第18章 神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病課件

第十八章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病GeneticDiseasesoftheNervousSystem神經(jīng)病學(xué)(第5版)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病本章重點(diǎn)1.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病(遺傳方式)分類,診斷步驟2.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的共有癥狀&各亞型特征性癥狀3.Friedreich型共濟(jì)失調(diào)的主要臨床表現(xiàn)4.脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)的主要臨床表現(xiàn)5.腓骨肌萎縮癥的主要臨床表現(xiàn)6.線粒體肌病&線粒體腦肌病的概念7.簡(jiǎn)述線粒體腦肌病的分型&病理特征8.神經(jīng)皮膚綜合征主要包括哪些疾病9.神經(jīng)纖維瘤病的分型&診斷標(biāo)準(zhǔn)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第一節(jié)概述第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病是生殖細(xì)胞&受精卵遺傳物質(zhì)數(shù)量\結(jié)構(gòu)&功能改變,發(fā)育個(gè)體出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損表現(xiàn)概念

非遺傳性與胎兒在母體受到風(fēng)疹病毒感染,引起先天性心臟病不同與環(huán)境因子引起家族性疾病不同

(如家族性甲狀腺功能減退癥)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

出生后--半乳糖血癥&先天愚型嬰兒期--嬰兒型脊肌萎縮癥兒童期--假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良少年期--肝豆?fàn)詈俗冃診少年型脊肌萎縮癥青年期--腓骨肌萎縮癥成年期--強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良成年后期--遺傳性共濟(jì)失調(diào)老年期--橄欖腦橋小腦萎縮大多數(shù)神經(jīng)遺傳病在30歲前發(fā)病出現(xiàn)癥狀

概念神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病可在不同時(shí)期發(fā)病第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病已發(fā)現(xiàn)人類遺傳性疾病7004種半數(shù)以上累及神經(jīng)系統(tǒng)流行病學(xué)我國(guó)神經(jīng)系統(tǒng)單基因遺傳病患病率109.3/10萬(wàn)遺傳性共濟(jì)失調(diào)&進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良最常見遺傳代謝性疾病種類多\發(fā)病率低第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

許多神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病病因&發(fā)病機(jī)制未明致殘\致畸\致愚率高,危害極大,治療困難流行病學(xué)

近10年分子遺傳學(xué)迅速發(fā)展&人類基因組計(jì)劃完成弄清了人類3×109個(gè)核酸排序隨著神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病基因定位\克隆\基因產(chǎn)物&基因診斷\治療的突破,將推動(dòng)神經(jīng)遺傳學(xué)發(fā)展第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類1.單基因遺傳病分類

單個(gè)基因發(fā)生堿基替代\插入\缺失\重復(fù)\動(dòng)態(tài)突變引起的疾病

常染色體顯性常染色體隱性

X連鎖隱性

X連鎖顯性動(dòng)態(tài)突變性遺傳遺傳方式第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

13q14.3-q21.1染色體

ATP7B基因突變所致

(編碼銅轉(zhuǎn)運(yùn)ATP酶β多肽)

導(dǎo)致銅代謝性障礙分類常見的單基因遺傳病假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)腓骨肌萎縮癥肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

植烷酸貯積病(Refsum病)

植烷酸-CoA-羥化酶基因突變所致

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類1.單基因遺傳病第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

一個(gè)以上基因突變的累加效應(yīng),與環(huán)境因素相互作用所致分類

癲癇\偏頭痛\腦動(dòng)脈硬化癥等常見的神經(jīng)系統(tǒng)多基因遺傳病

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類2.多基因遺傳病第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

線粒體DNA突變所致,為母系遺傳分類3.線粒體遺傳病

線粒體肌病線粒體腦肌病神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

染色體數(shù)目&結(jié)構(gòu)異常所致分類4.染色體病

先天愚型體細(xì)胞中多一個(gè)21號(hào)染色體(21三體)神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病分為四大類第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣包括共同性&特征性癥狀智能發(fā)育不全\癡呆&行為異常語(yǔ)言障礙\癇性發(fā)作&眼球震顫不自主運(yùn)動(dòng)\共濟(jì)失調(diào)&行動(dòng)笨拙癱瘓\肌張力增高\(yùn)肌萎縮&感覺異常面容異常\五官畸形\脊柱裂&弓形足指趾畸形\皮膚毛發(fā)異常&肝脾腫大癥狀體征&診斷

共同性癥狀&體征第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病(2)特征性癥狀&體征肝豆?fàn)詈俗冃?-K-F環(huán)黑矇性癡呆--眼底櫻桃紅斑共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥--結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張結(jié)節(jié)性硬化癥--面部血管纖維瘤1.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病癥狀體征多樣癥狀體征&診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

根據(jù)病史\癥狀\體征\常規(guī)輔助檢查等遺傳學(xué)診斷可提供重要證據(jù)系譜分析染色體檢查

DNA分析2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

是否為遺傳病?

為單基因\多基因\線粒體遺傳病?

根據(jù)有無(wú)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象推測(cè)是否為動(dòng)態(tài)突變病(1)搜集臨床資料(2)系譜分析

發(fā)病年齡\性別獨(dú)特的癥狀&體征,如K-F環(huán)\眼底櫻桃紅斑

\皮膚牛奶咖啡斑(神經(jīng)纖維瘤病)等2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良:血清肌酸激酶↑肝豆?fàn)詈俗冃?血清銅\銅藍(lán)蛋白(CP)水平↓,

尿銅排泄↑遺傳性肌陣攣性癲癇:EEG&EMG特征結(jié)節(jié)性硬化癥\脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)\OPCA:

頭部MRI

腓骨肌萎縮癥:神經(jīng)活檢等(3)常規(guī)輔助檢查(生化\電生理\影像學(xué)\病理)2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病(4)遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測(cè)1)染色體檢查:數(shù)目異常&結(jié)構(gòu)畸變?nèi)旧w>&<23對(duì)染色體斷裂后導(dǎo)致缺失\倒位\重復(fù)\易位等畸變檢查:先天愚型患兒&雙親精神發(fā)育遲滯伴體態(tài)異常多次流產(chǎn)的婦女&丈夫生過先天畸形病兒的雙親染色體數(shù)量&結(jié)構(gòu)\DNA分析\基因產(chǎn)物檢測(cè)常用的檢測(cè)方法2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷癥狀體征&診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2)基因診斷:用于單基因遺傳病檢測(cè)假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良\家族性ALS

等基因突變&連鎖分析.采用:Southern雜交法聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)法限制性酶切片段長(zhǎng)度多態(tài)性分析(RFLP)(4)遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測(cè)常用的檢測(cè)方法

可檢出

DNA缺失\重復(fù)

