多基因?。ㄟz傳學(xué)基礎(chǔ)課件）

案例5-1患兒，女，2歲，第一胎第一產(chǎn)，足月順產(chǎn)。父母非近親婚配，身體健康，無酗酒和吸煙史，其母在孕期未患過疾病，無服藥史。查體：患兒生長發(fā)育良好，智力正常。右側(cè)先天性Ⅱ度唇裂，未伴有腭裂，全身檢查無其他伴發(fā)畸形或異常。臨床診斷：先天性單純型唇裂。家族史：患兒父母、祖父母、外祖父母表型都正常，但患兒的祖母的姐姐患有先天性Ⅲ度唇裂，此外其外祖父的父親患有先天性雙側(cè)唇裂（已故）。思考題：1、先天性唇裂的遺傳基礎(chǔ)是什么？2、先天性唇裂的遺傳特點與單基因遺傳有什么不同？案例5-1前言

一些常見病或多發(fā)畸形，有家族聚集現(xiàn)象，但患者同胞發(fā)病遠(yuǎn)低于1/2或1/4，發(fā)病還受到環(huán)境因素的影響。這種發(fā)病有一定多基因遺傳基礎(chǔ)的一類復(fù)雜疾病，稱為多基因遺傳病。常見的多基因疾病近視、高血壓、糖尿病、精神分裂癥、哮喘…..本章節(jié)重點質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀多基因遺傳的特征閾值學(xué)說多基因病的特點多基因病發(fā)病風(fēng)險的估計第一節(jié)多基因遺傳一、質(zhì)量性狀和數(shù)量性狀質(zhì)量性狀(qualitativetrait)：單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為2～3群，2～3群個體間差異顯著。120cm165cmaaAA或Aa垂體性侏儒和正常人的身高0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性質(zhì)量性狀(qualitativetrait)：單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為2～3群，2～3群個體間差異顯著。第一節(jié)多基因遺傳數(shù)量性狀(quantitativetrait)：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是連續(xù)的，不同個體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒有質(zhì)的不同。130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)質(zhì)量性狀(qualitativetrait)：單基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個體分為2～3群，2～3群個體間差異顯著。數(shù)量性狀二、多基因假說（polygenehypothesis）多基因假說的主要論點：數(shù)量性狀的遺傳基礎(chǔ)也是基因，但不是一對基因，而是兩對以上的基因這些基因彼此之間沒有顯隱性之分，是共顯性多個基因中的單個基因?qū)Ρ硇偷淖饔檬俏⑿〉模Q微效基因，但多個微效基因的作用累加起來，可形成明顯的表型效應(yīng)，稱基因的加性效應(yīng)微效基因遵循孟德爾遺傳定律表型效應(yīng)除受多個微效基因的作用影響外，環(huán)境因素也起作用提煉基本概念：微效基因(minorgene)加性效應(yīng)(additiveeffect)多基因遺傳(polygenicinheritance)多因子遺傳(multifactorialinheritance)二、多基因假說（polygenehypothesis）

微效基因（minorgene）人類的一些遺傳性狀或某些遺傳病的遺傳基礎(chǔ)不是一對主基因，而是幾對基因，每一對基因?qū)z傳性狀或遺傳病形成的作用是微小的。加性效應(yīng)（additiveeffect）多個微效基因累加起來，可形成明顯的表型效應(yīng)多基因遺傳（polygenicinheritance）性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因子的影響，因此這類性狀也稱為復(fù)雜性狀或復(fù)雜疾病（complexdisease）。多基因遺傳受環(huán)境因子的影響親代極高個體極矮個體

AABBA’A’B’B’子1代中等身高

AA’BB’子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’三、多基因遺傳的特點AABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’數(shù)量性狀親代極高個體極矮個體

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代中等身高

AA’BB’CC’子2代總計0’1’2’3’4’5’6’1615201561三、多基因遺傳的特點1.兩個極端變異(純種)的個體雜交2.兩個中間類型的子1代個體之間雜交3.子一代隨機雜交的群體20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮FGalton：統(tǒng)計遺傳學(xué)回歸(regression)：數(shù)量性狀的遺傳過程中子代將向群體的平均值靠攏。第二節(jié)多基因遺傳病一、易患性與閾值假說易感性(susceptibility)易患性(liability)閾值(threshold)

