膀胱小細(xì)胞癌的研究進(jìn)展

1/1膀胱小細(xì)胞癌的研究進(jìn)展膀胱小細(xì)胞癌的研究進(jìn)展作者：

董文，黃健作者單位：

510120廣州，中山大學(xué)附屬第二醫(yī)院泌尿外科【關(guān)鍵詞】膀胱腫瘤;治療;預(yù)后0引言膀胱小細(xì)胞癌(Smallcellcarcinomaoftheurinarybladder，SCBC)，是泌尿系腫瘤中一種比較罕見(jiàn)的惡性腫瘤。

但因其在臨床和流行病學(xué)特征與膀胱移行細(xì)胞癌存在著極大的相似性，而生物學(xué)行為卻呈高度惡性，進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差，如今已越來(lái)越受到腫瘤科及泌尿外科醫(yī)生的重視。

因此，本文將對(duì)膀胱小細(xì)胞癌的新近研究做一綜述。

1起源對(duì)膀胱小細(xì)胞癌的起源，不同學(xué)者持不同看法。

曾經(jīng)主要有三種假說(shuō)：

正常膀胱的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞惡性變、干細(xì)胞起源及尿路上皮化生[1]。

但目前有較多學(xué)者認(rèn)為膀胱小細(xì)胞癌和膀胱上皮性癌具有相同的起源，即支持干細(xì)胞起源學(xué)說(shuō)。

Kuroda等[2]通過(guò)對(duì)同一腫瘤組織中膀胱小細(xì)胞癌合并移行細(xì)胞癌的研究發(fā)現(xiàn)，兩者均表達(dá)CA199，因此認(rèn)為兩者可能具有相同的組織發(fā)生。

ChengL等[3]在分子遺傳水平進(jìn)一步證實(shí)了膀胱小細(xì)胞癌和移行細(xì)胞癌起源于相同組織細(xì)胞。

他們運(yùn)用雜合性丟失(LOH)和X染色體失活(女性病人)方法對(duì)20例(男16例，女4例)膀胱小細(xì)胞癌合并移行細(xì)胞癌患者腫瘤細(xì)胞群進(jìn)行分析，檢測(cè)了5個(gè)多態(tài)微衛(wèi)星標(biāo)志物，分別是D3S3050(位于3p2526)、IFNA和D9S171(位于9p21)、D9S177(位于9p3233)、TP53(位于17p13)，發(fā)現(xiàn)所有病例中兩種類型的腫瘤幾乎具有相同的等位基因丟失模式，其總的等位基因丟失頻率是90%。

其中也有3例病人在某單一基因位點(diǎn)，兩種腫瘤表現(xiàn)出了不同的等位基因丟失模式，但是LOH模式在其他位點(diǎn)是相同的。

作者解釋這三例細(xì)微的差別很有可能是腫瘤演進(jìn)過(guò)程中發(fā)生了克隆異質(zhì)化現(xiàn)象。

用同樣的方法進(jìn)一步分別對(duì)4例女患者中兩種腫瘤細(xì)胞內(nèi)X染色體的研究發(fā)現(xiàn)，兩種類型的細(xì)胞呈現(xiàn)了相同的非隨機(jī)X染色體失活模式。

2臨床特點(diǎn)早在1989年，Edward等[4]對(duì)原發(fā)于膀胱的3778例惡性腫瘤進(jìn)行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)膀胱小細(xì)胞癌18例，占0.48%。

Choong等[5]對(duì)該研究所1975～2003年的8345例原發(fā)膀胱惡性腫瘤患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)其中有膀胱小細(xì)胞癌患者44名，占0.53%。

其中男性發(fā)病率明顯高于女性，男女比例約為3.3～5.1∶1，發(fā)病年齡最低的是35歲，最高的達(dá)87歲，平均年齡67歲[510]。

臨床上首發(fā)癥狀為無(wú)痛性肉眼血尿而就診的占絕大多數(shù)。

TriasI等[1]統(tǒng)計(jì)的文獻(xiàn)報(bào)道157例患者中，78.2%的患者以血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀;LiangCheng等[9]對(duì)64例病人報(bào)道中則高達(dá)88%。

此外，出現(xiàn)排尿困難的患者占12%，臨床上還見(jiàn)有尿頻、尿痛等膀胱刺激癥狀。

膀胱小細(xì)胞癌雖屬神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，但文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)副癌綜合征的很少。

其中Kanat等[11]報(bào)道了1例膀胱小細(xì)胞癌病人出現(xiàn)了全身淀粉樣變性和腎病綜合征。

臨床上還有膀胱小細(xì)胞癌伴Cushing綜合征的報(bào)道[12]。

膀胱小細(xì)胞癌患者就診時(shí)幾乎全部已是中晚期腫瘤。

LiangCheng等[9]報(bào)道的64例病人中有63例浸潤(rùn)肌層，66%已發(fā)生淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