\點(diǎn)突變是否帶致病基因診斷對(duì)象—

有癥狀患者癥狀前患者隱性遺傳病基因攜帶者高危胎兒

(產(chǎn)前診斷)等癥狀體征&診斷2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病3)基因產(chǎn)物檢測(cè):

免疫技術(shù)--對(duì)已知基因產(chǎn)物的遺傳病進(jìn)行蛋白分析肌活檢--假肥大肌營(yíng)養(yǎng)不良癥免疫法--測(cè)定肌細(xì)胞膜抗肌萎縮蛋白(dystrophin)

含量

常用的檢測(cè)方法(4)遺傳物質(zhì)&基因產(chǎn)物檢測(cè)癥狀體征&診斷2.神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病避免近親結(jié)婚,推行遺傳咨詢攜帶者基因檢測(cè)產(chǎn)前診斷選擇性人工流產(chǎn),防止患兒出生防治

神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病治療困難,預(yù)防尤為重要措施第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

肝豆?fàn)詈俗冃浴?/p>

銅螯合劑青霉胺,促進(jìn)體內(nèi)銅排除苯丙酮尿癥—

低苯丙氨奶粉&苯丙氨酸降氨酶治療其他:

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥飲食療法酶替代(黏多糖Ⅰ型&Ⅱ型)防治

遺傳病如早期診斷&及時(shí)治療,癥狀可減輕第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

隨著人類基因組計(jì)劃完成\分子遺傳學(xué)發(fā)展

\神經(jīng)系統(tǒng)遺傳病的病因&發(fā)病機(jī)制闡明,

預(yù)期在不久的將來基因治療會(huì)有令人鼓舞的前景防治基因治療(Genetherapy)應(yīng)用基因工程技術(shù)替換\增補(bǔ)\校正缺陷基因用病毒載體將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞中并正常表達(dá)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第二節(jié)遺傳性共濟(jì)失調(diào)HereditaryAtaxia第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

一組慢性進(jìn)行性小腦性共濟(jì)失調(diào)為特征的遺傳變性病概念

世代相傳的遺傳背景共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)小腦損害為主的病理改變

本病的三大特征遺傳性共濟(jì)失調(diào)(Hereditaryataxia)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

病變累及小腦&傳導(dǎo)纖維,脊髓后柱\錐體束\腦橋核\基底節(jié)\腦神經(jīng)核\脊神經(jīng)節(jié)&自主神經(jīng)系統(tǒng)概念

先出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)步態(tài),逐漸加重,終使患者臥床臨床癥狀復(fù)雜&交錯(cuò)重疊同一家族可高度異質(zhì)性,分類困難

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病ADCA病變--小腦\脊髓\腦干變性又稱脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)

按臨床特點(diǎn)&基因定位分21種亞型

常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)

(autosomaldominantcerebellarataxia,ADCA)

部分亞型基因已被克隆&測(cè)序致病基因三核苷酸CAG重復(fù)序列動(dòng)態(tài)突變,

拷貝數(shù)逐代增加

根據(jù)臨床特征\遺傳方式\生化改變分類(表18-1)概念第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病表18-1遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)分類\遺傳方式&臨床特征疾病基因蛋白基因定位及(缺陷)綜合征及特征早發(fā)性(20歲前)共濟(jì)失調(diào)，常染色體隱性遺傳(AR)Friedreich共濟(jì)失調(diào)FRDA1Frataxin9q(GAA,n﹤42,P﹥65~1700)兒童發(fā)病,共濟(jì)失調(diào),構(gòu)音障礙,錐體束征,神經(jīng)病,脊柱側(cè)凸,心肌病晚發(fā)性共濟(jì)失調(diào)，常染色體顯性遺傳(AD)常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅰ(ADCAⅠ)(共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、錐體束征及癡呆，伴眼肌麻痹或錐體外系體征，但無(wú)視網(wǎng)膜色素變性)SCA1(脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)1)SCA1Ataxin-16p23(CAG,n﹤39,P≥40)30(6~60)歲發(fā)病SCA2SCA2Ataxin-212q24(CAG,n=14-32,P≥35)30(嬰兒~67)歲發(fā)病SCA3/(MJD)Machado-Joseph病SCA3Ataxin-314q32.1(CAG,n﹤42,P≥61)30(6~60)歲發(fā)病SCA4SCA4不明16q22(CTG,n=16-37,P﹥80)SCA8SCA8不明13q21(n=6~29,P>66)SCA12PPP2R2B蛋白磷酸酯酶2(Ppase2)，調(diào)節(jié)亞單位B，β型5q31-q33(n=29~42,P>47)SCA13SCA13不明13q13.3兒童發(fā)病,共濟(jì)失調(diào)&精神發(fā)育遲滯SCA17TBPTATA連接蛋白6q27SCA191p21-q21SCA217q21.3第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病疾病基因蛋白基因定位及(缺陷)綜合征及特征常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)Ⅱ(ADCAⅡ)(共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙，伴眼肌麻痹或錐體外系體征和視網(wǎng)膜變性)SCA7SCA7Ataxin-73p11-12(CAG,n﹤36,P≥37))30(嬰兒~60)歲發(fā)病純常染色體顯性小腦性共濟(jì)失調(diào)(ADCAⅢ)(共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙，有時(shí)可伴輕度錐體束征)SCA5SCA5不明11p12(不明)30(10~68)歲發(fā)病SCA6CACNL1A4P/Q型電壓門控鈣通道，α1A亞單位同型異構(gòu)體19p13(CAG,n﹤20,P=21~29)48(24~75)歲發(fā)病SCA10SCA10Ataxin-1022q13(為五核苷酸重復(fù)序列ATTCTn)SCA11SCA11不明15q14(不明)SCA14SCA14不明19q13.4(不明)SCA15SCA15不明(不明)SCA16SCA16不明8q22.1(不明)(n為正常的三核苷酸重復(fù)序列次數(shù)，P為病人的重復(fù)序列次數(shù))表18-1(續(xù))遺傳性脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)分類\遺傳方式&臨床特征第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)FriedreichAtaxia第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreichataxia)獨(dú)特的臨床特征兒童期發(fā)病,肢體進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)伴錐體束征\發(fā)音困難\深感覺異常\脊柱側(cè)突

\弓形足&心臟損害等Friedreich(1863)首先報(bào)道常染色體隱性遺傳人群患病率2/10萬(wàn)近親結(jié)婚發(fā)病率5.6%~28%第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

形成異常螺旋結(jié)構(gòu)可抑制基因轉(zhuǎn)錄

FRDA基因產(chǎn)物frataxin蛋白存在于脊髓\骨骼肌

\心臟&肝臟細(xì)胞線粒體內(nèi)膜,導(dǎo)致線粒體功能障礙發(fā)病病因9號(hào)染色體長(zhǎng)臂(9q13-12.1)frataxin基因非編碼區(qū)GAA三核苷酸重復(fù)序列異常擴(kuò)增正常GAA重復(fù)擴(kuò)增<42次,病人66~1700次

