,95%CI：-0.22~-0.15t=-9.74,P<0.0001,R2=0.47

功能改善可由病癥改善解釋的比例占47%，其中： 病癥改善1.00個(gè)單位，功能僅相應(yīng)改善0.18個(gè)單位PSP增分功能結(jié)局PANSS降分病癥維度HenryNasrallah,PierluigiMorosini,PsychiatryResearch161(2021)213-214示意圖病癥與功能既相關(guān)又獨(dú)立美國(guó)及中國(guó)指南均已將病癥控制與功能改善分別作為急性期治療的獨(dú)立目標(biāo)提出APA指南：急性期的治療“在急性期,對(duì)醫(yī)生最大的挑戰(zhàn)就是選擇與滴定適宜的藥物與心理干預(yù),來(lái)到達(dá)控制病癥與改善社會(huì)功能的目標(biāo)〞Practiceguideline

forthe

treatment

of

patients

with

schizophrenia,secondeditionAmJPsychiatry.2004Feb;161(2Suppl):1-56中國(guó)：精神分裂癥防治指南急性期治療(1)緩解精神分裂癥主要病癥：陽(yáng)性病癥、陰性病癥、激趔興奮、抑郁焦慮和認(rèn)知功能減退，爭(zhēng)取最正確預(yù)后。(2)為恢復(fù)社會(huì)功能、回歸社會(huì)作準(zhǔn)備。(3)預(yù)防自殺及防止危害社會(huì)的沖動(dòng)行為的發(fā)生。(4)將藥物治療帶來(lái)的不良反響降到最低的程度。防止嚴(yán)重藥物不良反響的發(fā)生，如粒細(xì)胞缺乏癥、惡性綜合征、抗膽堿能意識(shí)障礙等。舒良,主編.精神分裂癥防治指南早期改善功能的意義

應(yīng)從急性期關(guān)注患者社會(huì)功能改善治療有效功能下降FirstEpisodeFourthEpisodeSecondEpisodeThirdEpisode進(jìn)行性腦組織喪失首發(fā)慢性遷移/殘留病癥治療抵抗隨著病程的進(jìn)展，社會(huì)功能持續(xù)下降

APA指南提出急性期治療，

要使患者盡快地恢復(fù)病前的社

會(huì)功能70605040071421283542EndpointTreatmentdayMeanPSPscore50.056.3***60.0***63.9***66.4***63.6***與基線相比，***P<0.0001早期干預(yù)有助于更早獲得功能改善為期6周、國(guó)際多中心、開(kāi)放的、前瞻性研究，n=294SchmaussMetal.CurrentMedicalResearch&OpinionVol.28,No.8,2021,1395–1404急性惡化期精神分裂癥在帕利哌酮緩釋片治療第7天即可觀察到PSP評(píng)分顯著增加急性期PSP評(píng)分改善可預(yù)測(cè)疾病中期評(píng)分改善10急性期治療后功能顯著獲得改善者繼續(xù)治療，疾病中期獲得功能顯著改善可能性提高提示盡早改善患者社會(huì)功能有助于日后獲得較高功能水平；一項(xiàng)前瞻性研究觀察帕利哌酮緩釋片治療后患者社會(huì)功能改善情況張鴻燕,等。中華精神科雜志。2021,45〔1〕：20-24WeeksBaseDBWk6DBWk4OLEWk8OLEWk12OLEWk16OLEWk20OLEWk24OLEWk28OLEWk32OLEWk36OLEWk40OLEWk44OLEWk48OLEWk52OLE結(jié)果顯示：急性期及之后的1個(gè)月社會(huì)功能改善較顯著，而緩解期社會(huì)功能處于平臺(tái)期帕利哌酮緩釋片可變劑量治療，觀察52周〔3個(gè)PhaseIII試驗(yàn)延展期研究〕，其中在6周的DB期分別使用撫慰劑、帕利哌酮ER與奧氮平，開(kāi)放延展期全部使用帕利哌酮ERRobinEmsley,etal。IntClinPsychopharmacol.2021;23:343-3562520151050Double-

blindMeanchangeinPSPscalescore(±se)Olanzapine/paliperidoneER(n=247)Open-labelextensionPlacebo/paliperidoneER(n=204)PaliperidoneER/paliperidoneER(n=623)急性期的功能改善優(yōu)勢(shì)，預(yù)示著長(zhǎng)期功能預(yù)后獲益C.Kozma，etal。CurrentMedicalResearch&OpinionVol.27,No.2,2021,327–333早期社會(huì)功能改善對(duì)患者工作狀態(tài)有積極影響經(jīng)過(guò)52周治療，處于各種工作狀態(tài)的患者較基線比例增高，無(wú)業(yè)狀態(tài)患者比例下降三項(xiàng)急性期關(guān)鍵研究的52周開(kāi)放延展期治療數(shù)據(jù)事后分析不同抗精神病藥物對(duì)功能改善的作用