低高易患性605040302010變異數(shù)μ68.28%95.46%99.74%σ圖7-6μ和σ關(guān)系圖解

（P81）易患性的平均值和閾值距離與患病率關(guān)系

第二節(jié)多基因遺傳病二、遺傳率(h2)遺傳率：多基因病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來表示。遺傳率高：表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境因素的作用較小遺傳率低：表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎(chǔ)的作用較小1.從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率2.從患者和對照組的一級親屬易患性的對比計算遺傳率h2＝brb：患者親屬對患者的回歸系數(shù)r：親緣系數(shù)b＝Xg—Xragb＝Pc(Xc—Xr)acXgagXrTGR二、遺傳率(h2)——Falconer公式Xg－一般群體易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xc－對照組親屬中的易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)Xr－先證者親屬易患性平均值與閾值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)ag－一般群體易患性平均值與一般群體中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)r－－親屬系數(shù)ar－先證者親屬易患性平均值與先證者親屬中患者易患性平均值之間的標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)qg－一般群體發(fā)病率qc－對照親屬發(fā)病率，Pc－1-qcqr－先證者親屬發(fā)病率從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率群體發(fā)病率為0.001從一般群體和患者親屬易患性的對比計算遺傳率b＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝0.744b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝0.466從患者和對照組一級親屬易患性的對比計算遺傳率b＝Pc(Xc—Xr)ac例題1

先天性房間隔缺損在一般群體中的患病率為0.1％，在100個先證者的家系中調(diào)查，先證者的一級親屬共有669人(雙親200人，同胞279人，子女190人)，其中有22人發(fā)病。先證者一級親屬的患病率22／669×100％＝3.3％查Falconer表，按群體患病率查得Xg和ag，再根據(jù)親屬患病率查得Xr，然后代入公式求出b值。q%=0.1X=3.090a=3.367q%=3.3%X=1.838

b=(3.090-1.838)/3.367=0.37r=0.5＝0.37/0.5=74%二、遺傳率(h2)——Holgiger公式h2

＝CMZ—CDZ100—CDZ根據(jù)遺傳率越高的疾病，MZ的發(fā)病一致率與DZ的發(fā)病一致率相差越大。發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個患某種病，另一個也患同樣疾病的概念。例題

對躁狂抑郁性精神病的調(diào)查表明，在15對單卵雙生子中，共同患病的有10對；在40對雙卵雙生子中，共同患病的有2對。依此來計算單卵雙生子的同病率為67％，雙卵雙生子的同病率為5％。代入上式：

第二節(jié)多基因遺傳病三、多基因病的遺傳特點1.包括一些常見病和常見的畸形，發(fā)病率大多超過1/1,000。2.發(fā)病有家族傾向。4.近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險增高，但不如AR顯著。3.發(fā)病率有種族(或民族)差異。5.患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險相同。6.隨著親屬級別降低，發(fā)病風(fēng)險迅速下降。四、多基因病發(fā)病風(fēng)險的估計1、發(fā)病風(fēng)險與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系相當(dāng)多的多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％。這時可用Edward公式估計發(fā)病風(fēng)險，即f＝P，f為患者一級親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。0.10.20.40.60.81246810一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計算。斜線為遺傳率。四、多基因病發(fā)病風(fēng)險的估計2、發(fā)病風(fēng)險與患病人數(shù)的關(guān)系雙親患病數(shù)012群體遺傳率患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)患病同胞數(shù)發(fā)病率(％)01201201210017141124346365671.0801614818284147525014849151521261000.1411516266263640.1800.131041423606162500.113139711151、發(fā)病風(fēng)險與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系四、多基因病發(fā)病風(fēng)險的估計3、發(fā)病風(fēng)險與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系4、發(fā)病風(fēng)險與發(fā)病率的性別差異Carter效應(yīng)2、發(fā)病風(fēng)險與患病人數(shù)的關(guān)系1、發(fā)病風(fēng)險與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性幽門狹窄

群體患病率較低即閾值較高的那種性別罹患，則患者親屬的發(fā)病風(fēng)險較高。

例如人群中男性先天性幽門狹窄的患病率高于女性，男性患病率為0.5％，女性患病率為0.1％，男性的患病率比女性高5倍，即男性發(fā)病閾值低于女性。男性患者的兒子患病率是5.5％，女兒的患病率2.4％。如為女性患者，其兒子的患病率達(dá)到19.4％，女兒的患病率達(dá)到7.3％。表明女性患者比男性患者帶有更多的致病基因。Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位案例5-1分析討論時間思考題：1、先天性唇裂的遺傳基礎(chǔ)是什么？2、遺傳特點與單基因遺傳有什么不同？第3節(jié)多基因病研究策略多基因病又稱為復(fù)雜病（complexdisease)