重復(fù)擴(kuò)增愈多,發(fā)病年齡愈早

一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreichataxia)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

肉眼:脊髓變細(xì)(胸段明顯)

鏡下:

后索\脊髓小腦束&皮質(zhì)脊髓束變性后根神經(jīng)節(jié)&Clarke柱神經(jīng)元丟失周圍神經(jīng)膠質(zhì)增生腦干\小腦&大腦受累較輕心肌肥厚,心臟擴(kuò)大一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreichataxia)病理第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

起病4~15歲,偶見嬰兒&50歲后起病男女均可受累臨床表現(xiàn)

進(jìn)展性步態(tài)共濟(jì)失調(diào),蹣跚\左右搖晃&易跌倒

2年內(nèi)雙上肢共濟(jì)失調(diào),動(dòng)作笨拙

\意向性震顫膝腱&踝反射早期消失小腦性構(gòu)音障礙&爆發(fā)性語(yǔ)言雙下肢關(guān)節(jié)位置覺&振動(dòng)覺受損1.首發(fā)癥狀一、Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(Friedreichataxia)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

跖反射伸性足內(nèi)側(cè)肌無(wú)力&萎縮→弓形足伴爪型趾嚴(yán)重脊柱后側(cè)凸畸形→殘疾

&慢性限制性肺疾病心肌病(超聲心動(dòng)圖檢出)→

充血性心力衰竭(主要死因)臨床表現(xiàn)

視神經(jīng)萎縮水平性眼震感覺異常震顫\聽力喪失眩暈\痙攣下肢疼痛糖尿病等2.常見體征其他異常第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

跟膝脛試驗(yàn)&閉目難立征(+)

上胸段脊柱畸形(75%)

視神經(jīng)萎縮(約25%)

伴弓形足(50%)

伴心律失常&心臟雜音(85%)

伴糖尿病(10%~20%)臨床表現(xiàn)3.體征第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病①X片-脊柱&骨骼畸形

MRI-脊髓變細(xì)②ECG-常見T波倒置\心律失常&傳導(dǎo)阻滯超聲心動(dòng)圖-心室肥大

VEP-波幅下降③DNA分析:FRDA基因18號(hào)內(nèi)含子GAA>66次重復(fù)臨床表現(xiàn)4.輔助檢查第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.診斷

兒童&少年期起病(下肢→上肢)進(jìn)行性共濟(jì)失調(diào)下肢振動(dòng)覺\位置覺消失腱反射消失診斷&鑒別診斷

構(gòu)音障礙脊柱側(cè)凸\弓形足心肌病

MRI-脊髓萎縮

FRDA基因GAA異常擴(kuò)增

診斷標(biāo)準(zhǔn)

確診標(biāo)準(zhǔn)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.鑒別診斷①腓骨肌萎縮癥:遺傳性周圍神經(jīng)病也可出現(xiàn)弓形足診斷&鑒別診斷②多發(fā)性硬化有緩解-復(fù)發(fā)病史,CNS多數(shù)病變體征第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.鑒別診斷診斷&鑒別診斷③維生素E缺乏可引起共濟(jì)失調(diào)應(yīng)查血清維生素E水平④共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張癥兒童期起病小腦性共濟(jì)失調(diào)特征性結(jié)合膜毛細(xì)血管擴(kuò)張第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病治療Friedreich型共濟(jì)失調(diào)(FRDA)無(wú)特效治療輕癥可支持療法&功能訓(xùn)練矯形(肌腱切斷)術(shù)可糾正足畸形第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病5年內(nèi)不能獨(dú)立行走

10~20年臥床不起平均患病期約25年平均死亡年齡約35歲心肌病是常見死因預(yù)后第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)SpinocerebellarAtaxia,SCA第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病二、脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(Spinocerebellarataxia,SCA)

遺傳性共濟(jì)失調(diào)的主要類型

成年期發(fā)病常染色體顯性遺傳共濟(jì)失調(diào)遺傳早現(xiàn)--連續(xù)數(shù)代發(fā)病年齡提前&病情加重

包括SCA1-21

本病共同特征第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病Harding根據(jù)是否伴眼肌麻痹錐體外系癥狀視網(wǎng)膜色素變性分為三型：ADCAⅠ型\Ⅱ型\Ⅲ型(表18-1)

為臨床&基因診斷提供線索SCA發(fā)病與種族有關(guān)

SCA1-2意大利\英國(guó)多見

SCA3中國(guó)\德國(guó)\葡萄牙常見脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病病因&發(fā)病機(jī)制

特征性基因缺陷—CAG三核苷酸重復(fù)編碼多聚谷氨酰胺通道常染色體顯性遺傳,具有遺傳異質(zhì)性該通道位于功能不明蛋白(ataxins)&

神經(jīng)末梢P/Q型鈣通道α1A亞單位上脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病CTG三核苷酸(SCA8)&ATTCT五核苷酸(SCA10)重復(fù)序列擴(kuò)增其他突變擴(kuò)增片斷大小與疾病嚴(yán)重性有關(guān)發(fā)病年齡愈小,病情愈重病因&發(fā)病機(jī)制第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病病因&發(fā)病機(jī)制

影響細(xì)胞核的功能SCAs基因突變改變蛋白性質(zhì)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病病因&發(fā)病機(jī)制SCA亞型基因位于不同的染色體該蛋白位于細(xì)胞核CAG突變?cè)?號(hào)外顯子擴(kuò)增拷貝數(shù)40~83(正常為6~38)SCA1基因--染色體6q22-23基因組跨度450KbcDNA長(zhǎng)11Kb,含9個(gè)外顯子編碼816個(gè)氨基酸殘基的ataxia-1蛋白第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

基因位于14q24.3-32,至少含4個(gè)外顯子,編碼960個(gè)氨基酸殘基的ataxia-3蛋白

CAG突變位于4號(hào)外顯子,擴(kuò)增拷貝數(shù)61~89(正常12~41)病因&發(fā)病機(jī)制SCA基因突變機(jī)制相同各亞型表現(xiàn)雷同,但有差異伴眼肌麻痹\視網(wǎng)膜色素變性除多聚谷氨酰胺毒性作用,其他因素可能參與發(fā)病SCA3(MJD)--我國(guó)最常見SCA亞型第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

各亞型特點(diǎn)