SiefkerRadtke等[7]報(bào)道的88例患者中TII期及以上者占96%。

Choong等[5]報(bào)道的病例中，無(wú)I期病例，II期12例(27.3%)，III期13例(29.6%)，IV期19例(43.2%)。

其中，發(fā)生盆內(nèi)外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者最多見(jiàn)，占28.6%，常見(jiàn)的結(jié)外轉(zhuǎn)移器官是肝和骨，各占23.8%，還見(jiàn)有轉(zhuǎn)移至肺、腦、皮膚、腎上腺的病例。

可見(jiàn)，早期發(fā)現(xiàn)膀胱小細(xì)胞癌對(duì)泌尿外科醫(yī)生來(lái)說(shuō)其意義是舉足輕重的。

膀胱小細(xì)胞癌合并膀胱其他腫瘤是其臨床又一特點(diǎn)，臨床上僅有12%～32%的病人為單純小細(xì)胞癌。

常見(jiàn)的并發(fā)腫瘤為移行上皮細(xì)胞癌(70%～75%)，腺癌(8%～10%)，鱗狀上皮癌(約10%)，此外還見(jiàn)有肉瘤樣上皮癌及3種類型的腫瘤發(fā)生于同一病例的報(bào)道[5，9]。

3診斷與鑒別診斷關(guān)于膀胱小細(xì)胞癌的診斷，目前對(duì)于臨床醫(yī)生和病理科醫(yī)生來(lái)說(shuō)仍是比較困難的。

目前確診主要還是依靠組織學(xué)檢查，包括光鏡、電鏡、免疫化學(xué)檢查。

光鏡：

依據(jù)WHO規(guī)定的肺小細(xì)胞癌的形態(tài)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)，膀胱小細(xì)胞癌腫瘤細(xì)胞光鏡下分為三類：

燕麥細(xì)胞型、中間細(xì)胞型及混合細(xì)胞型。

小細(xì)胞癌常呈不規(guī)則巢狀或彌漫片狀排列，亦可見(jiàn)索狀排列，偶有癌細(xì)胞圍繞小血管排列成假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)。

癌細(xì)胞體積較小，短梭形或淋巴細(xì)胞樣，細(xì)胞界限不清，細(xì)胞質(zhì)稀少，核為圓形、橢圓形或梭形，核分裂多見(jiàn)，可見(jiàn)核重疊，染色質(zhì)粗大，均勻分布，核仁不明顯。

鏡下常見(jiàn)小細(xì)胞癌與移行細(xì)胞癌、腺癌或鱗癌等共存[9，13]。

電鏡：

電鏡下細(xì)胞排列緊密、胞漿稀少、細(xì)胞表面有細(xì)微突起，電鏡下主要特征為胞漿內(nèi)有為數(shù)不多的神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒,直徑80～300nm[4]。

免疫組織化學(xué)：

隨著醫(yī)學(xué)的不斷深入發(fā)展，免疫組織化學(xué)方法對(duì)膀胱小細(xì)胞癌的診斷成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)，眾多醫(yī)學(xué)科學(xué)家正在探索一種快捷、簡(jiǎn)便、有效的診斷方法。

目前，用于臨床檢測(cè)的標(biāo)記物有神經(jīng)特異烯醇化酶(NSE)、嗜鉻粒蛋白A(CHG)、突觸素(Syn)、上皮膜抗原(EMA)、細(xì)胞角蛋白(CK)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子1(TTF1)、PGP9.5、HNK1等[14，15]。

此外，還有少數(shù)膀胱小細(xì)胞癌出現(xiàn)CD44v6缺失的報(bào)道[16]。

在大多數(shù)膀胱小細(xì)胞癌病理染色中，至少有兩個(gè)神經(jīng)標(biāo)記物陽(yáng)性，最常見(jiàn)的是NSE，出現(xiàn)在將近90%的病例中，其次是CHG、Syn出現(xiàn)在約半數(shù)病例中[17]。

而特異性方面，至今未找到具有百分百的特性性的標(biāo)記物。

Iczkowski等[16]報(bào)道CHG對(duì)膀胱小細(xì)胞癌的特異性高達(dá)97%，NSE和Syn的特異性分別是93%和76%。

臨床上需與膀胱小細(xì)胞癌鑒別的疾病有：

膀胱惡性淋巴瘤、惡性黑色素瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、胚胎源性的橫紋肌肉瘤及來(lái)源于肺或前列腺的轉(zhuǎn)移瘤等。

