慢性阻塞性肺疾病6

慢性阻塞性肺疾病

chronicobstructivepulmonarydisease,COPD前言慢性阻塞性肺疾?。–OPD）由于其患病人數(shù)多，死亡率高，社會經(jīng)濟負擔重，已成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，目前慢阻肺為世界第四大致死原因，次于心臟病、腦血管病和急性肺部感染，與艾滋病一起并列第4位，但至2020年可能上升為世界第三大致死原因。

COPD是呼吸系統(tǒng)疾病中的常見病和多發(fā)病，患病率和病死率均居高不下。1992年在我國北部和中部地區(qū)，對102230名農(nóng)村成人進行了調(diào)查，COPD約占15歲以上人口的3%。近年來對我國7個地區(qū)20245名成年人進行調(diào)查，COPD的患病率占40歲以上人群的8.2%，患病率之高是十分驚人的。

因肺功能進行性減退，嚴重影響患者的勞動力和生活質(zhì)量。COPD造成巨大的社會和經(jīng)濟負擔，根據(jù)世界銀行／世界衛(wèi)生組織發(fā)表的研究，至2020年COPD將成為世界疾病經(jīng)濟負擔的第五位。美國國立心、肺、血液研究所（NHLBI）和世界衛(wèi)生組織（WHO）2001年4月共同發(fā)表了《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GlobalInitiativeforChronicObstructiveLungDisease,GOLD）。中華醫(yī)學會呼吸病學分會1997年制定《COPD診治規(guī)范》（草案）。中華醫(yī)學會呼吸病學分會2002年正式發(fā)表了《COPD診治指南》。

自2002年起，將在每年11月第三周的周三舉行世界慢性阻塞性肺疾病日紀念活動。

今年的11月12日就是

“COPD日”。慢阻肺患病知曉率僅50%。

*概念*

COPD是一種具有氣流受限特征的疾病，氣流受限不完全可逆、呈進行性發(fā)展，與肺部對有害氣體或有害顆粒的異常炎癥有關?？人?、咳痰≠COPD慢性咳嗽、咳痰常先于氣流受限許多年存在；但不是所有有咳嗽、咳痰癥狀的患者均會發(fā)展為COPD。少數(shù)患者，僅有不可逆氣流受限改變而無慢性咳嗽、咳痰癥狀。COPD與慢性支氣管炎

和肺氣腫的關系COPD與慢性支氣管炎和肺氣腫(俗稱老慢氣)密切相關。慢性支氣管炎是指在除外慢性咳嗽的其它已知原因后，患者每年咳嗽、咳痰或伴喘息3個月以上，并連續(xù)2年者。肺氣腫則指肺部終末細支氣管的破壞而無明顯的肺纖維化?！捌茐摹笔侵负粑詺馇粩U大且形態(tài)不均勻一致，肺泡及其組成部分的正常形態(tài)被破壞和喪失。

當慢性支氣管炎、肺氣腫患者肺功能檢查出現(xiàn)氣流受限、并且不能完全可逆時，則能診斷COPD。如患者只有“慢性支氣管炎”和（或）“肺氣腫”，而無氣流受限，則不能診斷為COPD，可將具有咳嗽、咳痰癥狀的慢性支氣管炎視為COPD的高危期。COPD與支氣管哮喘等的關系支氣管哮喘也具有氣流受限。但支氣管哮喘是一種特殊的氣道炎癥性疾病，其氣流受限具可逆性，它不屬于COPD。某些在患病過程中，可能慢性支氣管炎合并支氣管哮喘或支氣管哮喘合并慢性支氣管炎，在這種情況下，表現(xiàn)為氣流受限不完全可逆，從而使兩種疾病難以區(qū)分。COPD與某些肺部疾病的關系

一些已知病因或具有特征病理表現(xiàn)的氣流受限疾病，如肺囊性纖維化、彌漫性泛細支氣管炎以及閉塞性細支氣管炎等均不屬于COPD。

DefinitionofCOPD

慢性支氣管炎肺氣腫哮喘COPD支擴、囊性纖維化、結(jié)核【病因與發(fā)病機制】

確切的病因不清楚。但認為與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關。這些反應存在個體易感因素和環(huán)境因素的互相作用。（一）吸煙