SCA1--小腦\腦干神經(jīng)元丟失脊髓小腦束&后索受損黑質(zhì)\基底節(jié)\脊髓前角細(xì)胞很少受累

SCA2--下橄欖核\腦橋\小腦損害重

SCA3--腦橋\脊髓小腦束損害

SCA7--視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞變性病理SCA共同病理改變--小腦\腦干\脊髓變性&萎縮脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)是高度遺傳異質(zhì)性疾病各亞型癥狀相似,交替重疊

SCA典型表現(xiàn)遺傳早現(xiàn)現(xiàn)象--同一家系發(fā)病年齡逐代提前,癥狀逐代加重SCA臨床表現(xiàn)要點(diǎn)提示第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

走路搖晃\突然跌倒\講話含糊不清雙手笨拙\意向性震顫\眼球震顫癡呆\遠(yuǎn)端肌萎縮臨床表現(xiàn)1.SCA共同癥狀\體征30~40歲隱襲起病\緩慢進(jìn)展,也有兒童期&70歲起病肌張力障礙\腱反射亢進(jìn)\病理征痙攣步態(tài)\音叉振動(dòng)覺&本體覺喪失

通常起病后10~20年不能行走首發(fā)癥狀檢查第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病眼肌麻痹,上視不能臨床表現(xiàn)2.各亞型特點(diǎn)

上肢腱反射減弱\消失眼球慢掃視運(yùn)動(dòng)明顯

肌萎縮\面肌&舌肌纖顫

\眼瞼退縮形成凸眼發(fā)音困難

純小腦征

&癲癇發(fā)作進(jìn)展極慢,癥狀輕

早期大腿肌痙攣

\下視震顫\復(fù)視

\位置性眩暈

視力減退&喪失

\視網(wǎng)膜色素變性\心臟損害SCA1SCA3SCA2SCA7SCA10SCA6SCA5SCA8第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病輔助檢查2.PCR分析可確診SCA&區(qū)分亞型外周血WBC檢測(cè)基因CAG擴(kuò)增發(fā)現(xiàn)基因缺陷

圖18-1CT顯示脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)患者小腦&腦干萎縮1.CT&MRI--小腦明顯萎縮或見腦干萎縮(圖18-1)

腦干誘發(fā)電位-可異常

EMG-周圍神經(jīng)損害

CSF-正常脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.診斷

臨床確診根據(jù)典型共同癥狀

(共濟(jì)失調(diào)\構(gòu)音障礙\錐體束征)

伴眼肌麻痹\錐體外系癥狀

\視網(wǎng)膜色素變性

MRI--小腦\腦干萎縮排除累及小腦&腦干變性病診斷&鑒別診斷僅根據(jù)各亞型特征性癥狀\體征確診不準(zhǔn)確(SCA7除外)用PCR基因診斷判定亞型&CAG擴(kuò)增次數(shù)脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.鑒別診斷

不典型病例需與多發(fā)性硬化&CJD引起的共濟(jì)失調(diào)鑒別診斷&鑒別診斷脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病治療本病無(wú)特異療法對(duì)癥治療,緩解癥狀①藥物左旋多巴--緩解強(qiáng)直毒扁豆堿&胞二磷膽堿促進(jìn)乙酰膽堿合成氯苯胺丁酸(baclofen)--減輕痙攣金剛烷胺--改善共濟(jì)失調(diào)氯硝安定--共濟(jì)失調(diào)伴肌陣攣可試用ATP\輔酶A\肌苷\(chéng)V.B族②手術(shù)治療:視丘毀損術(shù)③康復(fù)訓(xùn)練\物理治療

&輔助行走器械④遺傳咨詢

脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)(SCA)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第三節(jié)腓骨肌萎縮癥Charcot-Marie-ToothDisease第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

根據(jù)基因定位

CMT1型分1A,1B,1C三個(gè)亞型

CMT2型分2A,2B,2C,2D,2E五個(gè)亞型

(CMT1A型最常見)

一組臨床表型相同的遺傳異質(zhì)性疾病Charcot\Marie&Tooth(1886)首先報(bào)道遺傳性周圍神經(jīng)病最常見類型,發(fā)病率1/2500

根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(NCV)分為脫髓鞘(CMT1)型(NCV＜38cm/s)

神經(jīng)元(CMT2)型(NCV正常)概念第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發(fā)病例①CMT1A

致病基因:17p11.2-12,編碼周圍神經(jīng)髓鞘蛋白

22(PMP22)

PMP22基因重復(fù)突變→過度表達(dá)→PMP22蛋白增加

PMP22基因點(diǎn)突變→異常PMP22蛋白→致病病因&發(fā)病機(jī)制第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾?、贑MT2型

CMT2A基因--1p35-36CMT2B--3q13-22CMT2C--5qCMT2D--7p14CMT2E--8p21CMT也有X-連鎖顯性(CMTX)&常染色體隱性(CMT4)

病因&發(fā)病機(jī)制CMT1型\CMT2型--常染色體顯性遺傳可有散發(fā)病例第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病CMT1型神經(jīng)纖維對(duì)稱性節(jié)段性脫髓鞘,部分髓鞘再生,Schwann細(xì)胞增生→“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)→運(yùn)動(dòng)\感覺

NCV↓周圍神經(jīng)軸索&髓鞘受累,遠(yuǎn)端重于近端病理第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病CMT2型軸突變性不損傷感覺神經(jīng)元MCV,SCV改變不明顯肌肉簇狀萎縮

病理第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

病程緩慢,病情長(zhǎng)期穩(wěn)定部分病人雖有基因突變但不出現(xiàn)肌無(wú)力\肌萎縮僅有弓形足\NCV↓,甚至無(wú)臨床癥狀1.CMT1(脫髓鞘)型①10歲以內(nèi)發(fā)病慢性進(jìn)展性病程

周圍神經(jīng)對(duì)稱\進(jìn)行性變性→足&下肢遠(yuǎn)端肌無(wú)力

\肌萎縮

數(shù)字X線(CX)檢查:內(nèi)翻馬蹄足&爪形足畸形數(shù)月~數(shù)年波及手肌\前臂肌,伴\不伴感覺缺失常伴脊柱側(cè)彎\垂足\跨閾步態(tài)臨床表現(xiàn)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

深淺感覺減退,手套\襪子樣分布自主神經(jīng)功能障礙&營(yíng)養(yǎng)障礙半數(shù)病例可觸及神經(jīng)變粗腦神經(jīng)通常不受累②檢查小腿&大腿下1/3肌萎縮形似“鶴腿”\倒立香檳酒瓶手肌萎縮→爪形手腱反射減低\消失臨床表現(xiàn)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病CSF-Pr正常\輕度增高③運(yùn)動(dòng)NCV↓38m/s以下(正常50m/s)

肌活檢--神經(jīng)源性肌萎縮

神經(jīng)活檢--周圍神經(jīng)脫髓鞘&Schwann細(xì)胞增生→“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)

