市場(chǎng)準(zhǔn)入制度研究

中國(guó)通用名藥發(fā)展研究報(bào)告——市場(chǎng)準(zhǔn)入制度研究（2012年）藥品是用于預(yù)防、治療和診斷疾病的特殊商品，與公眾健康息息相關(guān)。藥品的可及性和可支付性對(duì)保障公眾健康、滿足公眾日益增長(zhǎng)的健康需求以及應(yīng)對(duì)自然災(zāi)害和突發(fā)公共衛(wèi)生事件、促進(jìn)社會(huì)與經(jīng)濟(jì)和諧發(fā)展具有重要的戰(zhàn)略意義?！巴ㄓ妹帯保℅eneric

drug）是相對(duì)于在專利保護(hù)期內(nèi)的原研藥（Innovator

Drug,全球基于系統(tǒng)開發(fā)研究結(jié)果而最早上市的藥品）的一類藥品，其具體特征是：已失去化合物專利的保護(hù)，其他藥品生產(chǎn)商都可注冊(cè)生產(chǎn)，需要證明和原研藥臨床上等效，并且不能使用原研藥品牌名（brand-name）。通用名藥在我國(guó)亦稱作已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥或仿制藥，對(duì)于化學(xué)藥品而言，除了現(xiàn)行《藥品注冊(cè)管理辦法》所規(guī)定的注冊(cè)分類6，即“已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑”屬于通用名藥的范疇外，廣義上講，注冊(cè)分類3類新藥即“已在國(guó)外上市銷售但尚未在國(guó)內(nèi)上市銷售的藥品”，也屬于通用名藥的范疇。一、通用名藥的發(fā)展環(huán)境及現(xiàn)狀1、全球通用名藥發(fā)展現(xiàn)狀1.1

全球通用名藥需求快速增長(zhǎng)通用名藥是世界貿(mào)易組織(WTO)認(rèn)定的一項(xiàng)巨大的社會(huì)公共財(cái)富，在全球公共衛(wèi)生體系中的作用舉足輕重，在全球醫(yī)藥市場(chǎng)的品種數(shù)量和處方量上都占絕大多數(shù)，發(fā)揮著維護(hù)公眾健康的重要作用。隨著全球大批專利藥物陸續(xù)專利到期，以及各國(guó)為減輕財(cái)政負(fù)擔(dān)，控制醫(yī)藥費(fèi)用支出，紛紛出臺(tái)政策鼓勵(lì)通用名藥的開發(fā)和使用，控制高價(jià)專利藥的使用，極大地促進(jìn)了通用名藥銷售的增長(zhǎng)。IMS

Health

數(shù)據(jù)顯示，2005年全球通用名藥銷售為1300億美元左右，2010年已經(jīng)達(dá)到2500億美元左右，并繼續(xù)以每年10～15%的速度增長(zhǎng)，顯著高于整體藥品銷售增長(zhǎng)速度。預(yù)計(jì)2015年全球藥品銷售將達(dá)1.1萬(wàn)億美元，通用名藥的份額將從2005年的21%增加到2015年的40%左右（見圖1）。圖1通用名藥市場(chǎng)金額發(fā)展趨勢(shì)圖（2005-2015）1.2

各國(guó)大力推動(dòng)鼓勵(lì)通用名藥的開發(fā)和使用為控制日益增長(zhǎng)的衛(wèi)生費(fèi)用支出，以及緩解全球經(jīng)濟(jì)不景氣背景下經(jīng)濟(jì)下行的壓力，世界各國(guó)特別是發(fā)達(dá)國(guó)家紛紛出臺(tái)政策大力扶持通用名藥的開發(fā)和使用，包括鼓勵(lì)醫(yī)保等加大對(duì)通用名藥使用的支付力度。美國(guó)于1984年通過(guò)聯(lián)邦立法(Hatch-Waxman法案)扶持通用名藥產(chǎn)業(yè)，2007年FDA進(jìn)一步實(shí)施“通用名藥物價(jià)值和有效性項(xiàng)目”（Generic

Initiative

for

Value

and

Efficiency，GIVE），使通用名藥得到迅猛發(fā)展。至2010年，通用名藥占全美處方藥的處方量已由1984年的13%上升到78％，位居各藥品消費(fèi)大國(guó)之首。德國(guó)、英國(guó)也很重視通用名藥的發(fā)展。德國(guó)于2006年推出“醫(yī)療經(jīng)濟(jì)最優(yōu)化”法案(AVWG)旨在通過(guò)鼓勵(lì)使用通用名藥來(lái)降低處方藥的整體價(jià)格，目前通用名藥處方量占全國(guó)處方藥市場(chǎng)比例也已超過(guò)50％；英國(guó)2005年將常用處方通用名藥歸類為“M類”以確保促進(jìn)價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，2010年英國(guó)衛(wèi)生部開始對(duì)在初級(jí)醫(yī)療保健領(lǐng)域提高仿制藥使用率征求意見，意欲將仿制藥處方率從83%提高到88%，期望每年節(jié)省大約4900萬(wàn)英鎊的費(fèi)用開支，在“節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用的必要性”和“保障眾多利益相關(guān)方”之間達(dá)到完美平衡。日本厚生勞動(dòng)省于2007年公布《促進(jìn)通用名藥用藥安全行動(dòng)計(jì)劃》，提出到2012年通用名藥份額（以用量計(jì)算）達(dá)到30%的目標(biāo)，而2007年9月其通用名藥份額為18.7%；日本政府通過(guò)實(shí)行相關(guān)政策包括聯(lián)合診斷程序、包干(flat—sum)報(bào)銷體制，增加醫(yī)院通用名藥品的使用量。與此同時(shí)，鼓勵(lì)通用名藥快速上市并合理使用也成為全球各藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)普遍關(guān)注的重點(diǎn)之一。以美國(guó)FDA為例，近年來(lái)隨著一批專利藥專利期滿，其通用名藥的申請(qǐng)(簡(jiǎn)稱ANDA)數(shù)量大幅攀升（見圖2），批準(zhǔn)數(shù)量更是快速增加。2011年FDA批準(zhǔn)通用名藥高達(dá)442個(gè)，2012年截至10月29日就批準(zhǔn)了通用名藥424個(gè)，其中以孟魯司特為活性成分的通用名藥26個(gè)，包括Teva、Mylan、Sandoz、DR