為重要的發(fā)病因素，吸煙者慢性支氣管炎的患病率比不吸煙者高2-8倍，煙齡越長，吸煙量越大，COPD患病率越高。吸煙指數(shù)吸煙指數(shù)=每天平均吸煙支數(shù)×吸煙年數(shù)。舉例說，某人25歲開始吸煙，平均每天吸20支煙，吸了20年。（20支×20年=400）

煙草中含焦油、尼古丁和氫氰酸等化學物質(zhì)，香煙可損傷氣道上皮細胞和纖毛運動，促使支氣管黏液腺和杯狀細胞增生肥大，黏液分泌增多，使氣道凈化能力下降。還可使氧自由基產(chǎn)生增多，誘導中性粒細胞釋放蛋白酶，破壞肺彈力纖維，誘發(fā)肺氣腫形成。（二）職業(yè)粉塵和化學物質(zhì)

接觸職業(yè)粉塵及化學物質(zhì)，如煙霧、變應原、工業(yè)廢氣及室內(nèi)空氣污染等，濃度過高或時間過長時，均可能產(chǎn)生與吸煙類似的COPD。

（三）空氣污染

大氣中的有害氣體如二氧化硫、二氧化氮、氯氣等可損傷氣道黏膜上皮，使纖毛清除功能下降，黏液分泌增加，為細菌感染增加條件。（四）感染因素

與慢性支氣管炎類似，感染亦是COPD發(fā)生發(fā)展的重要因素之一。（五）蛋白酶-抗蛋白酶失衡

蛋白水解酶對組織有損傷、破壞作用；抗蛋白酶對彈性蛋白酶等多種蛋白酶具有抑制功能，其中α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）是活性最強的一種。蛋白酶增多或抗蛋白酶不足均可導致組織結(jié)構(gòu)破壞產(chǎn)生肺氣腫。吸入有害氣體、有害物質(zhì)可以導致蛋白酶產(chǎn)生增多或活性增強，而抗蛋白酶產(chǎn)生減少或滅活加快；同時氧化應激、吸煙等危險因素也可以降低抗蛋白酶的活性。先天性α1-抗胰蛋白酶缺乏，多見于北歐血統(tǒng)的個體，我國尚未見正式報道。

（六）氧化應激

有許多研究表明COPD患者的氧化應激增加。氧化物主要有超氧陰離子（O2-）、羥根(OH）、次氯酸（HClO）、H2O2和一氧化氮（NO）等。氧化物可直接作用并破壞許多生化大分子如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸等，導致細胞功能障礙或細胞死亡，還可以破壞細胞外基質(zhì)；引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡；促進炎癥反應，如激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，參與多種炎癥因子的轉(zhuǎn)錄，如IL-8、TNF-а、NO誘導合成酶和環(huán)氧化物誘導酶等。（七）炎癥機制

氣道、肺實質(zhì)及肺血管的慢性炎癥是COPD的特征性改變，中性粒細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞等炎癥細胞均參與了COPD發(fā)病過程。中性粒細胞的活化和聚集是COPD炎癥過程的一個重要環(huán)節(jié)，通過釋放中性粒細胞彈性蛋白酶、中性粒細胞組織蛋白酶G、中性粒細胞蛋白酶3和基質(zhì)金屬蛋白酶引起慢性黏液高分泌狀態(tài)并破壞肺實質(zhì)。（八）其他

如自主神經(jīng)功能失調(diào)、營養(yǎng)不良、氣溫變化等都有可能參與COPD的發(fā)生、發(fā)展。COPD發(fā)病機制【病理改變】