臨床表現(xiàn)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

癥狀&部位類似CMT1型程度較輕臨床表現(xiàn)2.CMT2(軸索)型①發(fā)病晚成年始出現(xiàn)肌萎縮②運(yùn)動(dòng)NCV正常

CSF-Pr正常\輕度增高神經(jīng)活檢-軸突變性第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.診斷

常有家族史兒童&青春期緩慢進(jìn)展的對(duì)稱性雙下肢肌無(wú)力,“鶴腿”\垂足\弓形足&脊柱側(cè)彎腱反射減弱&消失伴感覺障礙運(yùn)動(dòng)NCV↓

神經(jīng)活檢脫髓鞘&Schwann細(xì)胞增生檢測(cè)PMP22基因重復(fù)診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病①CMT1型約12歲發(fā)病

MCV顯著↓基因診斷17號(hào)染色體短臂(17p11.2-12)1.5Mb長(zhǎng)片段

(包含PMP22基因重復(fù))或PMP22基因點(diǎn)突變(1A)②CMT2型約25歲發(fā)病

MCV正常

1號(hào)染色體短臂(1p35-36)基因突變(2A)1.診斷

診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.鑒別診斷

①遠(yuǎn)端型肌營(yíng)養(yǎng)不良四肢遠(yuǎn)端逐漸向上發(fā)展的肌無(wú)力&肌萎縮成年起病肌源性損害EMGMCV正常②遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥肌萎縮分布&病程頗似CMT2EMG證實(shí)前角損害診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

兒童期起病,緩慢進(jìn)展腓骨肌萎縮\弓形足\脊柱側(cè)凸四肢腱反射減弱&消失

MCV↓

共濟(jì)失調(diào)(站立不穩(wěn)\步態(tài)蹣跚\手震顫)③遺傳性共濟(jì)失調(diào)伴肌萎縮

(hereditaryataxiawithmuscularatrophy)

又稱Roussy-Lévy綜合征2.鑒別診斷

診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

進(jìn)展相對(duì)較快

CSF-Pr↑

潑尼松治療有效④慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病2.鑒別診斷

診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

預(yù)防--基因診斷確定先證者基因型胎兒絨毛\羊水\臍帶血分析胎兒基因型產(chǎn)前診斷&終止妊娠

治療&預(yù)防

本病無(wú)特殊療法,對(duì)癥&支持療法垂足&足畸形--穿矯型鞋病程進(jìn)展緩慢,大多數(shù)患者存活數(shù)十年第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第四節(jié)線粒體病MitochondrialDisorders第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病線粒體病(Mitochondrialdisorders)

遺傳缺損→線粒體代謝酶缺陷

→ATP合成障礙&能量來源不足導(dǎo)致的一組異質(zhì)性病變概念第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病Anderson(1981)測(cè)定人類線粒體DNA(mtDNA)全長(zhǎng)序列

Holt(1988)首次在線粒體病患者發(fā)現(xiàn)mtDNA缺失,證實(shí)

mtDNA突變是人類疾病的重要病因建立了有別于傳統(tǒng)孟德爾遺傳的線粒體遺傳新概念Luft等(1962)首次報(bào)道一例線粒體肌病生化研究證實(shí),氧化磷酸化脫偶聯(lián)引起概念第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病根據(jù)線粒體病變部位不同分為：概念③線粒體腦病:病變主要侵犯CNS②線粒體腦肌病:病變侵犯骨骼肌&CNS①線粒體肌病:線粒體病變主要侵犯骨骼肌第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

人類mtDNA--長(zhǎng)16569bp的環(huán)狀雙鏈分子分輕鏈&重鏈,含37個(gè)基因編碼呼吸鏈&能量代謝有關(guān)蛋白線粒體—細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞器提供能量mtDNA缺失&點(diǎn)突變→線粒體氧化代謝必需的酶&載體發(fā)生障礙糖原&脂肪酸不能進(jìn)入線粒體利用&產(chǎn)生足夠ATP→能量代謝障礙→復(fù)雜臨床癥狀

病因&發(fā)病機(jī)制第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

受精卵線粒體均來自卵子線粒體病是母系遺傳方式,與孟德爾遺傳不同,

與常染色體遺傳病類似但每代發(fā)病個(gè)體多于常染色體遺傳病母親將mtDNA傳遞給子代只有女兒可將mtDNA傳遞給下一代

因每個(gè)細(xì)胞的mtDNA有多重拷貝線粒體編碼基因表現(xiàn)型與細(xì)胞內(nèi)突變型&野生型

mtDNA相對(duì)比例有關(guān)只有突變型達(dá)到某一閾值,患者才出現(xiàn)癥狀病因&發(fā)病機(jī)制第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病病理

光鏡:異常線粒體聚集的蓬毛樣紅纖維

(raggedredfiber,RRF)

電鏡:大量異常線粒體糖原&

脂滴堆積線粒體嵴排列紊亂

MGT染色

肌肉冰凍切片—改良的Gomori三色染色活檢第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

多在20歲起病,也有兒童&中年起病,男女均受累1.線粒體肌病(mitochondrialmyopathy)

臨床特征骨骼肌極度不耐疲勞輕度活動(dòng)即感疲乏伴肌肉酸痛&壓痛肌萎縮少見

易誤診多發(fā)性肌炎重癥肌無(wú)力進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良臨床表現(xiàn)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)

多在兒童期起病首發(fā)癥狀--眼瞼下垂,緩慢進(jìn)展為全眼外肌癱瘓雙側(cè)對(duì)稱受累\眼球運(yùn)動(dòng)障礙\復(fù)視不常見部分病人咽肌&四肢肌無(wú)力(1)慢性進(jìn)行性眼外肌癱瘓(CPEO)臨床表現(xiàn)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病20歲前起病,進(jìn)展較快表現(xiàn)CPEO&視網(wǎng)膜色素變性常伴心臟傳導(dǎo)阻滯\小腦性共濟(jì)失調(diào)\CSF-Pr↑\神經(jīng)性耳聾&智能減退(2)Kearns-Sayre綜合征(KSS)2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)臨床表現(xiàn)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病40歲前起病,兒童期發(fā)病較多突發(fā)卒中樣發(fā)作(偏癱\偏盲\皮質(zhì)盲)

反復(fù)癲癇發(fā)作\偏頭痛&嘔吐

CT\MRI--枕葉腦軟化灶,與主要腦血管分布不一致常見腦萎縮\腦室擴(kuò)大&基底節(jié)鈣化血&CSF乳酸↑2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)(3)線粒體腦肌病伴高乳酸血癥&卒中樣發(fā)作

