腸促胰素的共識-dpp-4部分解讀

1/1腸促胰素的共識——dpp-4部分解讀腸促胰素的共識DPP-4部分解讀腸促胰素的共識DPP-4部分解讀11月22日，在中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第十七次全國學(xué)術(shù)會議（CDS2013）上，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會榮譽(yù)主任委員、亞洲糖尿病學(xué)會副主席、中日友好醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病中心主任楊文英教授分享了腸促胰素的共識二肽基肽酶4（DPP-4）的相關(guān)要點。

腸促胰素機(jī)制研制的DPP-4抑制劑之所以目前被大家看好，很重要的原因是由于這類藥物的作用機(jī)制完全不同于目前市面上其他的降糖藥物。

它在人體內(nèi)的作用機(jī)制是多方面的：

在胰島方面，它可以在刺激細(xì)胞分泌胰島素的同時抑制胰高糖素的分泌，而且這種作用機(jī)制是具有葡萄糖濃度依賴性的，因而可以最大限度地防止低血糖的發(fā)生；另外，它還可以抑制食欲中樞，可以在很好控制血糖的同時不增加體重。

DPP-4抑制劑的作用機(jī)制通過抑制DPP-4的活性，有效減少GLP-1的失活，在生理范圍內(nèi)增加有活性的GLP-1水平。

目前已知的GLP-1可以通過刺激胰島素、抑制升糖素、抑制胃排空和讓胰島細(xì)胞重生的方式來降低血糖，主要是以葡萄糖濃度依賴的方式促進(jìn)胰島素釋放，并降低胰高糖素水平，發(fā)揮降低HbA1c、空腹血糖及餐后血糖的作用，因此楊文英介紹說這是一種智能的降糖方法。

DPP-4抑制劑則正是使DPP-4失活從而不分解GLP-1。

DPP-4抑制劑的總體療效目前在中國已上市的DPP-4抑制劑藥物有西格列汀、沙格列汀、維格列汀、利格列汀、阿格列汀等。

根據(jù)臨床，目前DPP-4抑制劑的總體療效有如下匯報：

（1）降低HbA1c幅度約為0.4~1.0%；（2）以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療(加用DPP-4抑制劑和磺脲類、噻唑烷二酮類等)，DPP-4抑制劑與對照藥的療效相當(dāng)；（3）以中國2型糖尿病人群為研究對象，發(fā)現(xiàn)維格列汀與阿卡波糖的降低HbA1c的作用相似；（4）DPP-4抑制劑降低HbA1c的程度與基線HbA1c水平有一定的關(guān)系。

DPP-4抑制劑的適應(yīng)癥以及不良反應(yīng)（1）適應(yīng)癥：

適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制；不能用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者；不推薦用于妊娠期、哺乳期婦女和兒童。

（2）不良反應(yīng)：

常見不良反應(yīng)有咽炎、頭痛、上呼吸道感染等，但是其低血糖的發(fā)生率比磺脲類低；少見不良反應(yīng)包括：

超敏反應(yīng)、血管神經(jīng)水腫、肝酶升高、腹瀉咳嗽等，另有研究發(fā)現(xiàn)沙格列汀可明顯增加糖尿病患者的心衰住院風(fēng)險。

DPP-4抑制劑在腎功能不全患者中的應(yīng)用西格列?。?/p>

中、重度腎功能不全及需要透析的終末期腎病，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量。

維格列汀：

中度或者重度腎功能不全或受血液透析治療不推薦使用。

沙格列?。?/p>

輕度腎功能不全需調(diào)整劑量；中重度腎功能不全劑量調(diào)整為2.5mg，每日一次；重度腎功能不全不推薦使用。

利格列汀藥物代謝不經(jīng)腎，適應(yīng)于所有情況的腎病患者。

DPP-4抑制劑在肝功能不全患者中的應(yīng)用西格列?。?/p>

輕度或者中度肝功能不全不需要調(diào)整劑量；目前尚無嚴(yán)重肝功能不全患者使用的臨床經(jīng)驗，因此不推薦。

維格列汀：

不推薦用于開始給藥前肝酶大于正常上限3倍的患者；罕見有肝功能障礙（包括肝炎）的報告，因此用藥過程中需進(jìn)行定期檢測；對于用藥中發(fā)生肝酶異常者，在肝功能檢測恢復(fù)正常后，不建議重新使用。