COPD的病理改變主要表現(xiàn)為慢性支氣管炎及肺氣腫的病理變化。支氣管黏膜上皮細胞變性、壞死，潰瘍形成。纖毛倒伏、變短、不齊、粘連，部分脫落。緩解期黏膜上皮修復、增生、鱗狀上皮化生和肉芽腫形成。杯狀細胞數(shù)目增多肥大，分泌亢進，腔內(nèi)分泌物儲留。基底膜變厚壞死。支氣管腺體增生肥大，腺體肥厚與支氣管壁厚度比值常大于0.55-0.79（正常小于0.4）。各級支氣管壁均有多種炎癥細胞浸潤，以中性粒細胞、淋巴細胞為主。急性發(fā)作期可見到大量中性粒細胞，嚴重者為化膿性炎癥，黏膜充血、水腫、變性壞死和潰瘍形成，基底部肉芽組織和機化纖維組織增生導致管腔狹窄。炎癥導致氣管壁的損傷-修復過程反復發(fā)生，進而引起氣管結(jié)構(gòu)重塑、膠原含量增加及瘢痕形成，這些病理改變是COPD氣流受限的主要病理基礎之一。

InflammationinCOPDisComplex肺氣腫的病理改變可見肺過度膨脹，彈性減退。外觀灰白或蒼白，表面可見多個大小不一的大皰。鏡檢見肺泡壁變薄，肺泡腔擴大、破裂或形成大皰，血液供應減少，彈力纖維網(wǎng)破壞。細支氣管壁有炎癥細胞浸潤，管壁黏液腺及杯狀細胞增生、肥大，纖毛上皮破損、纖毛減少。有的管腔纖細狹窄或扭曲擴張，管腔內(nèi)有痰液存留。細支氣管的血管內(nèi)膜可增厚或管腔閉塞。按累及肺小葉的部位，可將阻塞性肺氣腫分為小葉中央型（圖2-6-2),全小葉型（圖2-6-3）及介于兩者之間的混合型三類。其中以小葉中央型為多見。

小葉中央型是由于終末細支氣管或一級呼吸性細支氣管炎癥導致管腔狹窄，其遠端的二級呼吸性細支氣管呈囊狀擴張，其特點是囊狀擴張的呼吸性細支氣管位于二級小葉的中央?yún)^(qū)。全小葉型是呼吸性細支氣管狹窄，引起所屬終末肺組織，即肺泡管、肺泡囊及肺泡的擴張，其特點是氣腫囊腔較小，遍布于肺小葉內(nèi)。有時兩型同時存在一個肺內(nèi)稱混合型肺氣腫。多在小葉中央型基礎上，并發(fā)小葉周邊區(qū)肺組織膨脹?！静±砩怼?/p>

在早期，一般反映大氣道功能的檢查如第一秒用力呼氣容積（FEV1）、最大通氣量、最大呼氣中期流速多為正常，但有些患者小氣道功能（直徑＜2mm的氣道）已發(fā)生異常。隨著病情加重，氣道狹窄，阻力增加，常規(guī)通氣功能檢查可有不同程度異常。緩解期大多恢復正常。隨疾病發(fā)展，氣道阻力增加、氣流受限成為不可逆性。

慢性支氣管炎并發(fā)肺氣腫時，視其嚴重程度可引起一系列病理生理改變。早期病變局限于細小氣道，僅閉合容積增大，反映肺組織彈性阻力及小氣道阻力的動態(tài)肺順應性降低。病變累及大氣道時，肺通氣功能障礙，最大通氣量降低。隨著病情的發(fā)展，肺組織彈性日益減退，肺泡持續(xù)擴大，回縮障礙，則殘氣量及殘氣量占肺總量的百分比增加。肺氣腫加重導致大量肺泡周圍的毛細血管受膨脹肺泡的擠壓而退化，致使肺毛細血管大量減少，肺泡間的血流量減少，此時肺泡雖有通氣，但肺泡壁無血液灌流，導致生理無效腔氣量增大；也有部分肺區(qū)雖有血液灌流，但肺泡通氣不良，不能參與氣體交換。如此，肺泡及毛細血管大量喪失，彌散面積減少，產(chǎn)生通氣與血流比例失調(diào)，導致?lián)Q氣功能發(fā)生障礙。