(MELAS)綜合征臨床表現(xiàn)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.線粒體腦肌病(mitochondrialencephalomyopathy)(4)肌陣攣性癲癇伴肌肉蓬毛樣紅纖維

(MERRF)綜合征

多在兒童期發(fā)病肌陣攣性癲癇\小腦性共濟(jì)失調(diào)\四肢近端無(wú)力可伴多發(fā)性對(duì)稱性脂肪瘤

臨床表現(xiàn)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病臨床表現(xiàn)3.線粒體腦病(mitochondrialencephalopathy)

包括:

Leber遺傳性視神經(jīng)病(LHON)

亞急性壞死性腦脊髓病(Leigh病)

Alpers病

Menkes病第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾?、傺樗醆丙酮酸最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn):

約80%的病人運(yùn)動(dòng)后10min,血乳酸&丙酮酸仍不能恢復(fù)正常(+)

線粒體腦肌病患者CSF乳酸也↑1.血生化檢查②線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性↓輔助檢查第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病可為肌源性\神經(jīng)源性損害輔助檢查2.肌肉冰凍切片3.CT\MRI檢查4.EMG檢查白質(zhì)腦病基底節(jié)鈣化腦軟化腦萎縮腦室擴(kuò)大等Gomori染色活檢:

肌細(xì)胞內(nèi)線粒體堆積

RRF&糖原脂肪增多第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病①CPEO&KSSmtDNA片斷缺失,可能發(fā)生在卵子或胚胎形成期輔助檢查5.mtDNA分析

②80%的MELAS--mtDNAtRNA基因3243點(diǎn)突變

MERRF綜合征--tRNA基因位點(diǎn)8344點(diǎn)突變第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

四肢近端極度疲勞\身體矮小\神經(jīng)性耳聾等伴各亞型臨床特征血乳酸\丙酮酸↑肌活檢發(fā)現(xiàn)RRFmtDNA缺失\點(diǎn)突變

1.診斷診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.鑒別診斷

多發(fā)性肌炎重癥肌無(wú)力周期性癱瘓眼咽型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

目前無(wú)特效治療可給予ATP,輔酶Q10,大量B族維生素等丙酮酸羧化酶缺少的患者推薦高蛋白\高碳水化物&低脂肪飲食

治療第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第五節(jié)遺傳性痙攣性截瘓HereditarySpasticParaplegia,HSP第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病概念

以雙下肢進(jìn)行性肌張力增高\(yùn)肌無(wú)力\剪刀步態(tài)為特征的綜合征Seeligmuller(1874)首先報(bào)道

人群患病率2~10/10萬(wàn)遺傳性痙攣性截瘓(HSP)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.病因病因&病理HSP具有高度遺傳異質(zhì)性,已發(fā)現(xiàn)20個(gè)基因位點(diǎn)依次命名SPG1~SPG20,有5個(gè)基因已被克隆第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.病因①常染色體顯性遺傳與染色體2p\8q\14q\15q有關(guān)

SPG4致病基因--2p21-24是CAG重復(fù)動(dòng)態(tài)突變蛋白產(chǎn)物spastin蛋白引起長(zhǎng)軸微管細(xì)胞骨架調(diào)控受損最常見

與癡呆有關(guān)

病因&病理第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.病因②常染色體隱性遺傳與8p\15q和16q有關(guān),15q最

常見

SPG5\SPG7和Sj?gren-Larsson綜合征分別定位于8p12-13\16q24.3\17p11.2SPG5基因產(chǎn)物--paraplegin

Sj?gren-Larsson

綜合征基因產(chǎn)物--FALDHSPG5為基因缺失&插入突變病因&病理第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.病因③X連鎖隱性遺傳少見

SPG1致病基因--Xq28

基因產(chǎn)物--細(xì)胞粘附分子L1(CAM-L1)

致病突變--點(diǎn)突變&3\26\28號(hào)外顯子小缺失

SPG2致病基因--Xq21-22

基因產(chǎn)物--含脂質(zhì)蛋白(PLP)5種致病點(diǎn)突變(His139Tyr,Trp144Term,Ser169Phe,Ile186Thr,Phe236Ser)病因&病理第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.病理僅有少量病理研究

皮質(zhì)脊髓側(cè)束變性,胸髓較重

皮質(zhì)脊髓前束\脊髓小腦束\薄束不同程度病變

脊髓前角\基底節(jié)\小腦\腦干\視神經(jīng)受累肌活檢可見SPG7患者(paraplegin基因突變)

蓬毛樣紅纖維(RRF)

病因&病理第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病臨床表現(xiàn)

多見,僅有痙攣性截癱病初雙下肢僵硬\易跌倒\上樓困難\剪刀步態(tài)

\雙下肢肌張力增高\(yùn)腱反射亢進(jìn)\病理征(+)

兒童期起病可見弓形足,伴腓腸肌縮短(假性攣縮)

患兒只能用足尖走路,雙腿發(fā)育落后而細(xì)

隨病情進(jìn)展,雙上肢出現(xiàn)錐體束征,雙手笨拙,

感覺\自主神經(jīng)功能正常

兒童&青春期發(fā)病,男性略多

主要特征:緩慢進(jìn)行性雙下肢痙攣性無(wú)力.分兩型:1.單純型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病臨床表現(xiàn)痙攣性截癱伴其他損害構(gòu)成各種綜合征30~40歲出現(xiàn)脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)\雙腿痙攣性肌無(wú)力可有雙下肢遠(yuǎn)端深感覺減退伴視神經(jīng)萎縮\復(fù)視\水平性眼震\側(cè)向&垂直注視受限

\構(gòu)音障礙等頗似MS,可在一個(gè)家族幾代中出現(xiàn)可伴錐體外系癥狀,如四肢僵硬\面無(wú)表情\前沖步態(tài)

\不自主運(yùn)動(dòng)等

HSP伴脊髓小腦&眼部癥狀(Ferguson-Critchley

綜合征)2.變異型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

靜止性震顫

帕金森樣肌強(qiáng)直

肌張力減低性舌運(yùn)動(dòng)

手足徐動(dòng)癥臨床表現(xiàn)(2)HSP伴錐體外系體征

帕金森綜合征伴痙攣性無(wú)力&錐體束征最常見2.變異型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病完全型常于20歲前死亡頓挫型壽命可正常,僅視力輕度下降

臨床表現(xiàn)(3)HSP伴視神經(jīng)萎縮(Behr綜合征)

常合并小腦體征,稱視神經(jīng)萎縮-共濟(jì)失調(diào)綜合征

常染色體隱性遺傳

10歲前視力逐漸下降,眼底視乳頭顳側(cè)蒼白,乳頭黃斑束萎縮合并雙下肢痙攣\腭裂\言語(yǔ)不清\遠(yuǎn)端肌萎縮

\畸形足\共濟(jì)失調(diào)&腦積水等2.變異型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

