《中國肌病型糖原累積病診治指南》要點

《中國肌病型糖原累積病診治指南》要點糖原累積病(glycogenstoragedisease，GSD)是一組遺傳性糖原代謝異常性疾病，肝臟和肌肉最易受累。根據酶缺陷或轉運體的不同可分為十幾個類型。GSDI型(葡萄糖-6-磷酸酶缺乏癥)和Ⅵ型(肝磷酸化酶缺乏癥)不累及肌肉；其他類型均可有肌肉受累，包括：Ⅱ型(酸性麥芽糖酶缺乏癥)、Ⅲ型(脫支酶缺乏癥)、Ⅳ型(分支酶缺乏癥)、Ⅴ型(肌磷酸化酶缺乏癥)、Ⅶ型(肌磷酸果糖激酶缺乏癥)、Ⅷ型(磷酸化酶b激酶缺乏癥)、Ⅸ型(磷酸甘油酸激酶缺乏癥)、Ⅹ型(磷酸甘油酸變位酶缺乏癥)、Ⅺ型(肌乳酸脫氫酶缺乏)、Ⅻ型(醛縮酶A缺乏癥)、（十三）型(3-烯醇化酶缺乏癥)。GSD的骨骼肌受累在臨床上常表現為兩組癥狀：一組是運動相關癥狀，表現為運動不耐受，運動相關的肌痛、肌痙攣、反復發(fā)作運動誘發(fā)的急性肌球蛋白尿/橫紋肌溶解，常見于Ⅴ、Ⅶ～Ⅻ型GSD；另一組是持續(xù)的進行性肌無力，常見于Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型GSD。在累及肌肉的GSD中，以Ⅱ型、Ⅲ型、V型病例較多，國內文獻報道多為Ⅱ型和Ⅲ型病例，Ⅳ型和V型僅有個例報道。Ⅶ～十三型的臨床表現與V型相似，國內罕有報道，鑒別主要依據酶活性檢測和相關基因檢測。Ⅱ型糖原累積病(GSDII)GSDⅡ型又稱酸性麥芽糖酶缺乏癥，也稱為蓬佩病。蓬佩病是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由于位于染色體17q25.3上的溶酶體酸性僅α-1，4-葡萄糖苷酶(GAA)基因突變，所編碼的GAA活性降低或缺失，導致糖原不能在溶酶體內分解為麥芽糖和葡萄糖，溶酶體內糖原儲積，多組織器官損害，以心、肝、骨骼肌損害為著。一、臨床表現國內已有數十例報道。鑒于發(fā)病年齡不同，疾病累及的組織范圍和嚴重程度存在差異，經典分型可分為嬰兒型、兒童型和成人型，目前常用分型為嬰兒型和晚發(fā)型(包括兒童型和成人型)。嬰兒型：兒童型：成人型：10～60歲均可發(fā)病，多在青年期發(fā)病。起病隱襲，早期乏力和易疲勞癥狀常被忽視，逐漸出現四肢近端和軀干肌為主的無力，運動能力下降，少數伴有運動相關的肌肉痙攣和肌痛，個別伴有球部肌群無力，對稱或非對稱性眼瞼下垂，眼外肌活動多不受累。隨著疾病進展，部分患者出現活動時心慌氣短，睡眠中憋氣，仰臥時癥狀更為明顯，監(jiān)測可發(fā)現睡眠低通氣和低氧血癥。疾病后期幾乎所有患者均有呼吸困難、通氣功能下降和低氧血癥，可伴有肺動脈高壓，易合并呼吸道感染、肺不張，嚴重的患者可出現呼吸功能衰竭，需要輔助機械通氣支持。二、實驗室檢查1．血清肌酸激酶：多數肌酸激酶輕度或中度升高，少數成年患者(約5％)正常。2．肌電圖：肌源性損害，可有纖顫電位、復合性重復放電(CRDs)及肌強直放電。3．肌肉活體組織檢查(簡稱活檢)：蘇木素-伊紅(HE)和改良高莫瑞(MGT)染色顯示部分肌纖維的胞質呈顆粒-空泡樣改變。