對(duì)他人的干擾自我照料攻擊和侵?jǐn)_語(yǔ)言、行為人與社會(huì)關(guān)系社會(huì)有益的活動(dòng)陽(yáng)性癥狀陰性癥狀情感癥狀認(rèn)知功能安全耐受主觀感受抗精神病藥物可從多角度改善社會(huì)功能陰性病癥是長(zhǎng)遠(yuǎn)功能恢復(fù)的重要阻礙Logistic回歸顯示：冷淡綜合征〔陰性病癥群〕對(duì)長(zhǎng)期嚴(yán)重功能損害的影響最大11，RonaldBottlender，SchizophreniaResearch，116(2021)9–15；2，F(xiàn)rith,C.D.,1995，Int.Clin.Psychopharmacol.10(Suppl3),87–98.〔長(zhǎng)期：首次住院后15年；嚴(yán)重功能損害：DAS-M總體評(píng)分≥3〕對(duì)口服二代藥物相對(duì)有效性的Meta分析對(duì)口服二代藥物相對(duì)有效性和耐受性的Meta分析(n=5313)帕利哌酮緩釋片、利培酮、奧氮平、喹硫平、阿立哌唑隨機(jī)、撫慰劑對(duì)照研究的數(shù)據(jù)庫(kù)再分析各自藥物和總體樣本PANSS總分和陰性病癥分量表評(píng)分效應(yīng)值Jonesetal.IntJClinPharmacolTher2021;48:383–399二代藥物對(duì)精神分裂癥病癥的控制程度PALIRISOLAARIPSGA0-1-2-3-4-5QUETEffectsizeFavourstreatmentFavoursplaceboPANSS陰性病癥-4-6-8-10-12-14-16-18-20PALIRISOLAARIPSGASGAEffectsizePANSS總分FavourstreatmentFavoursplaceboSGAER,extendedrelease;PANSS,PositiveandNegativeSyndromeScale帕利哌酮緩釋片對(duì)以陰性病癥為主的精神分裂癥患者的功能改善DirksB,etal.PresentedatCINP2006;July9-13,2006;Chicago,IL.8.60.56周RCT研究，分析1306例中299例“以陰性病癥為主〞的患者，PSP評(píng)分較基線有顯著意義的提高情感病癥，特別是抑郁嚴(yán)重阻礙功能無(wú)抑郁抑郁客觀生活質(zhì)量社會(huì)能力社會(huì)投入人際交流社會(huì)活動(dòng)娛樂(lè)活動(dòng)1獨(dú)立表現(xiàn)自立能力職業(yè)活動(dòng)主觀生活質(zhì)量總體生活質(zhì)量健康水平自我評(píng)價(jià)軀體功能心理功能1社交關(guān)系環(huán)境因素>抑郁與客觀生活質(zhì)量中度相關(guān)，與主觀生活質(zhì)量高度相關(guān)GórnaK,etc.,Qualityoflifeanddepressioninschizophrenicpatients,AdvancesinMedicalSciences·Vol.52·2007·Suppl.1·5-HT7

受體與情感和睡眠的關(guān)系5HT7-R阻斷可帶來(lái)抗抑郁活性，改善晝夜節(jié)律和睡眠結(jié)構(gòu)1,2

1Kulkarni&DhirExpertOpinInvestigDrugs.2021Jun;18(6):767-88,2,OuissameMnie-Filali,DrugNewsPerspect2007,20(10):6133.KnightJetalMolPharmacol202175(2),4AbbasAetal,Psychopharmacology2021;205:119-128.與5HT7

解離常數(shù)：利培酮5.6帕利哌酮緩釋片2.7帕利哌酮:對(duì)抑郁病癥的三重作用…SSRI:SelectiveSerotoninReuptakeInhibitors,NE:Norepinephrine,5HT:Serotonin總睡眠時(shí)間(min)睡眠潛伏期

(min)入睡后覺(jué)醒的次數(shù)Luthringeretal.IntClinPsychopharmacol.2007Sep;22(5):299-308.