REDDYS等大型通用名藥公司，目標(biāo)直指原研廠Merck每年近30億美金的銷售市場(chǎng)。圖2FDA通用名藥2001-2010年申報(bào)示意圖FDA針對(duì)過(guò)去5年中通用名藥申請(qǐng)案數(shù)量比FDA經(jīng)費(fèi)和人員增加的幅度高出兩倍的情況，為克服經(jīng)費(fèi)和人員不足造成通用名藥審批無(wú)法提速的難題，還在管理策略上做了較大改革和探索：①對(duì)相關(guān)法規(guī)再次做出修訂，制定頒布了“藥品專利登記及ANDA停審期的管理規(guī)定”；②在2004年總統(tǒng)年度財(cái)政計(jì)劃中，增加注入1300萬(wàn)美元專項(xiàng)經(jīng)費(fèi)用于通用名藥審評(píng)管理；③改革通用名藥審評(píng)、審批程序，縮短審評(píng)時(shí)間；④加強(qiáng)通用名藥的公眾教育和科學(xué)研究。特別是在2007年10月4日FDA通過(guò)“通用名藥價(jià)值和有效性項(xiàng)目”，采用系列途徑來(lái)配置FDA現(xiàn)有資源，以便能夠?qū)徍撕团鷾?zhǔn)更多的通用名藥；同時(shí)調(diào)整藥物審批的優(yōu)先次序，目的在于將市場(chǎng)上尚且沒(méi)有通用名藥的品種快速審批上市滿足消費(fèi)者的需求，并且通過(guò)通用名藥上市和原研藥的競(jìng)爭(zhēng)來(lái)降低藥物價(jià)格。為達(dá)到這一目的，美國(guó)FDA的藥品評(píng)價(jià)研究中心下設(shè)通用名藥品辦公室(OGD)，專門負(fù)責(zé)通用名藥的評(píng)審。相關(guān)公開發(fā)布的資料表明，通用名藥審評(píng)辦公室現(xiàn)有314人，其中化學(xué)125人、生物等效性/藥理75人、項(xiàng)目經(jīng)理/藥劑師67人、微生物18人、醫(yī)學(xué)總監(jiān)5人、數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)3人、IT

2人、行政/后勤19人。即使是在上述保障下，美國(guó)FDA的ANDA中位評(píng)審時(shí)間仍高達(dá)26.9個(gè)月，面對(duì)審評(píng)審批資源的缺乏，F(xiàn)DA提出通用名藥使用者付費(fèi)的方案，并在2012年實(shí)施通用名藥ANDA收費(fèi)的原則，每個(gè)申報(bào)品種收取20萬(wàn)美元的審評(píng)費(fèi)用，以獲得足夠的資源包括增加審評(píng)人員重新達(dá)到對(duì)所有ANDA

180天審評(píng)期限的要求。1.3

跨國(guó)專利藥公司實(shí)施通用名藥發(fā)展戰(zhàn)略目前，跨國(guó)制藥公司正面臨創(chuàng)新藥上市乏力和已上市藥品專利大規(guī)模到期、通用名藥對(duì)其市場(chǎng)和價(jià)格沖擊的雙重壓力。全球創(chuàng)新藥物研發(fā)難度日漸加大，研發(fā)周期長(zhǎng)（10-12年），研發(fā)費(fèi)用高（10-15億美元），進(jìn)入臨床的藥物最終能夠上市的概率不足10%，跨國(guó)制藥公司創(chuàng)新藥產(chǎn)出率持續(xù)偏低。2002年-2011年開發(fā)一個(gè)創(chuàng)新藥的研發(fā)成本至少提高了60%，而FDA批準(zhǔn)的新化學(xué)實(shí)體數(shù)量卻未明顯增加（見圖3）。另外，全球醫(yī)藥市場(chǎng)正迎來(lái)制藥史上專利藥品到期最多的時(shí)期，大量療效好、消費(fèi)市場(chǎng)穩(wěn)定的“重磅炸彈”的藥物即將專利過(guò)期。普華永道研究報(bào)告顯示，到2015年國(guó)際前十大制藥公司共有545億美元銷售額的原研藥專利過(guò)期，全球更是高達(dá)820億美元。專利藥專利到期后，隨著通用名藥上市數(shù)量增加，藥品價(jià)格最低將下降到同品種專利藥價(jià)格的9%左右（見圖4），這對(duì)跨國(guó)專利藥公司造成巨大沖擊。圖32002年-2011年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新化學(xué)實(shí)體數(shù)量趨勢(shì)圖

圖4通用名藥的生產(chǎn)廠家對(duì)專利藥的價(jià)格影響上述背景下，除諾華公司一直重視通用名藥業(yè)務(wù)外，輝瑞、賽諾菲一安萬(wàn)特、阿斯利康、拜耳等跨國(guó)醫(yī)藥巨頭均開始大力發(fā)展通用名藥。輝瑞保留通用名藥部門Greenstone(綠石)，通過(guò)和印度公司結(jié)盟建立超過(guò)200個(gè)特許產(chǎn)品的業(yè)務(wù)部門，計(jì)劃進(jìn)入日本通用名藥市場(chǎng)。賽諾菲一安萬(wàn)特保留子公司W(wǎng)inthrop(溫思羅普)通用名藥業(yè)務(wù)，并于2008年以19.2億美元收購(gòu)捷克通用名藥公司Zentiva。日本第一制藥-三共2008年以45億美元的高價(jià)收購(gòu)印度最大的通用名藥公司Ranbaxy(蘭伯西)公司，并于2010年成立新公司進(jìn)入日本通用名藥市場(chǎng)。目前，諾華旗下的山德士(Sandox)、輝瑞旗下的Greenstone和賽諾菲-安萬(wàn)特旗下的Zentiva年銷售額均保持在10億美元以上?？鐕?guó)制藥企業(yè)在大舉進(jìn)軍通用名藥領(lǐng)域的同時(shí)，采取授權(quán)通用名藥的方式降低通用名藥競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的銷售額，進(jìn)一步延伸其專利藥的最大利潤(rùn)和市場(chǎng)的占有期。2011年12月全球銷量額高居第一的降脂藥物立普妥專利在美國(guó)到期后，由輝瑞授權(quán)的立普妥首仿藥美國(guó)華生制藥公司(Watson

Pharmaceuticals,

Inc.)的版本正式上市，獲得180天市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)，有力避免了立即受到來(lái)自蘭伯西仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)。該藥的價(jià)格與輝瑞品牌藥相比，只有5%的折扣優(yōu)惠，作為回報(bào)輝瑞將從銷售收入中獲得大額分成，從而實(shí)現(xiàn)了其成為通用名藥物后的最大利潤(rùn)。2、我國(guó)通用名藥發(fā)展現(xiàn)狀2.1

我國(guó)成為通用名藥國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)的重要市場(chǎng)中國(guó)目前已成為全球第三大醫(yī)藥市場(chǎng)，包括中國(guó)在內(nèi)的新興市場(chǎng)是拉動(dòng)全球藥品銷售增長(zhǎng)的主要力量，在新興醫(yī)藥市場(chǎng)中，市場(chǎng)增長(zhǎng)將主要來(lái)自通用名藥。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，政府改善民生的投入大幅度增加，市場(chǎng)潛力巨大，中國(guó)正成為跨國(guó)制藥公司發(fā)展通用名藥的重要市場(chǎng)。國(guó)際性的大公司正通過(guò)各種途徑紛紛參與到中國(guó)通用名藥市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)。例如，拜耳醫(yī)藥委托山東新華制藥股份有限公司生產(chǎn)多種通用名藥物，2008年還以近13億元人民幣收購(gòu)包括“白加黑”在內(nèi)的東盛科技啟東蓋天力制藥有限公司止咳及抗感冒類非處方藥業(yè)務(wù)；2012年來(lái)，阿斯利康在泰州中國(guó)醫(yī)藥城投資2.3億美元建設(shè)其全球投資最大的獨(dú)立生產(chǎn)基地用于生產(chǎn)通用名藥；輝瑞和海正藥業(yè)達(dá)成協(xié)議，投資2.93億美元設(shè)立合資公司，提供非專利藥的生產(chǎn)供應(yīng)和市場(chǎng)分銷；默克和先聲藥業(yè)正式簽署框架協(xié)議，在中國(guó)成立合資公司發(fā)展通用名藥。由于跨國(guó)制藥公司在品牌、規(guī)模、資金等方面占據(jù)優(yōu)勢(shì)，加之在我國(guó)享受的一些優(yōu)惠政策，使其通用名藥物可獲得巨大的利潤(rùn)。例如，2010年廣東省集中采購(gòu)最高零售價(jià)(粵價(jià)[2010]144號(hào))某跨國(guó)制藥公司原研藥5mg氨氯地平在中國(guó)銷售價(jià)格為39.91元人民幣/盒（每盒7片，片劑），而在國(guó)際市場(chǎng)，IDA（荷蘭采購(gòu)機(jī)構(gòu)，給其它國(guó)家買方供應(yīng)藥品）提供的5mg氨氯地平的價(jià)格：100片，2.75美元。目前，通用名品牌藥已占到多數(shù)跨國(guó)制藥公司在中國(guó)銷售總額的一半、占其利潤(rùn)超過(guò)50%。2.2通用名藥是我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生體系的重要支撐基于我國(guó)目前新藥研發(fā)的基礎(chǔ)和實(shí)力，以及整個(gè)制藥行業(yè)發(fā)展與市場(chǎng)需求狀況，