約25歲發(fā)病痙攣性無(wú)力,伴雙手&腿部小肌肉進(jìn)行性萎縮

精神發(fā)育遲滯

中心性視網(wǎng)膜變性臨床表現(xiàn)(4)HSP伴黃斑變性(Kjellin綜合征)

合并眼肌麻痹稱為Barnard-Scholz綜合征

2.變異型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

幼兒期或生后發(fā)病

頸\腋窩\肘窩\下腹部\腹股溝皮膚彌漫性潮紅&

增厚→角化脫屑\暗紅色鱗廯

痙攣性截癱\四肢癱(下肢重)臨床表現(xiàn)(5)HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆

又稱魚鱗廯樣紅皮癥-痙攣性截癱-精神發(fā)育遲滯

(Sj?gren-Larsson)綜合征(常染色體隱性遺傳)2.變異型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

常伴假性球麻痹\癲癇大發(fā)作&小發(fā)作,手足徐動(dòng)

\輕~重度精神發(fā)育遲滯

1/3的病例視網(wǎng)膜黃斑色素變性→視力障礙,

視神經(jīng)萎縮&視神經(jīng)炎(但不失明)

身材矮小\牙釉質(zhì)發(fā)育不全\指(趾)生長(zhǎng)不整齊臨床表現(xiàn)(5)HSP伴精神發(fā)育遲滯或癡呆

Sj?gren-Larsson綜合征

預(yù)后不良,多在發(fā)病不久死亡,罕有存活至兒童期

2.變異型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

感覺運(yùn)動(dòng)性多發(fā)性神經(jīng)病,伴皮質(zhì)脊髓束體征

兒童&青少年期起病

成年早期不能行走時(shí)病變停止進(jìn)展臨床表現(xiàn)(6)HSP伴多發(fā)性神經(jīng)病

腓腸神經(jīng)活檢--典型增生性多發(fā)性神經(jīng)病

2.變異型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

常染色體隱性遺傳

兒童早期發(fā)病

手部肌萎縮,繼之下肢痙攣&攣縮

身材短小,輕度小腦癥狀,手指徐動(dòng)&耳聾等臨床表現(xiàn)(7)HSP伴遠(yuǎn)端肌萎縮

(Tyorer綜合征)

部分病例不自主苦笑,構(gòu)音障礙

20~30歲仍不能走路2.變異型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病11~20歲發(fā)病.癥狀:

爆發(fā)性語(yǔ)言面具臉手足徐動(dòng)共濟(jì)失調(diào)等臨床表現(xiàn)(8)HSP伴早老性癡呆(Mast綜合征)2.變異型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

多在幼兒發(fā)病,表現(xiàn):

痙攣性截癱共濟(jì)失調(diào)智力低下二尖瓣脫垂雙手肌萎縮尿失禁等臨床表現(xiàn)(9)Charlevoix-Sageunay綜合征2.變異型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.診斷

根據(jù)家族史兒童期(少數(shù)20~30歲)發(fā)病緩慢進(jìn)行性痙攣性截癱,剪刀步態(tài)伴視神經(jīng)萎縮\錐體外系癥狀\共濟(jì)失調(diào)\肌萎縮

\癡呆\皮膚病變等

診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.鑒別診斷

本病須與下列疾病鑒別

Arnold-Chiari畸形

頸椎病

多發(fā)性硬化

腦性癱瘓

遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病等診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

本病主要采取對(duì)癥治療,可減輕癥狀左旋多巴\巴氯芬理療&適當(dāng)運(yùn)動(dòng)也有幫助治療第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病第六節(jié)神經(jīng)皮膚綜合征NerveSkinSyndrome第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

外胚層的器官發(fā)育異常所致病變累及神經(jīng)系統(tǒng)\皮膚\眼,也累及中胚層

\內(nèi)胚層器官,如心\肺\骨\腎\胃腸等概念臨床特點(diǎn)多系統(tǒng)\多器官受損常見神經(jīng)纖維瘤病腦面血管瘤病結(jié)節(jié)性硬化癥神經(jīng)皮膚綜合征(NerveSkinSyndrome)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病一、神經(jīng)纖維瘤病Neurofibromatosis,NF第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病一、神經(jīng)纖維瘤病(Neurofibromatosis,NF)常染色體顯性遺傳基因缺陷使神經(jīng)嵴細(xì)胞發(fā)育異常,導(dǎo)致多系統(tǒng)損害根據(jù)臨床表現(xiàn)&基因定位分為神經(jīng)纖維瘤?、裥?NFⅠ)&Ⅱ型(NFⅡ)概念第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病vonRecklinghausen(1882)首次描述主要特征皮膚牛奶咖啡斑周圍神經(jīng)多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤外顯率高,基因17q11.2

患病率3/10萬(wàn)

又稱中樞神經(jīng)纖維瘤或雙側(cè)聽神經(jīng)瘤病基因--22q

NFⅠNFⅡ一、神經(jīng)纖維瘤病(NF)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.病因NFⅠ基因組跨度350KbcDNA長(zhǎng)11Kb,含59個(gè)外顯子病因&病理NFⅡ基因缺失突變引起Schwann細(xì)胞瘤&腦膜瘤

編碼2818個(gè)氨基酸,組成327kD的神經(jīng)纖維瘤蛋白(neutofibronin),分布在神經(jīng)元

NFⅠ基因--腫瘤抑制基因,發(fā)生易位\缺失\重排

\點(diǎn)突變時(shí),腫瘤抑制功能喪失而致病第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.病理

好發(fā)于周圍神經(jīng)遠(yuǎn)端\脊神經(jīng)根(馬尾)

腦神經(jīng)多見--聽N\視N\三叉N

脊髓內(nèi)腫瘤包括室管膜瘤和星型膠質(zhì)細(xì)胞瘤顱內(nèi)腫瘤常見膠質(zhì)細(xì)胞瘤,腫瘤大小不等梭性細(xì)胞排列,胞核似柵欄狀皮膚\皮下神經(jīng)纖維瘤病因&病理

主要特點(diǎn):外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良

\過度增生&腫瘤形成NFⅠ神經(jīng)纖維瘤第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.病理病因&病理主要特點(diǎn)—外胚層神經(jīng)組織發(fā)育不良\過度增生&腫瘤形成多見雙側(cè)聽神經(jīng)瘤多發(fā)性腦膜瘤瘤細(xì)胞排列松散,常見巨核細(xì)胞NFⅡ神經(jīng)纖維瘤第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