鑒別診斷需結(jié)合臨床、病理綜合考慮，鑒別困難時(shí)免疫組化幫助很大。

其中值得重視的是與膀胱惡性淋巴瘤的鑒別，兩者最為相似，但免疫組化惡性淋巴瘤LCA(+)而CK()，而小細(xì)胞癌不可能出現(xiàn)LCA(+)[4，8]。

4治療及預(yù)后膀胱小細(xì)胞癌的治療，目前醫(yī)學(xué)界還沒(méi)有形成一致的意見(jiàn)。

文獻(xiàn)曾報(bào)道不同的治療方案，包括膀胱根治性切除、膀胱部分切除、經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切結(jié)合放療、手術(shù)結(jié)合化療、化療結(jié)合放療和綜合化療[18，19]。

但一點(diǎn)是比較清楚的，膀胱小細(xì)胞癌病人極易發(fā)生系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，因此僅采取手術(shù)治療療效不佳，輔助療法是應(yīng)該考慮的。

接受輔助化療或放療的患者較單純手術(shù)的患者在統(tǒng)計(jì)上具有明顯改善的預(yù)后[20]。

來(lái)自MayoClinic的經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，除已發(fā)生轉(zhuǎn)移(M1)的膀胱小細(xì)胞癌患者都應(yīng)采用膀胱根治切除，轉(zhuǎn)移者采用系統(tǒng)化療。

對(duì)T2期已采用根治切除的患者無(wú)須輔助化療外，其余T3、T4的患者均應(yīng)化療，并且采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案，其中順鉑聯(lián)合依托泊苷作為一線用藥[5]。

M.D.Anderson腫瘤中心的SiefkerRadtke等[7]作了進(jìn)一步研究，他們發(fā)現(xiàn)新輔助化療結(jié)合手術(shù)能顯著提高病人生存率，與手術(shù)后再輔助化療的病人相比較，前者的5年生存率是78%，而后者只有36%。

雖然他們并沒(méi)有提出標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，但順鉑、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、多柔比星對(duì)小細(xì)胞組分的控制效果良好。

Mangar等[21]多年的臨床經(jīng)驗(yàn)也支持了新輔助化療這一治療方案。

然而，雖然術(shù)前化療的效果值得信服，但也有報(bào)道說(shuō)，無(wú)論新輔助化療的效果有多好，都應(yīng)該繼續(xù)術(shù)后的輔助化療[22]。

文獻(xiàn)也還有單獨(dú)運(yùn)用MVAC方案化療取得明顯效果的報(bào)道[23]。

單純放療對(duì)膀胱小細(xì)胞癌的療效差，然而，當(dāng)聯(lián)合化療時(shí)，放療可能會(huì)增進(jìn)療效。

bastus等[19]報(bào)道5例患者經(jīng)過(guò)6個(gè)周期的PE/CAV(PE：

順鉑、依托泊苷;CAV：

異環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿)的交替化療后，4例膀胱鏡檢未見(jiàn)腫瘤組織(1例化療過(guò)程中死亡)，之后對(duì)這4例患者體外放療(膀胱60Gy，骨盆45Gy)，1例12個(gè)月后復(fù)發(fā)，采用膀胱切除術(shù)后已生存42個(gè)月，其余3例已無(wú)瘤生存60、48、27個(gè)月。

Holmang等[24]報(bào)告一組25例膀胱小細(xì)胞癌,在5例長(zhǎng)期生存者中,3例為接受TURBt術(shù)和輔助放療者。

膀胱小細(xì)胞癌多為晚期腫瘤，病情嚴(yán)重，預(yù)后差。

但隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的增加，預(yù)后也逐漸改善。

Choong等[5]報(bào)道的44例患者的中位生存時(shí)間已達(dá)到1.7年，是其以前報(bào)道的3倍。

LiangCheng等[9]報(bào)道的64例患者，其1年、18月、3年、5年生存率分別是56%、41%、23%、16%。

膀胱小細(xì)胞癌預(yù)后與年齡、性別、吸煙史、表現(xiàn)癥狀無(wú)明顯相關(guān)，純小細(xì)胞癌與混合癌在生存率方面也沒(méi)有顯著差異，但器官局限性腫瘤患者的生存率顯著優(yōu)于非局限性者。

5結(jié)束語(yǔ)隨著對(duì)膀胱小細(xì)胞癌研究的深入，人們對(duì)這一疾病有了更多的認(rèn)識(shí)。

但由于病例數(shù)量有限，使研究受到一定的制約。

迄今為止，無(wú)論是基礎(chǔ)還是臨床研究中，多學(xué)科的交叉滲透為這一疾病的研究注入了新的活力，例如文獻(xiàn)報(bào)道ckit(亦稱CD117)在膀胱小細(xì)胞癌中的表達(dá)可能不僅可以作為一種預(yù)后指標(biāo)的檢測(cè)，還可作為非常有用的治療靶點(diǎn)[25]。