今后10-20年我國(guó)還難以依靠自主創(chuàng)新藥物滿足臨床一線治療需求，通用名藥在今后相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)期內(nèi)仍將是我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生體系的支撐和基本保障。通用名藥居我國(guó)臨床用藥的主導(dǎo)地位。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計(jì)，接近80%的通用名藥均在全球醫(yī)院和衛(wèi)生中心銷售，即使在以創(chuàng)新藥物為主體的美國(guó)，2011年其通用名藥約占總處方量的80%，占美國(guó)藥品總銷售額3200億美元的27%。目前我國(guó)4000多家生產(chǎn)企業(yè)持有藥品批準(zhǔn)文號(hào)18.7萬(wàn)個(gè)。其中，化學(xué)藥品批準(zhǔn)文號(hào)12.1萬(wàn)，絕大多數(shù)為通用名藥，占藥品數(shù)量的95%以上。按照我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)推算，2011年我國(guó)醫(yī)院藥品市場(chǎng)規(guī)模達(dá)5033億元，其中通用名藥的處方量和市場(chǎng)金額均占有絕大多數(shù)。通用名藥是我國(guó)基本藥物的基石，國(guó)家基本醫(yī)療保障制度的重要基礎(chǔ)?！秶?guó)家基本藥物目錄管理辦法》規(guī)定，基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)需要全部配備和使用基本藥物，其他各類醫(yī)療機(jī)構(gòu)也都必須按規(guī)定優(yōu)先使用基本藥物。2009版《國(guó)家基本藥物目錄(基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)配備使用部分)》所收錄的307種藥物，除第二部分102種中成藥外，第一部分化學(xué)藥品全部是通用名藥。近年來(lái)各地增補(bǔ)的品種以及即將出臺(tái)的新版國(guó)家基本藥物目錄，通用名藥納入品種還將增加。隨著醫(yī)療保障覆蓋面的不斷擴(kuò)大和保障水平提高，

安全、高效、便捷和可負(fù)擔(dān)的通用名藥日益成為醫(yī)保制度的重要基礎(chǔ)。目前我國(guó)的《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)和工傷保險(xiǎn)藥品目錄》中的化學(xué)藥有1000種左右，絕大多數(shù)是通用名藥，占市場(chǎng)流通化學(xué)藥的主流。隨著我國(guó)人口增長(zhǎng)、老齡化、城鎮(zhèn)化加速，以及醫(yī)保體系不斷健全，作為醫(yī)保品種核心的通用名藥需求會(huì)不斷增加，通用名藥在整體用藥中的比例會(huì)進(jìn)一步提高。2.3

我國(guó)已建立了完整的通用名藥自主保障體系我國(guó)是發(fā)展中國(guó)家中醫(yī)藥工業(yè)比較發(fā)達(dá)的國(guó)家之一，從藥品總量上看也是發(fā)展中國(guó)家中少數(shù)達(dá)到藥品消費(fèi)能自給自足的國(guó)家，覆蓋我國(guó)基本藥物的全部化學(xué)藥物和世界衛(wèi)生組織（WHO）99%的基本藥物。例如，為加強(qiáng)我國(guó)抗艾滋病藥物的自主保障能力，在國(guó)家鼓勵(lì)支持下，本土制藥企業(yè)積極研發(fā)抗艾滋病通用名藥物，臨床一線治療的6大類19種藥物均已批準(zhǔn)上市，完全能夠滿足我國(guó)艾滋病患者的基本用藥需求。我國(guó)同時(shí)也具備應(yīng)對(duì)自然災(zāi)害、突發(fā)性公共衛(wèi)生安全的重大通用名藥的快速自主研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化的保障能力。2005年我國(guó)發(fā)生高致病人禽流感疫情時(shí)，國(guó)內(nèi)相關(guān)研究機(jī)構(gòu)和生產(chǎn)企業(yè)聯(lián)合攻關(guān)實(shí)現(xiàn)疫情防控藥物磷酸奧司他韋的產(chǎn)業(yè)化；在2009年全球甲型H1N1型流感疫情中，又突破該藥大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化的技術(shù)瓶頸，在4個(gè)月內(nèi)完成國(guó)家2600萬(wàn)人份儲(chǔ)備藥品的生產(chǎn)，并成功研制出具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的針對(duì)流感疫情中受影響最大的兒童用藥—磷酸奧司他韋顆粒劑，為疫情的防控提供了充足的藥品保障和完整的藥物體系，受到世界衛(wèi)生組織的高度贊賞。我國(guó)通用名藥臨床覆蓋面和產(chǎn)品鏈與國(guó)際基本一致，可生產(chǎn)全球2000多種化學(xué)原料藥中的1600種。在藥品制劑領(lǐng)域，我國(guó)可生產(chǎn)化學(xué)藥品制劑60個(gè)劑型4500余個(gè)品種。截至2012年10月，我國(guó)獲準(zhǔn)上市的藥物品種覆蓋我國(guó)臨床19大類的治療領(lǐng)域，滿足了臨床治療的基本需求（見表1）。表1不同臨床治療領(lǐng)域獲準(zhǔn)上市的藥物品種序號(hào)臨床治療領(lǐng)域藥物分類批準(zhǔn)上市文號(hào)的數(shù)量（個(gè)）1抗腫瘤藥物22012抗感染藥物397493循環(huán)系統(tǒng)疾病治療藥物77594內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病治療藥物35125消化系統(tǒng)疾病治療123356神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療藥物72687精神障礙疾病治療藥物21578呼吸系統(tǒng)疾病治療藥物及抗過(guò)敏藥物101379風(fēng)濕性疾病治療藥物及免疫藥物271610鎮(zhèn)痛藥及麻醉用藥831411血液系統(tǒng)疾病治療藥物302912抗寄生蟲藥物96413腎臟及泌尿系統(tǒng)疾病治療藥物85414生殖系統(tǒng)疾病治療藥物119515皮膚及五官疾病治療藥物412616電解質(zhì)、酸堿平衡及營(yíng)養(yǎng)藥、擴(kuò)容藥物1953917外科用藥物2718醫(yī)學(xué)影像學(xué)藥物62619其它藥物102420合計(jì)127532我國(guó)生產(chǎn)的通用名藥原料藥與制劑正加快進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。我國(guó)是世界最大的化學(xué)原料藥生產(chǎn)國(guó)和出口國(guó)，中國(guó)化學(xué)原料藥的57%用于出口，2009年出口165.59億美元，占藥品出口金額的80%。維生素、抗生素、解熱鎮(zhèn)痛藥等大宗原料藥主導(dǎo)了國(guó)際市場(chǎng)，他汀類、普利類、沙坦類藥物等特色原料藥逐漸成為新的出口優(yōu)勢(shì)產(chǎn)品。目前，我國(guó)通用名藥原料藥質(zhì)量有較大提高，通過(guò)美國(guó)FDA檢查和獲得歐盟COS證書的產(chǎn)品達(dá)到300多個(gè)，其中獲歐盟COS認(rèn)證數(shù)量158個(gè)；在美國(guó)FDA進(jìn)行DMF備案的品種數(shù)量已達(dá)472個(gè)。制劑生產(chǎn)方面，截至目前我國(guó)通過(guò)美國(guó)和歐盟cGMP（動(dòng)態(tài)藥品生產(chǎn)管理規(guī)范）認(rèn)證的制劑企業(yè)達(dá)到30多個(gè)，具有一定的競(jìng)爭(zhēng)力，如浙江華海、浙江海正、江蘇恒瑞、北京賽科等，在歐美注冊(cè)的制劑品種達(dá)到20多個(gè)，日漸增多的企業(yè)按照國(guó)際先進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)，為我國(guó)通用名藥開拓國(guó)際市場(chǎng)拓寬了道路。我國(guó)通用名藥的發(fā)展得到國(guó)家有關(guān)部門的重視和大力支持。國(guó)家重大新藥創(chuàng)制重大專項(xiàng)設(shè)立了大品種改造的專項(xiàng)對(duì)產(chǎn)業(yè)化難度高的品種進(jìn)行支持；國(guó)家發(fā)改委、國(guó)家工信部、財(cái)政部和衛(wèi)生部四部委在加快培育和發(fā)展戰(zhàn)略新興產(chǎn)業(yè)專項(xiàng)中聯(lián)合組織實(shí)施《通用名化學(xué)藥發(fā)展專項(xiàng)》，通過(guò)大力支持以實(shí)現(xiàn)新到期專利藥的自主生產(chǎn)來(lái)大幅度降低患者用藥成本，鼓勵(lì)制劑國(guó)際化發(fā)展能力建設(shè)以提高藥品的生產(chǎn)質(zhì)量。2.4