有些復(fù)雜病，他們受控于一種多基因背景上其主要作用的易感主基因，或者是有是受主要環(huán)境因素的影響，有人將這類疾病稱為寡基因病（oligogenicdisease)目前，多基因病的易感基因的分子遺傳學(xué)研究已經(jīng)形成了一套模式。一方面是以基因組上隨機DNA或基因多的態(tài)性標(biāo)記進(jìn)行疾病與標(biāo)記間的非親緣關(guān)系群體關(guān)聯(lián)分析及家系連鎖分析；另一方面，用候選基因檢測法或遺傳標(biāo)記來定位主基因，并用定位克隆法來鑒定這些主基因。一、優(yōu)勢對數(shù)計分法（Lod法）1955年Morton利用似然性估計的原理提出了優(yōu)勢對數(shù)法(Logoddsscoremethod)，簡稱Lod法。二、受累同胞對分析法受累同胞對分析（affectedsib-pairanalysis)是連鎖分析的一種形式，其特點是無需直到遺傳病的遺傳方式，即可以對同胞對中某一遺傳標(biāo)記與疾病易感基因做出連鎖關(guān)系的判斷。兩個親本：abcd子女中：ac、ad、bc、bd三、關(guān)聯(lián)研究關(guān)聯(lián)（association）與連鎖是完全不同的兩種現(xiàn)象。連鎖是指兩個基因位于同一染色體上，并處于檢出的的距離之內(nèi)；關(guān)聯(lián)則指在某種疾病或某種性狀中，某一特定的基因的出現(xiàn)頻率較高。關(guān)聯(lián)研究是基于群體中無親緣關(guān)系的病例組和表型正常的對照組在某個遺傳病標(biāo)記上會出現(xiàn)不同的頻率而設(shè)計的。通過二者頻率的不同，就能推測出所研究的遺傳病標(biāo)記和某個遺傳病的易感位點之間是否存在因果關(guān)系或連鎖不平衡精神分裂癥（schizophrenia,SP）一、臨床特征聯(lián)想障礙情感淡漠、情感不協(xié)調(diào)意志活動減退、缺乏幻覺、妄想和緊張缺乏自知力常見多基因病舉例病例-1病例-1

病例-1畫家梵高為精神分裂癥患者病例-1二、遺傳因素SP與遺傳有關(guān)的依據(jù)：患者子女患病機率為35%~68%，正常人群僅為0.86％~1％。遺傳度：70%~80%同卵雙生發(fā)病一致率比異卵雙生發(fā)病一致率高4-6倍病例-1主要易感基因：

DRD基因

5-HTRA2HLAKCNN3

病例-1DRD基因（dopaminereceptor）DRD2定位于11q22.1-22.3，141位C缺失可能與SP相關(guān)；DRD3定位于3q13.3，在端腦、邊緣系統(tǒng)等表達(dá)，與感情與思維相關(guān)；DRD4定位于11p15.5，51位C→T可能與SP發(fā)生相關(guān)。病例-15-HTRA213q14，基因產(chǎn)物為G蛋白藕聯(lián)受體分布于帶狀核、嗅結(jié)體、新皮質(zhì)等目前臨床上使用的一些抗精神分裂癥新藥，均是特異性地作用于5-HTR2A而產(chǎn)生藥效的。病例-1HLA（6p21.31）

某些SP患者存在自身免疫現(xiàn)象，推測HLA可能參與精神分裂癥的發(fā)病過程；研究證實HLA－A1、A2、A9、B5、CW4、DR8精神分裂癥呈正相關(guān)；HLA-DR4、DQB1與精神分裂癥呈負(fù)相關(guān)。病例-1其他相關(guān)基因茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT，22q11.2）KCNN3（1q21）細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP。7q21.2-q21.3）載脂蛋白E（ApolipoproteinE，ApoE。19q13.2）單胺氧化酶基因（monoamineoxidase，MAO，Xp21.3）病例-1病例-1三、環(huán)境因素

病例-1糖尿?。╠iabetesmellitus）一、臨床表現(xiàn)胰島素依賴型糖尿?。↖DIM）

也稱為I型糖尿病或青少年型糖尿病，常在青少年期就發(fā)病，起病急、癥狀重且易發(fā)生酮癥酸中毒，患者消瘦，必需使用胰島素控制病情；非胰島素依賴型糖尿?。∟IDIM）

常發(fā)生于中年以后，稱為II型糖尿病，患者一般都較肥胖，起病緩慢、癥狀較輕。病例-21型DM和2型DM主要特征比較特征1型DM2型DM發(fā)病年齡胰島素分泌胰島素抵抗自身免疫肥胖單卵雙生一致性同胞再發(fā)風(fēng)險通常小于40歲無不有不常見0.35～0.501%～6%通常大于40歲部分有有無常見0.9010%~15%病例-2二、遺傳因素

與遺傳有關(guān)的依據(jù)：家族史：25%-50%近親結(jié)婚遺傳度：75%同卵雙生：45-96%，異卵雙生：3%病例-2糖尿病的候選基因核基因胰島素基因定位于11p15，3個外顯子、2個內(nèi)含子組成，目前發(fā)現(xiàn)5