4．酶活性檢測：GAA酶活性檢測具有疾病診斷價值，并且GAA酶活性減低程度與發(fā)病年齡和病情嚴重程度有一定相關性。5．GAA基因檢測：GAA基因全長約28kb，包含20個外顯子，迄今已有300多種致病性突變報道，基因突變具有種族差異，某些基因型與表型存在一定相關性。6．其他組織器官檢查：超聲心動和心電圖檢查可以發(fā)現心肌受累和肺動脈高壓。肺功能檢測、血氣分析、睡眠呼吸功能監(jiān)測可以發(fā)現呼吸肌受累，有些患者的立位通氣量和血氧尚正常時，夜間睡眠呼吸監(jiān)測已顯示低通氣和低氧血癥。超聲檢查可以發(fā)現肝脾腫大。X射線檢查可以發(fā)現脊柱畸形和關節(jié)畸形。三、診斷依據1．臨床特點：新生兒表現為軟嬰兒；兒童和成人表現為漸進性對稱性四肢近端肌肉無力萎縮，常有軀干肌受累、呼吸肌力弱，容易發(fā)生呼吸衰竭，可伴有肺動脈高壓、心肌損害、心臟擴大、心力衰竭、肝脾腫大。2．血清肌酸激酶持續(xù)性輕-中度升高，少數正常。3．肌電圖提示肌源性損害，可有纖顫電位、CRDs和肌強直放電。4．GAA酶活性明顯減低，如果GAA酶活性在正常值的10％以下可以支持蓬佩病的診斷；如果在正常值的10％以上，則需要結合臨床、病理和GAA基因檢查，進行綜合評價和診斷。5．肌肉活檢：肌纖維顆粒．空泡樣改變，糖原增多且可被淀粉酶消化，ACP酶活性明顯增強。少數肌肉活檢標本無典型病理改變，因此，肌肉活檢病理結果陰性并不能作為排除蓬佩病的標準。6.GAA基因檢測可發(fā)現致病性基因突變。四、鑒別診斷1．嬰兒型需與其他表現為松軟嬰兒的神經肌肉病相鑒別。2．兒童和成人型則需要與慢性肌病相鑒別，尤其需要與容易累及呼吸肌或心肌的肌病相鑒別。3．少數患者忽視肌無力現象而以脊柱側彎就診，全面的肌力檢查、血清肌酸激酶升高和肌電圖提示肌源性損害可以幫助鑒別先天性脊柱側彎，并慎重考慮脊柱矯形手術的指征。4.線粒體肌病和脂質沉積性肌?。?.其他GSD：6.Danon病五、治療1．酶替代治療：僅一重組阿葡糖苷酶(rhGAA)應用于蓬佩病的臨床治療，可以不同程度地改善心肌和骨骼肌功能，同時改善呼吸功能，延長患者的生存期。目前國內尚無此藥。2．呼吸支持治療：如果發(fā)現仰臥位低潮氣量和低氧血癥，建議酌情給予間斷或持續(xù)使用連續(xù)氣道正壓通氣(cPAP)或雙相氣道正壓通氣(BiPAP)治療。對于急性重度呼吸功能衰竭的患者，需要給予機械通氣，積極控制呼吸道感染等誘發(fā)加重的病因，患者癥狀可以得到部分緩解。3．其他對癥和支持治療：包括心力衰竭糾正治療；必要時行吞咽功能評估和鼻飼；低碳水化合物、高蛋白飲食；鼓勵患者進行力所能及的適當運動，但應避免劇烈運動；重視麻醉風險評估，盡量減少全身麻醉。Ⅲ型糖原累積病(GSDⅢ)GSDHI型又稱糖原脫支酶缺乏癥或Coil．Forbes病。