我國(guó)通用名藥發(fā)展面臨的主要問(wèn)題2.4.1

我國(guó)通用名藥發(fā)展面臨的主要問(wèn)題及表現(xiàn)中國(guó)雖然已成為世界制藥大國(guó)，但還不是制藥強(qiáng)國(guó)，通用名藥的發(fā)展面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，我國(guó)通用名藥發(fā)展中凸顯出的一些現(xiàn)象和問(wèn)題是需要深入研究的。第一，通用名藥重復(fù)開發(fā)嚴(yán)重，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局已批準(zhǔn)國(guó)產(chǎn)藥品批準(zhǔn)文號(hào)188139個(gè)，共涵蓋了4335個(gè)品種，表明其中很多品種都有重復(fù)文號(hào)或生產(chǎn)，如葡萄糖及其制劑批準(zhǔn)文號(hào)2383個(gè)，氯化鈉及其制劑批準(zhǔn)文號(hào)1151個(gè)，葡萄糖氯化鈉注射液批準(zhǔn)文號(hào)1152個(gè)，左氧氟沙星及其制劑批準(zhǔn)文號(hào)也高達(dá)818個(gè)。在經(jīng)歷多年快速發(fā)展、全面整頓后，隨著國(guó)家宏觀調(diào)控政策的實(shí)施，藥品研發(fā)和申報(bào)在總數(shù)上已趨于理性，但重復(fù)研究、重復(fù)申報(bào)的情況仍然存在。目前，國(guó)家藥品審評(píng)中心仿制藥（也即通用名藥）的待審評(píng)量為3950個(gè)。這些品種包括大量重復(fù)申報(bào)、臨床現(xiàn)有供給已經(jīng)過(guò)量的品種，其中已經(jīng)批準(zhǔn)20家以上上市許可的品種占到58%，例如苯磺酸氨氯地平片已有62個(gè)文號(hào)數(shù)量,但仍有22家重復(fù)申報(bào)，辛伐他汀片有116個(gè)文號(hào)，仍有20家仍在申報(bào)。2012年10月國(guó)家藥品審評(píng)中心在審的重復(fù)申報(bào)品種和已批準(zhǔn)上市品種的對(duì)比情況見圖5，圖6和圖7。圖5國(guó)家藥品審評(píng)中心受理的藥品申報(bào)數(shù)量和已上市數(shù)量分類統(tǒng)計(jì)圖