沙格列?。?/p>

中度肝功能不全需謹(jǐn)慎；重度肝功能不全不推薦。

利格列?。?/p>

不同程度的肝功能不全不需要調(diào)整劑量。

阿格列?。?/p>

肝功能異常需謹(jǐn)慎使用，出現(xiàn)具有臨床意義的肝酶升高或者肝功能檢查異常結(jié)果持續(xù)或惡化需停用。

DPP-4抑制劑引發(fā)超敏反應(yīng)的報道超敏反應(yīng)：

沙格列汀和阿格列汀上市后曾被報告出現(xiàn)嚴(yán)重超敏反應(yīng)（包括速發(fā)過敏反應(yīng)和血管性水腫），因此如果疑有嚴(yán)重超敏反應(yīng)須立即停止使用。

高敏反應(yīng)：

利格列汀有高敏反應(yīng)（例如蕁麻疹、血管性水腫、局部皮膚剝脫或支氣管高敏反應(yīng)）的臨床研究報告，臨床中使用時須注意觀察相關(guān)方面的體征。

DPP-4抑制劑在心衰患者的使用維格列汀和沙格列?。?/p>

（1）NYHAI-II級的充血性心衰需慎用；（2）III-IV級充血性心衰不推薦使用。

DPP-4抑制劑與半乳糖不耐受遺傳疾病沙格列汀及維格列汀含有乳糖，因此，半乳糖不耐受遺傳疾病、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良患者不得服用。

聯(lián)合用藥的低血糖風(fēng)險西格列汀與磺脲類藥物合用低血糖風(fēng)險增加，需適當(dāng)減少磺脲類藥物的劑量。

利格列汀與胰島素、磺脲類合用時低血糖風(fēng)險增加，需適當(dāng)減少胰島素和磺脲類藥物的劑量。

藥物相互作用沙格列汀的代謝主要由CYP3A4/5介導(dǎo)，其主要代謝產(chǎn)物也是DPP-4抑制劑，其抑制活性作用是沙格列汀的二分之一，與強(qiáng)效CYP3A/5抑制劑（如酮康唑、阿扎那韋、克拉霉素、茚地那韋、伊曲康唑、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋和泰利霉素）合用時，應(yīng)將沙格列汀的劑量限制為2.5mg/天禁忌癥對藥物或藥物中任何一成分過敏者禁用。

_______________________________________________腸促胰素的共識GLP-1部分解讀11月22日，在中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會第十七次全國學(xué)術(shù)會議（CDS2013）上，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)會副主任委員、南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科主任兼任大內(nèi)科主任朱大龍教授分享了腸促胰素的共識胰高血糖素樣肽1（GLP-1）的相關(guān)要點。

腸促胰素引起的胰島素分泌能力約占全部胰島素分泌量的50~70%，而且這一作用具有葡萄糖濃度依賴的特點，故在調(diào)節(jié)血糖的同時，引起低血糖的風(fēng)險很低。

此外，GLP-1可抑制胰腺細(xì)胞分泌胰高糖素，并有減輕體重、改善細(xì)胞功能和在動物模型中增加細(xì)胞量的作用，可對2型糖尿病患者的代謝異常進(jìn)行多方面的調(diào)控。

EMA在2013年7月25日發(fā)表GLP-1相關(guān)藥物的評估報告中，目前沒有證據(jù)支持GLP-1受體激動劑增加胰腺癌風(fēng)險的觀點，總體來說，近期的研究并沒有提示GLP-1相關(guān)藥物有安全性問題。

GLP-1的作用機(jī)制對胰腺的作用：

與其他胰島素促泌劑通過K-ATP通道釋放胰島素不同，GLP-1可以通過刺激胰島素前體基因表達(dá)而合成胰島素，這是由于GLP-1與細(xì)胞的GLP-1受體結(jié)合，激活了cAMP依賴的PKA信號通路。