帕利哌酮緩釋片顯著改善睡眠結(jié)構(gòu)

改善總體睡眠時(shí)間縮短隨眠潛伏期減少夜間覺(jué)醒次數(shù)且9mg帕利哌酮緩釋片相比撫慰劑不加重日間困倦

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是社會(huì)功能的生物學(xué)根底SOCIAL模型認(rèn)為，社會(huì)功能的影響因素可分為介導(dǎo)因素和認(rèn)知功能兩大局部。直接決定社會(huì)功能的是認(rèn)知功能；但介導(dǎo)因素是根底，通過(guò)影響認(rèn)知功能來(lái)影響社會(huì)能力。另外，認(rèn)知功能也可反過(guò)來(lái)影響介導(dǎo)因素介導(dǎo)因素認(rèn)知功能社會(huì)功能內(nèi)在/外在因素大腦的發(fā)育及其完整性專注-執(zhí)行能力交流能力社會(huì)-情感能力社會(huì)技能/社會(huì)功能MiriamH.Beauchamp,etal.PsychologicalBulletin,2021,Vol136，No1,39-64帕利哌酮對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能的療效23對(duì)CASI分項(xiàng)中的分類流暢性提升具有顯著性差異帕利哌酮與利培酮對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能改善作用的比較2021年10月-2021年2月在韓國(guó)4家中心進(jìn)行一項(xiàng)12周隨機(jī)、開(kāi)放、對(duì)照研究，納入58例精神分裂癥患者，比較帕利哌酮緩釋片與利培酮對(duì)于患者神經(jīng)認(rèn)知功能的改善認(rèn)知功能由韓國(guó)標(biāo)準(zhǔn)化“計(jì)算機(jī)神經(jīng)認(rèn)知測(cè)試〞評(píng)估Kimetal.Internationalclinicalpsychopharmacology2021Sep;27(5):267-7424帕利哌酮與利培酮對(duì)神經(jīng)認(rèn)知功能改善作用的比較帕利哌酮組認(rèn)知測(cè)試分項(xiàng)中的“詞語(yǔ)延遲回憶〞項(xiàng)的改善顯著優(yōu)于利培酮組Kimetal.Internationalclinicalpsychopharmacology2021Sep;27(5):267-742526不同藥物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用試驗(yàn)對(duì)象：SH-SY5Y細(xì)胞〔人神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株〕試驗(yàn)結(jié)果：先用高濃度抗精神病藥物預(yù)處理，然后暴露在3種氧化應(yīng)激原作用下，帕利哌酮分子對(duì)SH-SY5Y細(xì)胞不僅表現(xiàn)出更好的保護(hù)作用，而且帕利哌酮的細(xì)胞毒性最低。

β淀粉樣肽過(guò)氧化氫

MPP+Ming-ChangYang,For-WeyLung.Psychopharmacology,2021抗精神病藥物的不良反響損害社會(huì)功能不良反應(yīng)對(duì)患者社會(huì)功能結(jié)局的影響1，體重增加、肥胖與代謝負(fù)擔(dān)影響胰島素敏感性，增加2型糖尿病、高血壓、心腦血管病的患病風(fēng)險(xiǎn)1自我形象帶來(lái)的主觀痛苦、自信下降與社交焦慮增加合并更多軀體疾病治療，增加用藥不安全因素和經(jīng)濟(jì)成本2，過(guò)度鎮(zhèn)靜影響認(rèn)知功能和社會(huì)職業(yè)功能23，錐體外系反應(yīng)EPS/TD主觀苦惱、功能減退、病恥感、治療中斷34，抗膽堿作用因口干、視物模糊、便秘、尿潴留、認(rèn)知受損或譫妄（老年和伴有腦器質(zhì)病者多見(jiàn)）帶來(lái)的主觀痛苦15，高泌乳素相關(guān)不良反應(yīng)性功能障礙；低雌激素水平相關(guān)的骨質(zhì)疏松；月經(jīng)失調(diào)及生育受累；溢乳；男性乳房發(fā)育；4

主觀痛苦21，Lehmanetal.APApracticeguidelines,2004;

2.Weiden&Buckley.JClinPsychiatry20