圖6

國(guó)家藥品審評(píng)中心受理的藥品申報(bào)數(shù)量和已上市數(shù)量（0-100家）散點(diǎn)圖

圖7

國(guó)家藥品審評(píng)中心受理的藥品申報(bào)數(shù)量和已上市數(shù)量（100-2500家）散點(diǎn)圖在諸多治療領(lǐng)域上，通用名藥的研發(fā)和生產(chǎn)存在“過(guò)?！爆F(xiàn)象，但是也有一些治療領(lǐng)域卻存在臨床無(wú)藥可用或供應(yīng)不足的窘境，“過(guò)剩”和“短缺”并存?；趪?guó)家藥品審評(píng)中心目前在審品種數(shù)據(jù)，對(duì)我國(guó)仿制藥申請(qǐng)的品種構(gòu)成進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，在審的仿制藥品種中，既有大量重復(fù)申報(bào)的品種，也有臨床亟需的品種陷于其中。當(dāng)前社會(huì)需要公平原則，按此原則，如果要審臨床亟需的、排隊(duì)在后面的品種，則應(yīng)該先審排在前面的、已有大量重復(fù)申報(bào)品種，這種絕對(duì)公平的原則和國(guó)家、公眾、患者乃至行業(yè)的整體利益均相違背?，F(xiàn)行制度在審評(píng)順序上并未區(qū)分重復(fù)申報(bào)品種和臨床亟需品種的優(yōu)先級(jí)，加速臨床亟需藥品的注冊(cè)審評(píng)審批無(wú)法可依。要打破這種公平中的不公平，需要制度的聲音和力量！第二，注冊(cè)審評(píng)審批耗時(shí)過(guò)長(zhǎng)，延緩了通用名藥的上市進(jìn)程。根據(jù)國(guó)家藥品審評(píng)中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，對(duì)于需要進(jìn)行人體生物等效性試驗(yàn)的通用名藥物審評(píng)時(shí)間總計(jì)長(zhǎng)達(dá)4年以上。與此同時(shí)，《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，對(duì)他人已獲得中國(guó)專利權(quán)的藥品，申請(qǐng)人可以在該藥品專利期屆滿前2年內(nèi)提出注冊(cè)申請(qǐng)。審評(píng)審批在通用名藥的研發(fā)注冊(cè)過(guò)程中占時(shí)過(guò)長(zhǎng)，無(wú)形中延長(zhǎng)了原研藥的專利保護(hù)期，損害了通用名藥申請(qǐng)人的正當(dāng)利益，也使公眾不能及時(shí)獲得質(zhì)優(yōu)價(jià)廉的通用名藥。第三，基于商業(yè)規(guī)模的研發(fā)能力不足，難以迅速形成生產(chǎn)力保證市場(chǎng)供給。由于研發(fā)不能深入，人力、財(cái)力投入不足，忽視實(shí)驗(yàn)室研究向商業(yè)生產(chǎn)的轉(zhuǎn)化，很多已經(jīng)提出注冊(cè)申請(qǐng)的藥品特別是具有一定技術(shù)難度的藥品不能實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。例如，SFDA于2011年8月1日發(fā)布了《關(guān)于開展替加環(huán)素、地西他濱和恩替卡韋生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)有因檢查和驗(yàn)證工作的通知》（食藥監(jiān)辦注［2011］131號(hào)文），要求上述品種的申請(qǐng)人如已實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)可提出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)。截止2012年2月底,已經(jīng)提出地西他濱注冊(cè)申請(qǐng)的11家企業(yè)和替加環(huán)素注冊(cè)申請(qǐng)的12家企業(yè)，均只有4家企業(yè)提出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)。僅1/3的申請(qǐng)企業(yè)能夠“舉手發(fā)言”，也就意味著2/3的企業(yè)尚不具備工業(yè)化生產(chǎn)能力就提出了注冊(cè)申請(qǐng)。另外，與通用名藥開發(fā)水平較高的國(guó)家和地區(qū)相比，我國(guó)通用名藥在原料、輔助材料、新技術(shù)、創(chuàng)新制劑技術(shù)等方面存在很大差距，原料和輔料的研發(fā)深度不夠，關(guān)鍵輔料和進(jìn)口產(chǎn)品存在差異，即使是普通制劑。一些藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量意識(shí)淡薄，執(zhí)行GMP要求不徹底，為降低生產(chǎn)成本，不惜偷工減料，使用如“毒膠囊”之類質(zhì)量存在問(wèn)題的原輔料。國(guó)務(wù)院《國(guó)家藥品安全“十二五”規(guī)劃》中也明確指出，“部分仿制藥質(zhì)量與國(guó)際先進(jìn)水平存在較大差距”，“一些企業(yè)片面追求經(jīng)濟(jì)效益，犧牲質(zhì)量生產(chǎn)藥品”。2.4.2

問(wèn)題產(chǎn)生的原因分析上述問(wèn)題及現(xiàn)象產(chǎn)生的原因復(fù)雜，且各種原因相互交錯(cuò)、相互影響。概括而言，有以下四類原因：第一，通用名藥市場(chǎng)準(zhǔn)入制度不完善。例如，未建立上市許可人制度，未建立原輔料的DMF制度，未建立專利鏈接制度，未建立處方藥和非處方藥分類管理制度，缺乏對(duì)國(guó)家重大需求、臨床亟需品種的優(yōu)先審評(píng)機(jī)制等等。具體到通用名藥的上市注冊(cè)，我國(guó)對(duì)通用名藥實(shí)行的“一報(bào)二批”制度，即人體生物等效性試驗(yàn)批準(zhǔn)制度，客觀上割裂了通用名藥研發(fā)的自然進(jìn)程，大大延長(zhǎng)了通用名藥從立項(xiàng)研發(fā)到批準(zhǔn)上市的時(shí)間；注冊(cè)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查在生物等效性試驗(yàn)完成之前實(shí)施，不符合通用名藥研發(fā)的客觀規(guī)律；缺少類似美國(guó)FDA“橙皮書”的法定被仿產(chǎn)品目錄，在通用名藥的研發(fā)中不能有效落實(shí)“仿品種”而不是“仿標(biāo)準(zhǔn)”的理念，研發(fā)目標(biāo)僅定位于符合已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，而非在臨床上替代原研藥物。第二，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)“多，小，散，低”的產(chǎn)業(yè)格局沒(méi)有根本改變，研發(fā)投入不足，創(chuàng)新能力不強(qiáng)。我國(guó)有近4800家制藥企業(yè)，普遍規(guī)模較小，產(chǎn)品同質(zhì)化現(xiàn)象嚴(yán)重，競(jìng)爭(zhēng)激烈，加之現(xiàn)行藥品市場(chǎng)機(jī)制不健全，藥品價(jià)格與招標(biāo)機(jī)制不完善，企業(yè)難以清晰預(yù)測(cè)藥品上市后的市場(chǎng)前景，只好將資源分散于更多的項(xiàng)目、儲(chǔ)存藥品文號(hào)來(lái)規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，或過(guò)度關(guān)注產(chǎn)品定價(jià)階段的排他性，而忽視產(chǎn)品本身的臨床優(yōu)勢(shì)盲目立項(xiàng)開發(fā)，這是造成低水平重復(fù)申報(bào)的重要原因之一。企業(yè)按照高標(biāo)準(zhǔn)開展高質(zhì)量藥品研發(fā)的積極性不夠，不熟悉國(guó)際先進(jìn)的研發(fā)理念或不原意按照先進(jìn)理念開展研發(fā)，不了解藥品研發(fā)的技術(shù)進(jìn)展和要求變化，固守歷史經(jīng)驗(yàn)；另外，在研發(fā)組織能力、人才、誠(chéng)信等很多方面也存在不足。第三，審評(píng)能力嚴(yán)重不足，不能滿足我國(guó)通用名藥快速發(fā)展的要求，體現(xiàn)在審評(píng)人員的數(shù)量少、專業(yè)不全、能力不足。審評(píng)人員數(shù)量和專業(yè)構(gòu)成上，國(guó)家藥品審評(píng)中心負(fù)責(zé)通用名藥審評(píng)的部門僅有17人，涵蓋了合成、分析、制劑專業(yè)，但是缺少制藥工程、臨床藥理、微生物等方面的專業(yè)人才。截至2012年6月11日，不包含該部門承擔(dān)的大量補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)任務(wù)，僅ANDA申請(qǐng)審評(píng)任務(wù)已達(dá)3303個(gè)，人員數(shù)量和任務(wù)量嚴(yán)重不匹配。由于我國(guó)尚未建立起審評(píng)機(jī)構(gòu)和工業(yè)界人才自由流通的機(jī)制，審評(píng)人員多來(lái)自大專院校、國(guó)有研究機(jī)構(gòu)，盡管有一定的實(shí)驗(yàn)室工作經(jīng)驗(yàn)，但是總體而言缺少完整的藥物開發(fā)的工作經(jīng)驗(yàn)，缺少藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)藥物研發(fā)的理解不深，對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的認(rèn)識(shí)不到位；同時(shí)，知識(shí)更新跟不上制藥技術(shù)的發(fā)展，對(duì)先進(jìn)理念、最新技術(shù)的學(xué)習(xí)研究不夠系統(tǒng)深入，審評(píng)中執(zhí)行技術(shù)指導(dǎo)原則過(guò)于僵化或流于形式。在生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)譜分析和雜質(zhì)控制、微生物學(xué)、生物等效性等諸多方面，我國(guó)的審評(píng)能力和國(guó)際水準(zhǔn)尚有較大差距，亟需提高。第四，國(guó)家相關(guān)政策是影響我國(guó)通用名藥研發(fā)投入和發(fā)展的重要因素，國(guó)家針對(duì)通用名藥的產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)劃需要進(jìn)一步明確，上市后招標(biāo)、定價(jià)、醫(yī)保、報(bào)銷等機(jī)制也需要不斷完善。例如，定價(jià)機(jī)制直接影響通用名藥的研究質(zhì)量和藥品質(zhì)量，國(guó)產(chǎn)藥定價(jià)的不合理影響企業(yè)按照國(guó)際通用技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)開展高質(zhì)量藥品研發(fā)的積極性，過(guò)低的價(jià)格同時(shí)影響到藥品生產(chǎn)全過(guò)程的控制和質(zhì)量保障。忽視藥品療效和安全的關(guān)鍵屬性而過(guò)分關(guān)注價(jià)格的低下將產(chǎn)生安全的隱患和直接影響國(guó)產(chǎn)藥品的國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力。本研究報(bào)告第二部分重點(diǎn)針對(duì)我國(guó)通用名藥市場(chǎng)準(zhǔn)入機(jī)制進(jìn)行分析，后續(xù)將陸續(xù)針對(duì)其它原因分析發(fā)布相關(guān)研究報(bào)告。二、國(guó)內(nèi)外通用名藥市場(chǎng)準(zhǔn)入制度的比較1、國(guó)外通用名藥市場(chǎng)準(zhǔn)入制度全球各藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)均針對(duì)通用名藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入建立了適合本國(guó)國(guó)情的制度體系，其中以美國(guó)FDA最具代表性。美國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)總產(chǎn)值占GDP比重2.1%，系其國(guó)家支柱產(chǎn)業(yè)之一。1984年前由于任何侵犯醫(yī)藥知識(shí)產(chǎn)權(quán)的通用名藥的開發(fā)都會(huì)面臨司法訴訟和巨額的經(jīng)濟(jì)賠償，故截至1984年總計(jì)有約150個(gè)專利期屆滿的原研藥物無(wú)人開發(fā)，此階段通用名藥市場(chǎng)發(fā)展緩慢，其直接后果是市場(chǎng)上藥品價(jià)格居高不下，嚴(yán)重影響了藥品可及性。為此，美國(guó)國(guó)會(huì)于1984年通過(guò)了《藥品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)和專利期恢復(fù)法》（簡(jiǎn)稱Hatch-Waxman法案），對(duì)《食品、藥品和化妝品法》做了重大修訂，該修正案規(guī)定了通用名藥的批準(zhǔn)過(guò)程,為審批通用名藥創(chuàng)建了簡(jiǎn)化、快捷的通道—簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)(ANDA)，即允許通用名藥企業(yè)引用NDA中已經(jīng)得到證實(shí)的安全和有效性，只需證明通用名藥與品牌藥具有相同的有效成分、劑型、藥效及生物等效性即可，法案的出臺(tái)被認(rèn)為是通用名藥發(fā)展的里程碑。該法案還開創(chuàng)性地在藥品注冊(cè)審批過(guò)程中引人了專利鏈接機(jī)制，提出了180天首家通用名藥上市的市場(chǎng)專營(yíng)保護(hù)期條款和30個(gè)月專利訴訟遏止期條款，這對(duì)美國(guó)制藥產(chǎn)業(yè)影響極為重大，是對(duì)美國(guó)藥品管理的一項(xiàng)重大改革。在其后的二十幾年中還相繼頒布了《通用名藥品實(shí)施案》(1992)(Generic