GSDⅢ型是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由于位于染色體lp21上的AGL基因突變，影響淀粉-1，6-葡萄糖苷酶(AGL)和寡聚-1，4_→1，4葡聚糖轉移酶的活性，導致糖原支鏈不能被分解，使大量帶短支鏈的形態(tài)結構異常的極限糊精在患者的肝臟和(或)骨骼肌、心肌中堆積。一、臨床表現嬰兒期：兒童期：成人期：異質性較大，可在幼年期以肝腫大和低血糖為主，隨著年齡增長，肝臟癥狀和低血糖發(fā)作逐漸減輕，而漸出現肌病癥狀；也有患者無幼年肝損表現，僅在成年期出現緩慢進展四肢遠端或近端肌無力和萎縮，可累及軀干肌，少數可有肌肉肥大或假性肥大，一般無運動相關的易疲勞、肌痛、橫紋肌溶解等癥狀。多數成人患者在臨床上的心肌病表現并不明顯，但心電圖和超聲心動圖存在異常，左室肥厚比較常見，少數出現心房、心室擴大和心功能不全。部分患者可伴發(fā)肝功能衰竭、肝硬化、軸索性周圍神經病、多囊卵巢，骨密度減低等。二、實驗室檢查1．血清肌酸激酶不同程度升高，多為輕．中度升高，少數呈重度升高。2.胰高血糖素或腎上腺素刺激試驗異常：3．肌電圖：多數患者可發(fā)現肌源性損害，可有自發(fā)電位和CRDs。4．多數患者心電圖異常，提示左室肥厚、ST-T波低平、傳導異常。5.肌肉活檢：肌纖維漿膜下大片空泡，PAS染色陽性，可被淀粉酶消化。6.生化檢測：肝臟和骨骼肌中GDE酶活性明顯降低，但酶活性與臨床嚴重程度無明顯相關性。肝臟和肌肉組織中糖原含量明顯增高。7.AGL基因檢測三、診斷依據1．臨床特點：自幼發(fā)現肝腫大，反復出現空腹低血糖，伴或不伴輕度無力，青春期后肝腫大減輕，低血糖發(fā)作減輕，肌病表現逐漸明顯。2．胰高血糖素或腎上腺素刺激試驗：空腹給予胰高血糖素或。腎上腺素刺激后血糖無明顯上升；餐后2h給予胰高血糖素或腎上腺素刺激后血糖明顯升高。3．血清肌酸激酶水平升高，嬰幼兒期肌酸激酶可能正常。4．肌電圖提示肌源性損害，伴或不伴有神經傳導異常。5．肌肉活檢：肌纖維漿膜下大片PAS陽性空泡，可被淀粉酶消化；電鏡下肌纖維內大片糖原顆粒聚集，可見較多短支鏈狀糖原顆粒。6．AGL基因檢測：發(fā)現AGL基因致病突變有助于疾病的確診；有些病例僅依據基因篩查尚不能確診，需要生化學檢測組織中GDE酶活性。四、鑒別診斷1．臨床鑒別：2．以肌病為主要表現的兒童需要與先天性肌病相鑒別；成人需要與GSDlI型、Ⅳ型和其他慢性神經肌肉病相鑒別，注意嬰幼兒及兒童期的病史和肝臟超聲檢查可能提供鑒別診斷的線索。3．肌肉病理上需要與其他類型的GSD相鑒別，酶組織化學染色有助于鑒別V型、Ⅶ型等。五、治療1．尚無酶替代治療。2．對嬰兒和兒童患者可通過采用小量多次喂食復合碳水化合物和高蛋白食物預防饑餓誘發(fā)的低血糖，注意睡前喂食，對嚴重的患兒甚至需要持續(xù)泵人食物，從而避免低血糖導致的組織損害。3．嬰幼兒盡早開始食用適量的生玉米淀粉，維持血糖盡量平穩(wěn)，但不宜過量。4．青少年和成人養(yǎng)成規(guī)律的高蛋白一低復合碳水化合物飲食習慣，避免單糖飲食，避免長時間禁食或饑餓，可以在睡前加餐高蛋白食品，如低脂牛奶或蛋白粉等。