多數(shù)出生時(shí)可見形狀大小不一邊緣不整不凸出皮面好發(fā)軀干非暴露部位臨床表現(xiàn)1.皮膚癥狀①皮膚牛奶咖啡斑

頗有診斷價(jià)值青春期前

5mm(>6個(gè))

青春期后15mm全身&腋窩雀斑也是特征第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

大而黑的色素沉著提示簇狀神經(jīng)纖維瘤位于中線提示脊髓腫瘤臨床表現(xiàn)1.皮膚癥狀②色素沉著第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

軟瘤固定\有蒂,柔軟有彈性,皮神經(jīng)的神經(jīng)纖維瘤似珠樣結(jié)節(jié),可移動(dòng),引起疼痛\壓痛\放射痛\感覺異常.臨床表現(xiàn)1.皮膚癥狀

兒童期發(fā)病分布軀干&面部皮膚,也見于四肢,粉紅色\數(shù)目不定

(可達(dá)數(shù)千),大小不等(多芝麻\綠豆至柑桔大)\質(zhì)軟③皮膚纖維瘤&纖維軟瘤

叢狀神經(jīng)纖維瘤位于神經(jīng)干&分支,常伴皮膚&皮下組織增生→局部&肢體彌漫性肥大(神經(jīng)纖維瘤性象皮病)

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

聽神經(jīng)瘤最常見,雙側(cè)聽神經(jīng)瘤--NFⅡ主要特征常合并腦膜脊膜瘤\多發(fā)性腦膜瘤\神經(jīng)膠質(zhì)瘤

\腦室管膜瘤\腦膜膨出&腦積水\脊神經(jīng)后根神經(jīng)鞘瘤臨床表現(xiàn)2.神經(jīng)癥狀

約50%的患者發(fā)生中樞&周圍神經(jīng)腫瘤壓迫膠質(zhì)細(xì)胞增生\血管增生\骨骼畸形①顱內(nèi)腫瘤

視神經(jīng)\三叉神經(jīng)\后組腦神經(jīng)均可發(fā)生少數(shù)病例智能減退\記憶障礙&癇性發(fā)作等第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

脊髓任何平面均可發(fā)生單個(gè)&多個(gè)神經(jīng)纖維瘤

\脊膜瘤可合并脊柱畸形\脊髓膨出\脊髓空洞癥等

臨床表現(xiàn)2.神經(jīng)癥狀②椎管內(nèi)腫瘤第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

周圍神經(jīng)均可累及,馬尾好發(fā)腫瘤呈串珠狀沿神經(jīng)干分布一般無(wú)明顯癥狀,如突然長(zhǎng)大&劇烈疼痛可能為惡變臨床表現(xiàn)③周圍神經(jīng)腫瘤2.神經(jīng)癥狀第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

眼底可見灰白色腫瘤,視乳頭前凸視神經(jīng)膠質(zhì)瘤可致突眼&視力喪失

臨床表現(xiàn)3.眼部癥狀

裂隙燈可見虹膜粟粒狀橙黃色圓形小結(jié)節(jié)

--錯(cuò)構(gòu)瘤,也稱Lisch結(jié)節(jié)可隨年齡增大而增多,是NFⅠ特有表現(xiàn)

上瞼可見纖維軟瘤&叢狀神經(jīng)纖維瘤眼眶可捫及腫塊&突眼搏動(dòng)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

常見脊柱側(cè)突\前突\后凸畸形顱骨不對(duì)稱\缺損\凹陷腫瘤直接壓迫→骨骼改變聽神經(jīng)瘤→內(nèi)聽道擴(kuò)大脊神經(jīng)瘤→椎間孔擴(kuò)大\骨質(zhì)破壞長(zhǎng)骨\面骨\胸骨過度生長(zhǎng),長(zhǎng)骨骨質(zhì)增生常見骨干彎曲&假關(guān)節(jié)形成臨床表現(xiàn)4.先天性骨發(fā)育異常

腎上腺\心\肺\消化道\縱隔等均可發(fā)生腫瘤

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病BAEP診斷聽神經(jīng)瘤輔助檢查X線平片可見骨骼畸形椎管造影\CT\MRI發(fā)現(xiàn)CNS腫瘤基因分析確定NFⅠ&NFⅡ突變類型

第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.診斷6個(gè)或>6個(gè)牛奶咖啡斑青春期前最大直徑>5mm,青春期后>15mm

腋窩&腹股溝區(qū)雀斑診斷&鑒別診斷①NFⅠ診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國(guó)NIH,1987)

2個(gè)&>2個(gè)神經(jīng)纖維瘤\叢狀神經(jīng)纖維瘤一級(jí)親屬中有NFⅠ患者,2&>2個(gè)Lisch結(jié)節(jié),

骨損害第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.診斷

影像學(xué)確診雙側(cè)聽神經(jīng)瘤一級(jí)親屬患NFⅡ伴一側(cè)聽神經(jīng)瘤或伴神經(jīng)纖維瘤\腦脊膜瘤\膠質(zhì)瘤&Schwann

細(xì)胞瘤中的2種青少年后囊下晶狀體混濁

②NFⅡ診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國(guó)NIH,1987)診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.鑒別診斷

結(jié)節(jié)性硬化脊髓空洞癥骨纖維結(jié)構(gòu)不良綜合征局部軟組織蔓狀血管瘤診斷&鑒別診斷第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病

目前無(wú)特效治療顱內(nèi)&椎管內(nèi)腫瘤可手術(shù)治療(聽神經(jīng)瘤\視神經(jīng)瘤)

部分患者可放療癲癇發(fā)作須用抗癇藥

治療第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病二、結(jié)節(jié)性硬化癥TuberousSclerosis第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病二、結(jié)節(jié)性硬化癥(TuberousSclerosis)

又稱Bourneville病臨床特征--

面部皮膚血管痣癲癇發(fā)作智能減退

發(fā)病率為1/10萬(wàn)患病率為5/10萬(wàn)男女之比約為2:1第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病1.病因

常染色體顯性遺傳常見散發(fā)病例基因--9q34\16p13.3病因&病理

為腫瘤抑制基因基因產(chǎn)物分別為Hamartin和tuberin,均調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)第18章神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病2.病理

皮脂腺瘤由皮膚神經(jīng)末梢\增生結(jié)締組織&血管組成視網(wǎng)膜可發(fā)生膠質(zhì)瘤\神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤心\腎\肺&肝臟等也可發(fā)生腫瘤

病因&病理

大腦皮質(zhì)\白質(zhì)\基底節(jié)\室管膜下神經(jīng)膠質(zhì)增生性硬化結(jié)節(jié),常伴鈣質(zhì)沉積可出現(xiàn)異位癥&血管增生硬化結(jié)節(jié)突入腦室內(nèi),形成“燭淚”影像征阻塞室間孔\第三腦室→腦積水