醫(yī)學(xué)的發(fā)展速度是驚人的，我們有充足的理由相信，在前人研究的基礎(chǔ)上，繼續(xù)深入，必將會(huì)為膀胱小細(xì)胞癌的研究帶來(lái)新的突破【參考文獻(xiàn)】[1]TriasI,AlgabaF,CondomE,etal.Smallcellcarcinomaoftheurinarybladder.Presentationof23casesandreviewof134publishedcases[J].EurUrol，2001，39(1):8590.[2]KurodaN,HayashiY,NishidaY,etal.CombinedsmallandtransitionalcellcarcinomaoftheurinarybladderwithCA199production[J].PatholInt，1999，49(5):462467.[3]ChengL,JonesTD,McCarthyRP,etal.Moleculargeneticevidenceforacommonclonaloriginofurinarybladdersmallcellcarcinomaandcoexistingurothelialcarcinoma[J].AmJPathol，2005，166(5):15331539.[4]EdwardMC，VosW,DeVoogtHJ,etal.Smallcellcarcinomaoftheurinarybladderac1inicopathologic,morphometric，immunohistochemica1andultrastructuralstudyof18cases[J].Cancer，1989，64:13471357.[5]ChoongNW,QuevedoJF,KaurJS.Smallcellcarcinomaoftheurinarybladder.TheMayoClinicexperience[J].Cancer，2005，103(6):11721178.[6]AbrahamsNA,MoranC,ReyesAO,etal.Smallcellcarcinomaofthebladder:acontemporaryclinicopathologicalstudyof51cases[J].Histopathology，2005，46(1):5763.[7]SiefkerRadtkeAO,DinneyCP,AbrahamsNA,etal.Evidencesupportingpreoperativechemotherapyforsmallcellcarcinomaofthebladder:aretrospectivereviewoftheM.D.Andersoncancerexperience[J].JUrol，2004，172(2):481484.[8]AbbasF，CivantosF，BenedettoP.etal.Smallcellcarcinomaofthebladderandprostate[J].Urology，1995，46:617630.[9]LiangCheng,ChongXianPan,XimingJYang,etal.Smallcellcarcinomaoftheurinarybladder.Aclinicopathologicanalysisof64patients[J].Cancer，2004，101(5):957962.[10]SvedP，GomezP,ManoharanM，etal.Smallcellcarcinomaofthebladder[J].BJUInt，2004，94(1):1217.[11]KanatO,EvrenselT,FilizG,etal.SystemicAAamyloidosisandnephroticsyndromeassociatedwithsmallcellcarcinomaofthebladder[J].NephrolDialTransplant，2003，18(11):24532454.[12]PartanenS,AsikainenU.Oatcellcarcinomaoftheurinarybladderwithectopicadrenocorticotropichormoneproduction[J].HumPathol，1985，16:313315.[13]MillsSE,WolfeJT,WeissMA,etal.Smallcellundifferentiatedcarcinomaoftheurinarybladder.Alightmicroscopic,immunocytochemical,andultrastructuralstudyof12cases[J].AmJSurgPathol，1987，11:606617.[14]JonesTD,KernekKM,YangXJ,etal.Thyroidtranscriptionfactor1expressioninsmallcellcarcinomaoftheurinarybladder:animmunohistochemicalprofileof44cases[J].HumPathol，2005，36(7):718723.[15]SorianoP,NavarroS,GilM,etal.Smallcellcarcinomaoftheurinarybladder.Aclinicopathologicalstudyoftencases[J].VirchowsArch，2004，445(3):292297.[16]IczkowskiKA,ShanksJH,BostwickDG,etal.LossofCD44variant6expressiondifferentiatessmallcellcarcinomaofurinarybladderfromurothelial(transitionalcell)carcinoma[J].Histopathology，1998，32(4):322327.[17]EdwardKarpman,ZelannaGoldberg,AmirSaffarlan,etal.Analysisoftreatmentforsmallcellcancerofthebladderandreportofthreecases[J].Urology，2004，64(3):494498.[18]LohrischC,MurrayN,PicklesT,etal.Smallcellcarcinomaofthebladder:longtermoutcomewithintegratedchemoradiation[J].Cancer，1999，86(11):23462352.[19]BastusR,CaballeroJM,GonzalezG,etal.Smallcellcarcinomaoftheurinarybladdertreatedwithchemotherapyandradiotherapy:resultsinfivecases[J].EurUrol，1999，35(4):323326.[20]QuekML,NicholsPW,YamzonJ,etal.Radicalcystectomyforprimaryneuroendocrinetumorsofthebladder:theuniversityofsoutherncaliforniaexperience[J].JUrol，2005，174(1):9396.[21]MangarSA,LogueJP,ShanksJH,etal.