Drug

Enforcement)、《更容易獲得可支付藥品法》(2003)(Greater

Access

to

Affordable

Pharmaceutical

Act,GAAP)和《處方藥和醫(yī)療保險(xiǎn)促進(jìn)現(xiàn)代化法》(2003)

(Prescription

Drug

and

Medicare

Improvement

Act)，藥品專利登記及ANDA停審期的管理規(guī)定（2003），建立了一套完整的通用名藥市場(chǎng)準(zhǔn)入制度體系。特別是在2007年10月4日FDA通過(guò)“通用名藥價(jià)值和有效性項(xiàng)目”[6]，采用系列途徑來(lái)配置FDA現(xiàn)有資源，以便能夠?qū)徍撕团鷾?zhǔn)更多的通用名藥；同時(shí)調(diào)整藥物審批的優(yōu)先次序，目的在于將市場(chǎng)上尚且沒(méi)有通用名藥的品種快速審批上市滿足消費(fèi)者的需求，并且通過(guò)通用名藥上市和原研藥的競(jìng)爭(zhēng)來(lái)降低藥物價(jià)格。該制度一經(jīng)實(shí)施，2007年當(dāng)年度FDA批準(zhǔn)的通用名藥多達(dá)682種，同比增長(zhǎng)高于30%，而截止到10月29日，2012年度批準(zhǔn)的通用名藥高達(dá)424個(gè)；此后,又通過(guò)了通用名藥審評(píng)收費(fèi)法案,更加有力地保障了通用名藥審評(píng)的資源配置。當(dāng)前，美國(guó)FDA針對(duì)通用名藥的注冊(cè)申請(qǐng)采用“一報(bào)一批“的簡(jiǎn)化程序，即申請(qǐng)人按照要求完成人體生物等效性研究證明仿制藥和原研藥生物等效性后提出注冊(cè)申請(qǐng)（ANDA申請(qǐng)），一并提交CMC（即我國(guó)的藥學(xué)研究資料）、生物等效性以及包裝標(biāo)簽等資料，人體生物等效性試驗(yàn)不需要FDA的批準(zhǔn)。如果有必要，F(xiàn)DA會(huì)針對(duì)ANDA申請(qǐng)開展批準(zhǔn)前的現(xiàn)場(chǎng)檢查，檢查的首要目的是考察申請(qǐng)人是否為商業(yè)生產(chǎn)做好準(zhǔn)備，其它目的包括現(xiàn)場(chǎng)資料和申請(qǐng)資料的一致性、數(shù)據(jù)完整性等，檢查開展之前盡可能完成CMC資料審評(píng)。另外，美國(guó)FDA將所有批準(zhǔn)上市的藥品收錄于橙皮書（Orange

Book，Approved

Drug

Products

with

Therapeutic

Equivalence

Evaluations），橙皮書中既包含了上市藥品的基本信息、專利狀態(tài)等，同時(shí)也指明了哪些藥品可以作為仿制藥開發(fā)的參比制劑（Reference

Listed

Drug，簡(jiǎn)稱RLD），明確了在美國(guó)開發(fā)通用名藥物的法定仿制對(duì)象和技術(shù)基準(zhǔn)。美國(guó)FDA在通用名藥的注冊(cè)上市階段建立了專利鏈接制度，既重視知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，同時(shí)也鼓勵(lì)專利挑戰(zhàn)?！禜atch-Waxman

法案》規(guī)定，通用名藥企業(yè)在提出ANDA申請(qǐng)時(shí)除提供生物等效性試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，還須對(duì)橙皮書所列出的專利進(jìn)行認(rèn)證。如果通用名藥企業(yè)認(rèn)為其藥品不會(huì)對(duì)相關(guān)專利侵權(quán)，或者認(rèn)為相關(guān)專利本身無(wú)效，則可對(duì)相關(guān)專利進(jìn)行所謂“第四段認(rèn)證”（paragraph

