感染科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師應(yīng)用羅紅霉素輔助治療銅綠假單胞菌感染病例分析專題報(bào)告

感染科醫(yī)師晉升副主任（主任）醫(yī)師應(yīng)用羅紅霉素輔助治療銅綠假單胞菌感染病例分析專題報(bào)告銅綠假單胞菌是臨床上分離率較高的條件致病菌，其耐藥率高、致病力強(qiáng)，是醫(yī)院院內(nèi)感染監(jiān)測(cè)細(xì)菌的重點(diǎn)，多重耐藥、泛耐藥超級(jí)銅綠假單胞菌的出現(xiàn)，給臨床防治帶來更大的挑戰(zhàn)。作者作為臨床藥師參與了1例耐藥銅綠假單胞菌肺部感染患者的抗感染治療，協(xié)助醫(yī)生制定抗感染治療方案，患者病情得到控制，達(dá)到預(yù)期效果并好轉(zhuǎn)出院。先對(duì)此患者的抗感染藥物治療情況分析如下：1.病史簡(jiǎn)介與治療經(jīng)過1.1病史簡(jiǎn)介患者男，84歲，主因“慢性咳嗽、咳痰8年，加重伴喘息、發(fā)熱1天”入院。8年前患者腦出血后出現(xiàn)肢體活動(dòng)障礙，此后長(zhǎng)期臥床，進(jìn)食嗆咳，咳嗽、咳痰反復(fù)發(fā)作，多次因肺部感染就診于我院綜合內(nèi)科，1天前患者再次出現(xiàn)咳嗽、咳痰，痰為黃色膿痰，量較多，不易咳出，伴有喘息、發(fā)熱，體溫最高達(dá)39.5℃。入院診斷為：“1、慢性支氣管炎合并肺內(nèi)感染，2、胸腔積液，3、缺血性心臟?。ㄐ穆墒С?不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯、心功能Ⅱ級(jí)），4、繼發(fā)型肺結(jié)核，5、多發(fā)腦梗塞，6、腦出血后遺癥，7、肝囊腫，8、帕金森綜合癥”入院查體：T39℃P86次/分BP120/75mmHg。咽部紅腫，呼吸略急促。雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及廣泛干濕啰音及痰鳴音。腹部叩診鼓音，肝濁音界存在，肝上界在右側(cè)鎖骨中線第5肋間。四肢水腫。杵狀指、趾，四肢活動(dòng)障礙，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。雙側(cè)Babinski征（+）。輔助檢查：心電圖示：竇性心律，心電軸左偏，不完全右束支傳導(dǎo)阻滯；頭胸部CT示：兩肺紋理增多紊亂，肺含氣量增多，左肺下葉可見斑片影，左肺門增大，雙肺上葉可見索條狀密度增高影，部分鈣化，縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)，雙側(cè)胸腔見弧形液體影，雙側(cè)胸隔膜增厚。肝內(nèi)可見多處低密度影。雙側(cè)放射冠、雙側(cè)半卵圓中心見多發(fā)斑片狀低密度影，腦溝、腦裂增寬加深，各腦室擴(kuò)大，中線結(jié)構(gòu)無移位。血常規(guī)示：WBC14.4×109/L,N%94.6%,L2.2%。1.2患者抗感染治療經(jīng)過患者入院后予注射用美羅培南控制感染，患者入院治療4天后仍發(fā)熱，咳嗽、咳痰伴喘息，痰量仍較多，抗感染治療效果不明顯，痰培養(yǎng)檢出銅綠假單胞菌，藥敏結(jié)果示多重耐藥銅綠假單胞菌，請(qǐng)臨床藥師會(huì)診，了解患者既往用藥史后，結(jié)合患者情況調(diào)整給藥方案，予患者頭孢哌酮舒巴坦聯(lián)合羅紅霉素膠囊抗感染治療，每日在其他抗菌藥物使用前予患者羅紅霉素膠囊，患者用藥3天后體溫恢復(fù)正常，患者病情日漸好轉(zhuǎn)，患者入院治療17天后病情好轉(zhuǎn)出院。出院帶藥：羅紅霉素膠囊0.15gbid口服一個(gè)月。出院1個(gè)月后，門診復(fù)查胸部CT示病灶大部分吸收，預(yù)后良好。2.分析與討論2.1選用羅紅霉素輔助治療耐藥銅綠假單胞菌感染的有效性銅綠假單胞菌對(duì)多種抗生素有天生的耐藥性。該菌耐藥機(jī)制主要包括耐藥基因突變、產(chǎn)生滅活酶、改變藥物的作用靶點(diǎn)、藥物滲透障礙與主動(dòng)外排機(jī)制高表達(dá)、形成生物被膜等。近年研究發(fā)現(xiàn)，生物被膜的形成是導(dǎo)致抗銅綠假單胞菌治療失敗的重要原因之一。