通氣和換氣功能障礙可引起缺氧和二氧化碳儲留，發(fā)生不同程度的低氧血癥和高碳酸血癥，最終出現(xiàn)呼吸功能衰竭。【臨床表現(xiàn)】

（一）癥狀

起病緩慢、病程較長。主要癥狀：

1．慢性咳嗽隨病程發(fā)展可終身不愈。常晨間咳嗽明顯，夜間有陣咳或排痰。2．咳痰一般為白色黏液或漿液性泡沫性痰，偶可帶血絲，清晨排痰較多。急性發(fā)作期痰量增多，可有膿性痰。3．氣短或呼吸困難早期在勞力時出現(xiàn)，后逐漸加重，以致在日?；顒由踔列菹r也感到氣短，是COPD的標志性癥狀。4．喘息和胸悶部分患者特別是重度患者或急性加重時出現(xiàn)喘息。5，其他晚期患者有體重下降，食欲減退等。SymptomsofCOPD（二）體征早期體征可無異常，隨疾病進展出現(xiàn)以下體征：

1．視診胸廓前后徑增大，肋間隙增寬，劍突下胸骨下角增寬，稱為桶狀胸。部分患者呼吸變淺，頻率增快，嚴重者可有縮唇呼吸等；

桶狀胸胸廓前后徑增大，如圓桶狀，稱桶狀胸，肋間隙變寬，肌肉瘦削。2．觸診雙側(cè)語顫減弱。3．叩診肺部過清音，心濁音界縮小，肺下界和肝濁音界下降。4．聽診兩肺呼吸音減弱，呼氣延長，部分患者可聞及濕性啰音和（或）干性啰音?！緦嶒炇覚z查】

（一）肺功能檢查是判斷氣流受限的主要客觀指標，對COPD診斷、嚴重程度評價、疾病進展、預后及治療反應等有重要意義。

為確定COPD的診斷，應努力提供標準化的肺功能檢查。1．第一秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比（FEV1/FVC）是評價氣流受限的一項敏感指標。

第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1％預計值），是評估COPD嚴重程度的良好指標，其變異性小，易于操作。

吸入支氣管舒張藥后FEV1/FVC＜70％及FEV1＜80％預計值者，可確定為不能完全可逆的氣流受限。

2．肺總量（TLC）、功能殘氣量（FRC）和殘氣量（RV）增高，肺活量（VC）減低，表明肺過度充氣，有參考價值。由于TLC增加不及RV增高程度明顯，故RV/TLC增高。3．一氧化碳彌散量（DLco）及DLco與肺泡通氣量（VA）比值（DLco/VA）下降，該項指標對診斷有參考價值。（二）胸部X線檢查

COPD早期胸片可無變化，以后可出那肺紋理增粗、紊亂等非特異性改變，也可出現(xiàn)肺氣腫改變。X線胸片改變對COPD診斷特異性不高，主要作為確定肺部并發(fā)癥及與其他肺疾病鑒別之用。（三）胸部CT檢查CT檢查不應作為COPD的常規(guī)檢查。高分辨CT，對有疑問病例的鑒別診斷有一定意義。（四）血氣分析對確定發(fā)生低氧血癥、高碳酸血癥、酸堿平衡失調(diào)以及判斷呼吸衰竭的類型有重要價值。

（五）其他COPD合并細菌感染時，外周血白細胞增高，核左移。痰培養(yǎng)可能查出病原菌；常見病原菌為肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯桿菌等。

【診斷與嚴重程度分級】主要根據(jù)吸煙等高危因素史、臨床癥狀、體征及肺功能檢查等綜合分析確定。不完全可逆的氣流受限是COPD診斷的必備條件。吸入支氣管舒張藥后FEV1/FVC<70％及FEV1<80％預計值可確定為不完全可逆性氣流受限。

有少數(shù)患者并無咳嗽、咳痰癥狀，僅在肺功能檢查時FEV1/FVC＜70％，而FEV1≥80％預計值，在除外其他疾病后，亦可診斷為COPD。根據(jù)FEV1/FVC、FEV1％預計值和癥狀可對COPD的嚴重程度做出分級。慢性阻塞性肺疾病的嚴重程度分級

嚴重程度分級中將具有危險因素及慢性咳嗽、咳痰癥狀而肺功能尚屬正常者定為0級，即高?；颊摺@部分患者應定期進行肺功能監(jiān)測，以及早發(fā)現(xiàn)氣流受限。COPD病程分期：

