先天性肌強直罕見病診療指南

先天性肌強直罕見病診療指南概述先天性肌強直（congenitalmyotonia）是一種幼兒至兒童期起病的遺傳性骨骼肌離子通道病。臨床表現(xiàn)為橫紋肌主動收縮后不能及時放松，在一段時間內持續(xù)收縮。根據(jù)遺傳方式不同，先天性肌強直可分為Thomsen型（常染色體顯性遺傳）和Becker型（常染色體隱性遺傳），通常Becker型較Thomsen型臨床表現(xiàn)更重。病因和流行病學先天性肌強直是由氯離子通道基因（CLCN1）發(fā)生突變所致。表現(xiàn)為橫紋肌上氯離子通道功能減弱或喪失。在這種情況下，肌肉主動收縮時，肌細胞產生動作電位后不能及時通過氯通道介導的氯離子跨膜流動重新回到靜息膜電位，最終導致肌肉過長時間持續(xù)性收縮。先天性肌強直男女均可罹患，患病率約為1/100000。我國尚無本病流行病學資料。臨床表現(xiàn)先天性肌強直的臨床特點如下：1.通常嬰幼兒期至兒童期起病，少數(shù)患者成年后起病。常染色體顯性遺傳Thomsen型起病略早于常染色隱性遺傳Becker型。但Becker型通常病情重于Thomsen型。2.全身橫紋肌，包括肢體骨骼肌、面肌、眼外肌、舌肌均可出現(xiàn)肌強直現(xiàn)象。Becker型上肢和面部癥狀明顯，而Thomsen型下肢癥狀明顯。3.肌強直在休息后突然運動時明顯，反復動作后減輕，稱之為“熱身（warm-up）”現(xiàn)象?？稍谕蝗粏訒r出現(xiàn)短暫肌肉無力。病程較長的Thomsen型的患者，可有持續(xù)性肢體遠端無力，甚至累及肢體近端。4.查體可見患者常肌肉發(fā)達，呈運動員體型。大力握拳后，手指不能及時展開；大力閉目后，不能立即睜開。叩擊手部大魚際肌、舌肌等部位，可引起肌肉持續(xù)性收縮（叩擊性肌強直“肌球”現(xiàn)象）。輔助檢查1.肌電圖針極肌電圖表現(xiàn)肌強直放電，且不合并肌源性損害和神經(jīng)源性損害，對診斷具有重要意義。2.血清肌酶譜檢測肌酸激酶（CK）可輕度升高，一般在正常上限的3～4倍。3.肌肉活檢肌肉活檢對先天性肌強直的診斷沒有特殊意義，一般不要求完成。4.基因檢測對CLCN1基因進行全面測序（高通量測序或Sanger測序），發(fā)現(xiàn)致病突變是目前唯一的確診手段。目前已發(fā)現(xiàn)至少275種不同致病突變，95％以上為點突變，少數(shù)為大片段缺失或重復[4]。其中有10余種突變既可導致Thomsen型，又可導致Becker型。診斷先天性肌強直的診斷主要依靠病史采集（包括家族史，是否符合常染色體顯性或常染色體隱性遺傳）、臨床查體、肌電圖檢查、血肌酶譜檢測和基因檢測。兒童早期起病，有肌強直現(xiàn)象并呈運動員體型，伴有“熱身”現(xiàn)象等特點。肌電圖檢查表現(xiàn)為肌強直放電，最終可通過基因檢測確診。鑒別診斷先天性肌強直主要與以下3種強直性肌病相鑒別：1.先天性副肌強直（paramyotoniacongenita）與先天性肌強直有類似臨床表現(xiàn)，亦有強直現(xiàn)象，肌電圖可見肌強直放電，但由鈉離子通道基因（SCN4A）突變所致。癥狀以眼外肌、咀嚼肌和手部肌肉受累為主，在活動和反復動作后加重（無“熱身”現(xiàn)象），遇冷時強直現(xiàn)象亦明顯加重。運動員體型一般不明顯。患者常伴有發(fā)作性無力，持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時。以上特點有助于與先天性肌強直相鑒別。2.鉀加重型肌強直此型亦由鈉離子通道基因（SCN4A）突變所致。部分患者與典型氯離子通道相關先天性肌強直臨床表現(xiàn)一致，難以區(qū)分。有助于鑒別的特點包括：攝入鉀鹽或補鉀后癥狀加重，可能合并高鉀性周期性麻痹，反復運動后延遲出現(xiàn)肌強直現(xiàn)象，肌強直常伴有疼痛，眼外肌強直癥狀更常出現(xiàn)等。3.強直性肌營養(yǎng)不良分為1型和2型，分別由DMPK基因CTG重復數(shù)增多和ZNF9基因CCTG重復數(shù)增多所致。本病患者也有明顯肌強直現(xiàn)象，但同時伴隨很多其他臨床表現(xiàn)，如骨骼肌進行性無力萎縮、早發(fā)白內障、逐漸加重的房室傳導阻滯、額禿及內分泌與生殖系統(tǒng)障礙等。這些都不會在先天性肌強直患者中出現(xiàn)。治療先天性肌強直病情較輕，一般無進展，成年后部分患者癥狀還可能減輕。治療以對癥治療為主。1.藥物治療當肌強直癥狀明顯影響工作、學習和生活時，可應用美西律、卡馬西平、苯妥英鈉、乙酰唑胺等藥物緩解肌強直癥狀。美西律為一線用藥，從小量開始，逐漸增加劑量，根據(jù)病情調整劑量。2.避免加重誘因避免寒冷、緊張、高強