生物被膜的主要成分是藻酸鹽，近期的研究證實(shí)大環(huán)內(nèi)酯類（14元環(huán)或15元環(huán)）藥物可抑制藻酸鹽合成酶的活性，并激活具有溶解藻酸鹽活性的精氨酸酶而發(fā)揮抗藻酸鹽的作用，破壞生物膜的生成，并在生物膜上形成孔穴，同時(shí)可使聯(lián)合使用的對(duì)銅綠假單胞菌敏感的抗菌藥物通過孔穴穿透生物膜，達(dá)到殺滅生物膜內(nèi)部細(xì)菌的作用因此大環(huán)內(nèi)酯類作為輔助用藥時(shí)能增強(qiáng)其它抗菌藥物的殺菌能力，減少了銅綠假單胞菌對(duì)它們的耐藥性。由于大環(huán)內(nèi)酯類藥物抑制PA生物被膜的形成需要一定時(shí)間，抗菌素發(fā)揮作用亦需要一定時(shí)間，另外由于成熟的BF難以清除，存在于成熟BF內(nèi)的PA亦不易被殺滅，故大環(huán)內(nèi)酯類藥物干預(yù)治療PA感染亦需要較長(zhǎng)的療程。研究發(fā)現(xiàn)療程達(dá)4周時(shí)治愈率已接近最高，再延長(zhǎng)療程治愈率提高不明顯，故療程最好達(dá)到4周。由于PA可在BF內(nèi)低水平繁殖，而成熟的BF難以清除，故有些病例雖然臨床上達(dá)到“治愈”標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上肺內(nèi)PA并未完全清除，隨時(shí)可復(fù)發(fā)，故愈后繼續(xù)干預(yù)相當(dāng)重要，研究發(fā)現(xiàn)愈后繼續(xù)干預(yù)4周，可顯著降低半年復(fù)發(fā)率。臨床常用的14、15環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物有阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、琥乙紅霉素等，其中阿奇霉素的作用最強(qiáng)，但由于阿奇霉素較易出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉（稀便）、上腹部不適（疼痛或痙攣）、腹脹等，往往使患者難以配合治療。羅紅霉素通過臨床實(shí)驗(yàn)證明其對(duì)呼吸道感染療效可靠，患者對(duì)其耐受性好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素能快速阻斷細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，使細(xì)菌生長(zhǎng)靜止，細(xì)胞壁合成停止；而β-內(nèi)酰胺類則為影響細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用；兩者合用將影響β-內(nèi)酰胺類的療效。但是，多項(xiàng)研究證明β-內(nèi)酰胺類與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素聯(lián)合用藥是合理的，近年來得到越來越多的學(xué)者支持。根據(jù)該患者的藥敏結(jié)果，選擇哌拉西林他唑巴坦進(jìn)行抗感染治療，由于該患者為多重耐藥銅綠假單胞菌感染，為了增強(qiáng)抗菌藥物的殺菌能力，并減少銅綠假單胞菌的耐藥性，選擇加用大環(huán)內(nèi)酯類藥物輔助治療，因?yàn)檫x擇大環(huán)內(nèi)酯類藥物輔助治療耐藥銅綠假單胞菌感染需要的療程比較長(zhǎng)，出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能性大，所以選擇不良反應(yīng)發(fā)生率低的羅紅霉素。該患者應(yīng)用“羅紅霉素+頭孢哌酮舒巴坦”抗菌方案治療13天后，病情好轉(zhuǎn)出院，且出院1個(gè)月后復(fù)查預(yù)后良好，在用藥過程中也沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)，證明羅紅霉素聯(lián)合頭孢哌酮舒巴坦治療耐藥銅綠假單胞菌感染是安全有效的。2.2總結(jié)該患者為多重耐藥銅綠假單胞菌引起的肺部感染，臨床藥師經(jīng)過