急性加重期指在疾病過程中，短期內(nèi)咳嗽、咳痰、氣短和（或）喘息加重，痰量增多，呈膿性或黏液膿性，可伴發(fā)熱等癥狀。

穩(wěn)定期則指患者咳嗽、咳痰、氣短等癥狀穩(wěn)定或癥狀較輕?！捐b別診斷】（一）支氣管哮喘（二）支氣管擴張（三）肺結(jié)核（四）彌漫性泛細支氣管炎（DPB）（五）支氣管肺癌（六）其他原因所致呼吸氣腔擴大（一）支氣管哮喘

多在兒童或青少年期起病，以發(fā)作性喘息為特征，發(fā)作時兩肺布滿哮鳴音，常有家庭或個人過敏史，癥狀經(jīng)治療后可緩解或自行緩解。哮喘的氣流受限多為可逆性，其支氣管舒張試驗陽性。某些患者可能存在慢性支氣管炎合并支氣管哮喘，在這種情況下，表現(xiàn)為氣流受限不完全可逆，從而使兩種疾病難以區(qū)分。

（二）支氣管擴張

有反復發(fā)作咳嗽、咳痰特點，常反復咯血。合并感染時咯大量膿性痰。查體常有肺部固定性濕性啰音。部分胸部X片顯示肺紋理粗亂或呈卷發(fā)狀，高分辨CT可見支氣管擴張改變。

（三）肺結(jié)核

可有午后低熱、乏力、盜汗等結(jié)核中毒癥狀，痰檢可發(fā)現(xiàn)抗酸桿菌，胸部X線片檢查可發(fā)現(xiàn)病灶。（四）彌漫性泛細支氣管炎

大多數(shù)為男性非吸煙者，幾乎所有患者均有慢性鼻竇炎；X胸片和高分辨率CT顯示彌漫性小葉中央結(jié)節(jié)影和過度充氣征，紅霉素治療（2個月以上）有效。由來彌漫性泛細支氣管炎(diffusepanbronchiolitis,DPB)于60年代末70年代初期由日本學者最先報道，山中與本間等首先分別從形態(tài)學及臨床角度加以描述，成為一獨立疾病。1989年成為世界公認的新疾病。本病最多見于日本，近年來歐美以及韓國、臺灣等國家和地區(qū)有散在的病例報道。我國于70年代以來有類似病例報道。

彌漫性泛毛細支氣管炎。支氣管血管束增粗，但以小葉核分支狀影增多為主

圖2、3HRCT示兩肺彌漫性分布小葉中心性小結(jié)節(jié)影及小環(huán)狀含氣影及分支狀軌道征，支氣管壁增厚。圖4副鼻竇CT掃描示雙側(cè)副鼻竇可見軟組織影，粘膜增厚，雙上頜竇內(nèi)見液氣平面。（五）支氣管肺癌

刺激性咳嗽、咳痰，可有痰中帶血，或原有慢性咳嗽，咳嗽性質(zhì)發(fā)生改變，胸部X線片及CT可發(fā)現(xiàn)占位病變、阻塞性肺不張或阻塞性肺炎。痰細胞學檢查、纖維支氣管鏡檢查以至肺活檢，可有助于明確診斷。（六）其他原因所致呼吸氣腔擴大

肺氣腫是一病理診斷名詞。呼吸氣腔均勻規(guī)則擴大而不伴有肺泡壁的破壞時，雖不符合肺氣腫的嚴格定義，但臨床上也常習慣稱為肺氣腫，如代償性肺氣腫、老年性肺氣腫、Down綜合征中的先天性肺氣腫等。臨床表現(xiàn)可以出現(xiàn)勞力性呼吸困難和肺氣腫體征，但肺功能測定沒有氣流受限的改變，即FEV1/FVC≥70%，與COPD不同?！静l(fā)癥】

