藥物代謝動力學(xué)-藥物的體內(nèi)過程（藥理學(xué)）

學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握首過消除、半衰期、生物利用度的藥理學(xué)意義及肝藥酶對藥物的影響。熟悉藥物的吸收、分布、代謝與排泄的概念及其影響因素。123了解藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的主要形式和特點(diǎn)。情景導(dǎo)入導(dǎo)入情景：劉先生，50歲。在醫(yī)院檢查后，發(fā)現(xiàn)血液粘稠度高，有血栓栓塞，遵醫(yī)囑，服用小劑量華法林治療，最近冬季寒冷，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病，未遵醫(yī)囑自行同時(shí)服用雙氯芬酸鈉，服藥后發(fā)生嚴(yán)重出血現(xiàn)象。請思考：

1.華法林和雙氯芬酸鈉屬于哪類藥物？2.同時(shí)服用雙氯芬酸鈉后，為何會發(fā)生出血現(xiàn)象？第三章藥物代謝動力學(xué)第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程體內(nèi)過程藥物的吸收藥物的分布藥物的代謝藥物的排泄藥物的體內(nèi)過程一、吸收藥物的吸收（absorption）指藥物自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。多數(shù)藥物通過被動轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。藥物吸收的速度和程度決定藥理效應(yīng)產(chǎn)生的的快慢和強(qiáng)弱。

影響藥物吸收的因素主要有給藥途徑、藥物的理化性質(zhì)、吸收環(huán)境等。一、吸收

給藥途徑

除靜脈注射和靜脈點(diǎn)滴藥物直接

進(jìn)入血液循環(huán)外，其他給藥途徑均存在吸收過程。吸收速度的快慢順序?yàn)椋何耄旧嘞拢局蹦c＞肌內(nèi)注射＞皮下注射＞口服＞黏膜給藥＞皮膚給藥口服給藥(oralingestion)吸收部位，主要在小腸停留時(shí)間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富pH5～8，對藥物解離影響小一、吸收(Absorption)口服（peros）是最常用的給藥途徑，具有方便、經(jīng)濟(jì)、安全的特點(diǎn)。給藥途徑胃腸道各部位吸收面積(m2)口腔 0.5～l.0直腸 0.02胃 0.1～0.2小腸 100大腸 0.04～0.07一、吸收(Absorption)首過消除(firstpasseliminaiton)藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán)上腔靜脈藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟小腸吸收藥物一、吸收(Absorption)一、吸收給藥途徑2.注射給藥

肌內(nèi)注射及皮下注射，藥物通過細(xì)胞間隙較寬大的毛細(xì)血管壁吸收。肌內(nèi)組織的血流量明顯多于皮下組織，故肌內(nèi)注射比皮下注射吸收快。

休克患者因外周血流量少而緩慢，搶救治療時(shí)應(yīng)靜脈給藥較好。一、吸收給藥途徑3．呼吸道給藥

某些脂溶性、揮發(fā)性、氣體藥物可通過噴霧或氣霧給藥方式直接由呼吸道黏膜或肺泡上皮細(xì)胞吸收。

4．經(jīng)皮和黏膜給藥

完整的皮膚吸收能力較差，外用藥物主要發(fā)揮局部作用，但有些脂溶性藥物可以緩慢通透，如果在制劑中加入促皮吸收劑如氮酮制成貼皮劑，可使吸收能力加強(qiáng)。一、吸收給藥途徑5．舌下給藥

舌下黏膜血流豐富，但吸收面積較小，適合某些脂溶性高、用藥量較少藥物。吸收迅速，給藥方便，可以避免首關(guān)消除。6.直腸給藥經(jīng)肛門灌腸或栓劑置入直腸或結(jié)腸，腸粘膜吸收。影響藥物分布的因素3

藥物與血漿蛋白的結(jié)合

體液的pH器官血流量組織的親和力體內(nèi)屏障二、分布2514藥物的分布（distribution）

是指藥物從血液循環(huán)到達(dá)各組織器官的過程。1.藥物與血漿蛋白結(jié)合(plasmaproteinbinding)白蛋白、β-球蛋白、酸性糖蛋白等。游離型（freedrug）動態(tài)平衡疏松，可逆結(jié)合型（bounddrug）發(fā)揮藥理作用跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)代謝排泄暫時(shí)失活，貯庫；藥物作用時(shí)間延長；飽和性，競爭和排擠。二．分布(Distribution)二、分布2.體液ph值3.藥物與組織的親和力4.組織、器官血流量5.體內(nèi)特殊屏障血腦屏障(bloodbrainbarrier)胎盤屏障(placentalbarrier)血眼屏障(bloodeyebarrier)體內(nèi)特殊屏障二．分布(Distribution)胎盤將母體與胎兒血液分開，也起屏障作用，故稱胎盤屏障。藥物通過胎盤的轉(zhuǎn)運(yùn)方式主要是簡單擴(kuò)散。大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒。胎盤屏障

（placentalbarrier）二．分布(Distribution)

代謝：是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變及

藥物的轉(zhuǎn)化(transformation)或稱生物

轉(zhuǎn)化(biotransformation)。代謝的場所：肝臟、腸、腎、肺

藥物代謝時(shí)相和類型Ⅰ相反應(yīng)氧化、還原、水解Ⅱ相反應(yīng)結(jié)合三、代謝（metabolism）轉(zhuǎn)化的結(jié)果（1）失活（inactivation）（2）活化（activation）（3）仍保持活性，強(qiáng)度改變?nèi)⒋x（metabolism）藥物代謝酶（drugmetabolizingenzymes）專一性酶AChECOMTMAO非專一性酶

肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)，主要為細(xì)胞色素P450（CYP）（肝藥酶）三、代謝（metabolism）非特異性代謝酶的特性

ContentTitle

ContentTitle選擇性低變異性較大易受外界因素誘導(dǎo)或抑制⑴⑵⑶三、代謝（metabolism）藥物代謝酶的誘導(dǎo)與抑制

酶誘導(dǎo)劑(enzymeinducer)

：能夠增強(qiáng)酶活性的藥物

酶抑制劑(enzymeinhibiter)

：能夠減弱酶活性的藥物自身誘導(dǎo)作用（苯巴比妥，加速自身代謝）三、代謝（metabolism）

常用的藥酶誘導(dǎo)劑及受影響的藥物

誘導(dǎo)劑受影響的藥物

巴比妥類巴比妥類、氯丙嗪、香豆素類、地高辛、多西環(huán)素、苯妥英鈉、可的松、奧美拉唑

苯妥英鈉

可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮

利福平

香豆素類、地高辛、糖皮質(zhì)激素類、美沙酮、美托洛爾、口服避孕藥、普萘洛爾、奧美拉唑

三、代謝（metabolism）

常用藥酶抑制劑及受影響的藥物

抑制劑

受影響的藥物氯霉素、異煙肼

雙香豆素、丙磺舒、甲苯磺丁脲

西咪替丁

氯氮、地西泮、華法林三、代謝（metabolism）

排泄是指藥物及其代謝物經(jīng)機(jī)體的排泄器官或分泌器官排出體外的過程。腎排泄膽汁排泄其他途徑四、排泄腎小球?yàn)V過(glomerularfiltration)

腎小管分泌(activetubulesecretion)腎小管被動重吸收(passivetubulereabsorption)

競爭分泌系統(tǒng)1、腎排泄四、排泄

弱酸性藥物

弱堿性藥物

阿司匹林

嗎啡頭孢噻啶

哌替啶呋塞米

氨苯蝶啶