腸促胰素的胰腺外作用：

作用于胃腸道，延緩胃排空和腸道蠕動的作用，還可減少餐后血糖波動和減輕體重。

作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮抑制食欲、增加飽腹感等作用而達(dá)到減少攝食的目的。

作用于心血管系統(tǒng)，降低收縮壓、改善心肌缺血和心肌收縮功能。

作用于肝、腎，抑制肝臟葡萄糖生成、降低肝酶、降低血脂、改善肝功能；增加肥胖者的鈉排泄、減少H+分泌、降低腎小球高濾過，從而對腎臟可能起到保護(hù)作用。

GLP-1受體的分布GLP-1通過與其廣泛存在于器官上的特異性受體相結(jié)合，從而發(fā)揮相應(yīng)的作用。

目前明確存在GLP-1受體的器官包括胰島細(xì)胞、胃腸、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統(tǒng)等。

另外，肝臟、脂肪組織和骨骼肌，甲狀腺細(xì)胞也可能存在GLP-1受體。

GLP-1受體激動劑根據(jù)降糖作用時間長短分類目前在中國上市的GLP-1受體激動劑有：

短效GLP-1受體激動劑：

艾塞那肽和長效人GLP-1類似物：

利拉魯肽。

短效（或餐時）制劑：

短效對延時胃排空作用較強(qiáng)，餐后血糖降低明顯，艾塞那肽每天注射兩次；利司那肽用量每天一次。

長效（或非餐時），長效制劑對延時胃排空作用較弱，但通過刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，對空腹血糖降低明顯。

長效的制劑有利拉魯肽，用量為每天一次；艾塞那肽周制劑，每周一次；阿必魯肽為每天一次；Dulaglutide每周一次。

GLP-1受體激動劑的臨床應(yīng)用和療效GLP-1受體激動劑不但具有顯著的降糖效果，還同時兼有低血糖發(fā)生率低的優(yōu)點，具有降低體重、收縮壓，改善血脂紊亂的作用。

目前國內(nèi)上市的GLP-1受體激動劑為艾塞那肽和利拉魯肽，均需皮下注射。

包括我國2型糖尿病患者在內(nèi)的臨床試驗顯示艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%，利拉魯肽的療效則是和格列美脲相當(dāng)。

GLP-1受體激動劑的適應(yīng)癥艾塞那肽的適應(yīng)癥國內(nèi)：

單用二甲雙胍、磺脲類，以及二甲雙胍合用磺脲類，血糖仍控制不佳。

國外：

還可與噻唑烷二酮類、二甲雙胍合用磺脲類、二甲雙胍合用噻唑烷二酮類、及基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合使用。

利拉魯肽的適應(yīng)癥國內(nèi)：

單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)合應(yīng)用。

國外：

可單藥使用，與二甲雙胍合用磺脲類或與二甲雙胍合用噻唑烷二酮類聯(lián)合應(yīng)用。

GLP-1受體激動劑的不良反應(yīng)及注意事項常見不良反應(yīng)：

惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食欲下降、低血糖等。

罕見不良反應(yīng)：

胰腺炎、皮疹等。

禁忌癥：

對該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者。

GLP-1受體激動劑的注意事項（1）GLP-1受體激動劑不能替代胰島素，不適用于1型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。

（2）嚴(yán)重胃腸道疾病患者、妊娠期和哺乳期婦女以及兒童不推薦使用。

（3）艾塞那肽和利拉魯肽使用中有少數(shù)急性胰腺炎病例報道，應(yīng)當(dāng)告知患者急性胰腺炎的特征性癥狀。

如果懷疑發(fā)生了胰腺炎，應(yīng)立即停用。

（4）GLP-1受體激動劑在于磺脲類藥物合用時低血糖發(fā)生率升高，適當(dāng)減少磺脲類藥物的劑量可降低低血糖風(fēng)險。

（5）在聯(lián)合使用GLP-1受體激動劑與磺脲類藥物時，應(yīng)告知患者在駕駛或操作機(jī)械時采取必要措施防止發(fā)生