（一）慢性呼吸衰竭

常在COPD急性加重時發(fā)生，其癥狀明顯加重，發(fā)生低氧血癥和（或）高碳酸血癥，可具有缺氧和二氧化碳潴留的臨床表現(xiàn)。

（二）自發(fā)性氣胸

如有突然加重的呼吸困難，并伴有明顯的發(fā)紺，患側(cè)肺部叩診為鼓音，聽診呼吸音減弱或消失，應考慮并發(fā)自發(fā)性氣胸，通過X線檢查可以確診。自發(fā)性氣胸（三）慢性肺源性心臟病

由于COPD肺病變引起肺血管床減少及缺氧致肺動脈痙攣、血管重塑，導致肺動脈高壓、右心室肥厚擴大，最終發(fā)生右心功能不全。【治療】

（一）穩(wěn)定期治療

1．教育和勸導患者戒煙；因職業(yè)或環(huán)境粉塵、刺激性氣體所致者，應脫離污染環(huán)境。

2．支氣管舒張藥包括短期按需應用以暫時緩解癥狀，及長期規(guī)則應用以減輕癥狀。

(1)β2腎上腺素受體激動劑：主要有沙丁胺醇（salbutamol）氣霧劑，每次100-200μg(1-2噴），定量吸入，療效持續(xù)4-5小時，每24小時不超過8-12噴。特布他林(terbutaline）氣霧劑亦有同樣作用，可緩解癥狀。尚有沙美特羅（salmeterol）、福莫特羅(formoterol）等長效β2腎上腺素受體激動劑，每日僅需吸入2次。(2）抗膽堿能藥：是COPD常用的藥物，主要品種為異丙托溴銨（ipratropinm）氣霧劑，定量吸入，起效較沙丁胺醇慢，持續(xù)6一8小時，每次40一80μg，每天3-4次。長效抗膽堿藥有噻托溴銨（tiotropiumbromide）選擇性作用于M1、M3受體，每次吸人18μg,每天一次。(3）茶堿類：茶堿緩釋或控釋片，0.2g，每12小時1次；氨茶堿（aminophylline),0.1g，每日3次。

3．祛痰藥對痰不易咳出者可應用。常用藥物有鹽酸氨溴索（ambroxol),30mg，每日3次，N-乙酞半胱氨酸（N-acetylcysteine)0.2g，每日3次，或羧甲司坦（carbocisteine)0.5g，每日3次。稀化黏素0.5g，每日3次。4．糖皮質(zhì)激素對重度和極重度患者（Ⅲ級和Ⅳ級），反復加重的患者，有研究顯示長期吸入糖皮質(zhì)激素與長效β2腎上腺素受體激動劑聯(lián)合制劑，可增加運動耐量、減少急性加重發(fā)作頻率、提高生活質(zhì)量，甚至有些患者的肺功能得到改善。目前常用劑型有沙美特羅加氟替卡松、福莫特羅加布地奈德。

復合制劑復合制劑5．長期家庭氧療（LTOT）對COPD慢性呼吸衰竭者可提高生活質(zhì)量和生存率。對血流動力學、運動能力、肺生理和精神狀態(tài)均會產(chǎn)生有益的影響。LTOT指征：①PaO2≤55mmHg或SaO2≤88%，有或沒有高碳酸血癥。②PaO255-60mmHg，或SaO2<89%，并有肺動脈高壓、心力衰竭水腫或紅細胞增多癥（血細胞比容＞0.55）。一般用鼻導管吸氧，氧流量為1.0-2.OL/min，吸氧時間10-15h/d。目的是使患者在靜息狀態(tài)下，達到PaO2≥60mmHg和（或）使SaO2升至90％。（二）急性加重期治療

急性加重是指咳嗽、咳痰、呼吸困難比平時加重或痰量增多或成黃痰；或者是需要改變用藥方案。

1．確定急性加重期的原因及病情嚴重程度，最多見的急性加重原因是細菌或病毒感染。2．根據(jù)病情嚴重程度決定門診或住院治療。3．支氣管舒張藥藥物同穩(wěn)定期。

有嚴重喘息癥狀者可給予較大劑量霧化吸人治療，如應用沙丁胺醇500μg或異丙托嗅按500μg，或沙丁胺醇1000μg加異丙托溴銨250-500μg，通過小型霧化器給患者