5.適量的運動可能對患者有益。6.定期復查心電圖和超聲心動圖，及時發(fā)現心肌受累情況和進行必要的治療。7.當患者發(fā)展為晚期的肝硬化或肝細胞癌，可考慮肝移植，但Ⅲa型病變彌散，很少有患者從中獲益。Ⅳ型糖原累積病(GSDIV)GSDIV型又稱為糖原分支酶缺乏癥，還可稱為Anderson病。GSDIV型是一種罕見的常染色體隱性遺傳的代謝性疾病。一、臨床表現GSDIV型十分少見，國內僅有個別病例報告。二、實驗室檢查1．血清肌酸激酶正?；蜉p度升高。2．肌肉活檢：以肌纖維內葡聚糖小體為病理特征，HE染色顯示為肌纖維內嗜堿性異染物質，PAS染色陽性，且不能被淀粉酶完全消化。3.GBE酶活性檢測：4.GBEl基因檢測：三、診斷依據1．臨床特點：2．肌肉活檢：3．GBEl基因檢測發(fā)現致病性基因突變。四、鑒別診斷臨床上需要與先天性肌營養(yǎng)不良、脊肌萎縮癥、先天性肌病、肌營養(yǎng)不良、肌原纖維肌病、GSDⅡ型、腦白質營養(yǎng)不良及其他遺傳代謝性疾病相鑒別。五、治療1．尚無酶替代治療或其他藥物治療。2．肝移植可以延長以肝硬化為主的患者的壽命，但總體上不能緩解其他組織器官的損害。V型糖原累積病(GSDV)GSDV型又稱為肌磷酸化酶缺乏癥，還可稱為麥卡德爾病。GSDV型是一種常染色體隱性遺傳性疾病。一、臨床表現國內僅有個別病例報道。1．一般在15歲之前發(fā)病，也可在50歲以后發(fā)??；隱襲起病，慢性病程，男性多于女性。2．絕大多數患者的主要癥狀是運動不耐受和易疲勞，運動誘發(fā)性肌痛、強直、痙攣、腫脹僵硬感，常出現在四肢近端，伴有心率加快和氣短。3.再振作現象是本病的特征性癥狀。4．部分患者逐漸出現持續(xù)性肌無力，以四肢近端為主，多數程度較輕，部分患者日常生活能力下降。5．半數以上的患者有過肌球蛋白尿或橫紋肌溶解發(fā)作，部分發(fā)作導致了急性腎功能衰竭。6.少見類型：二、實驗室檢查1．90％以上患者的血清肌酸激酶呈輕一中度升高，可有一定波動性，運動有時可導致肌酸激酶急劇升高和肌球蛋白尿。2．前臂缺血運動試驗是最經典的篩查GSD的試驗，但可能誘發(fā)患者肌肉疼痛和痙攣，甚至可誘發(fā)肌紅蛋白尿和骨筋膜室綜合征，故不推薦使用。3.再振作現象(繼減現象)試驗：4.肌電圖：5.肌肉活檢：6.生化檢測：7.PYGM基因檢測三、診斷依據1．臨床特點：運動誘發(fā)的肌肉無力、疼痛、痙攣，伴再振作現象，多數患者有過橫紋肌溶解發(fā)作，且多與劇烈運動相關，部分患者伴不同程度的持續(xù)性肌無力。2．血清肌酸激酶升高，可有波動性。3．前臂運動試驗：運動后血乳酸無升高或升高幅度明顯低于健康對照。4．再振作現象(繼減現象)試驗：12分鐘行走和15分鐘單車騎行試驗提示存在再振作現象。5．肌電圖：肌源性損害，常伴有纖顫電位和CRDs。6．肌肉活檢：肌纖維漿膜下空泡，PAS染色呈深著色，且可被淀粉酶消化，組織化學染色顯示肌磷