IV

certification）。對(duì)于第一個(gè)提出“第四段認(rèn)證”的企業(yè)，如果其成功獲批上市，F(xiàn)DA應(yīng)授予該企業(yè)對(duì)于相關(guān)通用名藥180天的專營(yíng)權(quán)，即在該期限內(nèi)不批準(zhǔn)其他通用名藥申請(qǐng)。此項(xiàng)條款對(duì)于通用名藥行業(yè)有巨大的激勵(lì)作用，由于價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)的因素，是否獲得180天的專營(yíng)權(quán)對(duì)收益可以產(chǎn)生5～10倍的區(qū)別。統(tǒng)計(jì)在橙皮書所列的12751個(gè)專利藥中有10072種藥品都有其通用名藥的仿制對(duì)手。因此，盡早對(duì)高收益藥品提出第四段認(rèn)證申請(qǐng)就成為眾多通用名藥企業(yè)追求的目標(biāo)。經(jīng)過(guò)專利鏈接制度篩選上市的通用名藥，因其涉嫌專利侵權(quán)的可能性較低，有效促進(jìn)了通用名藥的上市—該制度的實(shí)施將美國(guó)通用名藥處方量提高至現(xiàn)在約80%的市場(chǎng)占有率，有效平抑了創(chuàng)新藥物所造成的壟斷高價(jià)，提高了藥品可及性。專利鏈接制度有利于實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益之間的有效平衡，在促進(jìn)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)和通用名藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展上取得雙贏，在藥品的可獲得性和可支付性上取得動(dòng)態(tài)平衡。迄今為止，美國(guó)FDA還針對(duì)通用名藥的研發(fā)和注冊(cè)發(fā)布了27項(xiàng)指導(dǎo)原則，加之其它通用的技術(shù)指導(dǎo)原則包括ICH指導(dǎo)原則，構(gòu)建了完善的通用名藥研發(fā)的技術(shù)指南。2、國(guó)內(nèi)通用名藥市場(chǎng)準(zhǔn)入制度改革開放30余年來(lái)，我國(guó)的藥品注冊(cè)管理法律法規(guī)經(jīng)歷了不斷的補(bǔ)充、修訂和完善的過(guò)程，豐富了各項(xiàng)管理規(guī)定，逐步將藥品注冊(cè)管理法律法規(guī)從簡(jiǎn)單、粗放的條款模式發(fā)展成為具備一定科學(xué)性和系統(tǒng)性的體系模式。目前，我國(guó)已初步建成了以《藥品管理法》、《藥品管理法實(shí)施條例》和《藥品注冊(cè)管理辦法》為核心的、包括相關(guān)法律、法規(guī)、規(guī)章等在內(nèi)的多層級(jí)的藥品注冊(cè)監(jiān)管制度體系，建立了省、國(guó)家兩個(gè)層級(jí)的仿制藥（即通用名藥）注冊(cè)申請(qǐng)的監(jiān)管流程，發(fā)布了包括《已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥品研究技術(shù)指導(dǎo)原則》、《化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》等近20項(xiàng)指導(dǎo)原則和技術(shù)要求指導(dǎo)通用名藥的研發(fā)和申報(bào)。根據(jù)《藥品管理法》的規(guī)定，我國(guó)通用名藥的注冊(cè)申請(qǐng)采用“一報(bào)兩批”的程序，即人體生物等效性試驗(yàn)需要國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)后方可實(shí)施。申請(qǐng)人提出仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局先針對(duì)是否同意開展人體生物等效性試驗(yàn)進(jìn)行審評(píng)審批，申請(qǐng)人根據(jù)審批意見完成等效性研究后，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局再針對(duì)是否同意上市進(jìn)行二次審評(píng)審批。另外，《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定仿制藥的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查需要在生物等效性研究之前開展，具體而言是在仿制藥申請(qǐng)受理時(shí)由省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)申請(qǐng)人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織進(jìn)行生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，并現(xiàn)場(chǎng)抽取連續(xù)生產(chǎn)的3批樣品，送藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)。3、我國(guó)通用名藥市場(chǎng)準(zhǔn)入制度的核心問(wèn)題隨著國(guó)家經(jīng)濟(jì)和醫(yī)藥市場(chǎng)的迅速發(fā)展，我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)已處于關(guān)鍵的轉(zhuǎn)型期；今后一段時(shí)間，由于原研藥專利集中到期，醫(yī)藥工業(yè)界也將迎來(lái)通用名藥發(fā)展的黃金時(shí)期。一手抓創(chuàng)新藥研發(fā)，解決未滿足的疾病治療需求，一手抓專利過(guò)期通用名藥的開發(fā)，解決公眾用藥的可及性和可支付性問(wèn)題，是我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的兩個(gè)重要戰(zhàn)略。但是由于市場(chǎng)準(zhǔn)入制度的不健全、不科學(xué)，在當(dāng)前醫(yī)藥工業(yè)快速發(fā)展階段已引發(fā)諸多矛盾，對(duì)發(fā)展戰(zhàn)略的實(shí)施產(chǎn)生了嚴(yán)重的負(fù)面影響。除了前述上市許可人制度、原輔料的DMF制度等諸多對(duì)全局產(chǎn)生影響的制度需要盡快建立完善外，針對(duì)通用名藥，當(dāng)前亟需解決的影響其發(fā)展的核心問(wèn)題還有以下幾個(gè)方面：第一，通用名藥的“一報(bào)二批”制度，即人體生物等效性試驗(yàn)的審批制度嚴(yán)重制約了通用名藥的發(fā)展?；诳刂迫梭w試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的目的，我國(guó)對(duì)通用名藥的人體生物等效性試驗(yàn)實(shí)行批準(zhǔn)制度。在這項(xiàng)制度實(shí)施早期，由于申請(qǐng)人、等效性試驗(yàn)的承擔(dān)機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)不足，確對(duì)控制風(fēng)險(xiǎn)發(fā)揮了一定作用，但是隨著我國(guó)藥品研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的積累、能力的提升，控制通用名藥人體試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)的途徑和措施已經(jīng)多樣化，并且通用名藥與原研藥活性成分、給藥途徑、給藥劑量等均相同，有豐富的原研藥的安全性信息可供參考，人體試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)本就可知、可控，繼續(xù)實(shí)施人體生物等效性試驗(yàn)批準(zhǔn)制度的必要性已經(jīng)不存在。通用名藥的研發(fā)中，人體生物等效性試驗(yàn)是確定處方工藝的關(guān)鍵依據(jù)，仿制產(chǎn)品的處方工藝需要根據(jù)人體生物等效性試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行調(diào)整或最終確定，該項(xiàng)研究應(yīng)自然融入處方工藝開發(fā)的進(jìn)程，等效性試驗(yàn)的批準(zhǔn)制度人為割裂了通用名藥的研發(fā)進(jìn)程，按當(dāng)前審評(píng)審批進(jìn)度計(jì)算，至少使通用名藥的上市進(jìn)程延緩兩年以上。另外，在證明仿制藥和被仿原研產(chǎn)品人體生物等效之前，仿制藥的處方工藝并未最終確定，申請(qǐng)人按照申報(bào)的處方工藝生產(chǎn)樣品開展生物等效性研究，如證明不等效，還需要進(jìn)一步調(diào)整處方工藝或重新進(jìn)行研發(fā)，針對(duì)生物等效性研究申請(qǐng)的審評(píng)變得毫無(wú)意義，極大地浪費(fèi)了審評(píng)資源。第二，仿制藥的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查在申請(qǐng)受理時(shí)開展不符合仿制藥研發(fā)的基本規(guī)律。仿制藥研發(fā)的基本思路是，首先分析原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性，以原研產(chǎn)品的質(zhì)量特性為目標(biāo)進(jìn)行處方工藝開發(fā)以及質(zhì)量對(duì)比，對(duì)于固體口服制劑在確定初步的處方工藝后，進(jìn)行人體生物等效性研究以證明仿制藥和原研藥質(zhì)量一致、生物等效，并基于等效性證據(jù)最終確定處方工藝、建立質(zhì)量控制體系。生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的首要目的是考察申請(qǐng)人采用申報(bào)的處方工藝能否實(shí)現(xiàn)商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)，理論上，應(yīng)在生物等效性完成之后，結(jié)合技術(shù)審評(píng)中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題開展。但是，按照當(dāng)前的仿制藥注冊(cè)流程，在申請(qǐng)受理時(shí)并未完成生物等效性研究，意味著仿制藥的處方工藝并未最終確定，此時(shí)投入大量監(jiān)管資源開展生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的目的性不明確，而申請(qǐng)人為了應(yīng)對(duì)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查，也需要投入大量人力、物力針對(duì)尚未定型的處方工藝開展工藝放大研究，造成監(jiān)管資源和研發(fā)資源的浪費(fèi)；同時(shí)，這種制度使得申請(qǐng)人無(wú)法根據(jù)生物等效性結(jié)果調(diào)整處方工藝，部分申請(qǐng)人為此不惜造假。第三，《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定，已有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種，開發(fā)仿制藥時(shí)應(yīng)當(dāng)參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則選擇被仿制藥進(jìn)行對(duì)照研究，但迄今為止，我國(guó)尚未建立類似美國(guó)FDA“橙皮書”的法定被仿產(chǎn)品目錄。由于沒(méi)有法定被仿產(chǎn)品目錄，在通用名藥的研發(fā)中不能有效落實(shí)“仿品種而不是仿標(biāo)準(zhǔn)”的理念，研發(fā)目標(biāo)僅定位于符合已有的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，而非在臨床上替代原研藥物；在同品種有多家企業(yè)生產(chǎn)的品種上市的情況下，被仿產(chǎn)品的選擇沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一些按照仿制藥身份上市的產(chǎn)品也能作為被仿制藥，由于人體生物等效性試驗(yàn)誤差的傳遞，使得上市的仿制藥和原研藥之間、各仿制藥之間是否等效成為一筆“糊涂賬”，嚴(yán)重影響臨床用藥的安全有效。第四，專利鏈接制度設(shè)計(jì)缺失，缺乏專利挑戰(zhàn)制度。美國(guó)實(shí)施專利鏈接制度，在“橙皮書”中明確列出藥物所涉及的所有專利和市場(chǎng)專營(yíng)保護(hù)期信息，明確了通用名藥上市注冊(cè)審批過(guò)程中出現(xiàn)專利侵權(quán)糾紛問(wèn)題的行政救濟(jì)途徑，避免了大量涉嫌侵權(quán)的藥品被批準(zhǔn)上市情況的出現(xiàn)，有效降低了專利侵權(quán)的發(fā)生率。該制度實(shí)施以來(lái)，通用名藥上市后所引起的專利糾紛受理數(shù)僅占到藥品專利糾紛總數(shù)的6%。與美國(guó)相比，我國(guó)仿制藥注冊(cè)過(guò)程中的專利鏈接制度尚處于起步階段，通用名藥上市過(guò)程中所涉及的專利糾紛的解決機(jī)制尚未健全，如專利申明審核與提起訴訟機(jī)制、因處于專利紛爭(zhēng)狀態(tài)的審評(píng)停擺機(jī)制、解決專利紛爭(zhēng)后的審評(píng)恢復(fù)和終止機(jī)制等，由于專利鏈接制度設(shè)計(jì)上的缺失，使得我國(guó)的藥品專利糾紛數(shù)量一直居高不下，也干擾了審評(píng)審批工作的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。因此，完善我國(guó)專利鏈接制度勢(shì)在必行。同時(shí)，美國(guó)鼓勵(lì)通用名藥申請(qǐng)人挑戰(zhàn)原研者的專利以防止“專利常青”，并給予成功的專利挑戰(zhàn)者為期6個(gè)月的市場(chǎng)專營(yíng)期。許多專利原研藥當(dāng)初為盡快進(jìn)入市場(chǎng)，其晶型、制劑處方、制備工藝等方面并不是最好、最先進(jìn)和最有效的，因此通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，實(shí)現(xiàn)專利挑戰(zhàn)是通用名藥再創(chuàng)新的最佳體現(xiàn)，并且從另一方面鼓勵(lì)高品質(zhì)的研發(fā)、高質(zhì)量和可靠產(chǎn)品的研發(fā)。比如2012年美國(guó)FDA批準(zhǔn)孟魯司特為活性成分的通用名藥26個(gè)，原研公司孟魯司特制備工藝專利涉及貴金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)，分子手性中心的形成需要使用昂貴的手性還原劑或手性催化劑,合成難度大，生產(chǎn)成本居高不下，而仿制廠家通過(guò)技術(shù)創(chuàng)新，采用生物酶法僅用6步反應(yīng)替代原專利12步反應(yīng)，生產(chǎn)成本極大下降，質(zhì)量更有保障，可以顯著降低Meck公司原研藥的價(jià)格。三、關(guān)于完善我國(guó)通用名藥市場(chǎng)準(zhǔn)入制度和相關(guān)政策的建議為大力推動(dòng)通用名藥在我國(guó)的發(fā)展，發(fā)揮通用名藥在國(guó)家基本藥物保障、公共衛(wèi)生安全、醫(yī)療保險(xiǎn)中的重要作用，解決臨床亟需用藥的問(wèn)題，提升我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，需要對(duì)通用名藥的市場(chǎng)準(zhǔn)入制度進(jìn)行進(jìn)一步完善和修改，如針對(duì)臨床亟需和國(guó)家重大需求的品種建立優(yōu)先審評(píng)制度；建立適合我國(guó)國(guó)情的藥品專利鏈接制度，建立以鼓勵(lì)技術(shù)創(chuàng)新為核心的專利挑戰(zhàn)制度；遵循科學(xué)規(guī)律建立符合國(guó)際規(guī)范的通用名藥一報(bào)一批制度；針對(duì)商業(yè)化規(guī)模建立的藥品全過(guò)程核查、審評(píng)制度，形成科學(xué)、嚴(yán)格、高標(biāo)準(zhǔn)的通用名藥研發(fā)、審評(píng)、審批體系；同時(shí)為鼓勵(lì)高技術(shù)難度通用名藥的快速研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化，應(yīng)逐步打破專利過(guò)期的進(jìn)口藥品的超國(guó)民待遇制度，并建立完整配套的招標(biāo)采購(gòu)、定價(jià)和支持制度。1、盡快研究解決我國(guó)通用名藥市場(chǎng)準(zhǔn)入制度的核心問(wèn)題SFDA于2011年至2012年間以替加環(huán)素、地西他濱和卡培他濱等品種為試點(diǎn)探索通用名藥審評(píng)的“舉手發(fā)言”機(jī)制，將生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查和技術(shù)審評(píng)有機(jī)結(jié)合，審評(píng)