質(zhì)量源于設(shè)計課件

1第八章質(zhì)量源于設(shè)計第一節(jié)概述第二節(jié)“質(zhì)量源于設(shè)計”的核心策略第三節(jié)“質(zhì)量源于設(shè)計”與化學(xué)制藥工藝研發(fā)2第一節(jié)概述“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）理念的誕生“質(zhì)量源于設(shè)計”（QbD）的相關(guān)理念源于20世紀(jì)70年代，日本豐田公司為提高汽車質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性的概念，并經(jīng)過在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。3

制藥工業(yè)中QbD理念的發(fā)展

2002年，美國制藥企業(yè)認(rèn)為FDA監(jiān)管過嚴(yán)，使企業(yè)在生產(chǎn)過程中沒有絲毫的靈活性。于是，F(xiàn)DA考慮給予制藥業(yè)一定的自治，但前提是要讓FDA了解藥品質(zhì)量審評范疇內(nèi)的內(nèi)容，以增加FDA的信心。因此，如果制藥企業(yè)對產(chǎn)品質(zhì)量屬性有透徹的理解，在研發(fā)和工藝設(shè)計階段對產(chǎn)品的工藝和管理規(guī)程設(shè)計有充分的認(rèn)識，工藝的科學(xué)研究有大量實驗和數(shù)據(jù)支持，對質(zhì)量風(fēng)險有科學(xué)的評估，則該企業(yè)可以在一定程度上改進(jìn)工藝和管理規(guī)程設(shè)計，而不必重新申報。因此，為了協(xié)調(diào)各方面的矛盾，藥品QbD理念應(yīng)運而生，它有利于藥品監(jiān)管人員、企業(yè)界和患者的三方共贏。

4一、“質(zhì)量源于設(shè)計”的概念“質(zhì)量源于設(shè)計”是以預(yù)先設(shè)定的目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概括為研發(fā)的起點，在了解關(guān)鍵物質(zhì)屬性的基礎(chǔ)上，通過試驗設(shè)計，理解產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，確立關(guān)鍵工藝參數(shù)，在原料特性、工藝條件、環(huán)境等多個影響因素下，建立能滿足產(chǎn)品性能的且工藝穩(wěn)健的設(shè)計空間。并根據(jù)設(shè)計空間，建立質(zhì)量風(fēng)險管理，確立質(zhì)量控制策略和藥品質(zhì)量體系，整個過程強調(diào)對產(chǎn)品和生產(chǎn)的認(rèn)識。5★質(zhì)量概念變遷檢驗只是一種事后的行為；檢驗時只能抽取一定量的藥品。QbT質(zhì)量源于檢驗若藥品研發(fā)初始階段，生產(chǎn)工藝未經(jīng)充分優(yōu)化、篩選、驗證，則即使嚴(yán)格按照工藝生產(chǎn)，仍不能保證產(chǎn)品質(zhì)量。QbP質(zhì)量源于生產(chǎn)藥品的質(zhì)量控制點前移至藥品的設(shè)計與開發(fā)階段，消除因藥品及其生產(chǎn)工藝設(shè)計不合理而可能對產(chǎn)品質(zhì)量帶來的不利影響。QbD質(zhì)量源于設(shè)計6二、“質(zhì)量源于設(shè)計”的基本概念1.目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況（QTPP）該理念是確保藥品安全、有效的質(zhì)量特征概述。通俗地說，就是產(chǎn)品最終制定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。這種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或質(zhì)量目標(biāo)可確保藥品在生產(chǎn)時質(zhì)量可控、在使用時安全有效。7二、“質(zhì)量源于設(shè)計”的基本概念2.關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵特征，包括產(chǎn)品的某些物理和化學(xué)性質(zhì)、微生物學(xué)或生物學(xué)（生物制品）特性，且必須在一個合適的限度或范圍內(nèi)分布時，才能確保預(yù)期產(chǎn)品質(zhì)量符合要求。8二、“質(zhì)量源于設(shè)計”的基本概念3.關(guān)鍵物質(zhì)屬性（CMA）為達(dá)到目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量，關(guān)鍵物質(zhì)的物理、化學(xué)、生物、生物藥劑性質(zhì)必須限定、控制在一定范圍內(nèi)，或在一定范圍內(nèi)分布。9二、“質(zhì)量源于設(shè)計”的基本概念4.關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）在一個工藝中，關(guān)鍵工藝參數(shù)可能是一個或多個工藝參數(shù)，其改變會對關(guān)鍵物質(zhì)屬性產(chǎn)生影響。因此，該關(guān)鍵工藝參數(shù)應(yīng)予以監(jiān)控，以保證這個工藝能生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。非關(guān)鍵工藝參數(shù)關(guān)鍵工藝參數(shù)潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)10二、“質(zhì)量源于設(shè)計”的基本概念5.設(shè)計空間（DS）設(shè)計空間是指輸入變量（如物質(zhì)屬性等）和經(jīng)過驗證能保證產(chǎn)品質(zhì)量的工藝參數(shù)的多維組合和相互作用，其目的是建立合理的工藝參數(shù)和質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)。設(shè)計空間經(jīng)FDA的批準(zhǔn)后，若在該空間內(nèi)工作或變動，可認(rèn)為未發(fā)生變化。11二、“質(zhì)量源于設(shè)計”的基本概念5.設(shè)計空間（DS）知識空間設(shè)計空間控制空間12二、“質(zhì)量源于設(shè)計”的基本概念6.控制策略（ControlStrategy）控制策略是指一套源于對當(dāng)前產(chǎn)品和工藝過程的理解，確保過程性能和產(chǎn)品質(zhì)量的有計劃的控制。所有產(chǎn)品的質(zhì)量屬性和工藝參數(shù)，無論其是否被歸類為關(guān)鍵，均屬于控制策略范疇。13二、“質(zhì)量源于設(shè)計”的基本概念7.試驗設(shè)計（DOE）試驗設(shè)計是一種結(jié)構(gòu)化、組織化地確定影響工藝屬性的變量之間關(guān)系的方法，相關(guān)變量可以是原材料屬性（如粒徑），也可以是過程參數(shù)（如混合的速度和時間）等。14二、“質(zhì)量源于設(shè)計”的基本概念8.全生命周期管理（PLM）全生命周期管理就是對原料藥產(chǎn)品、生產(chǎn)工藝的開發(fā)和改進(jìn)貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期，并對生產(chǎn)工藝的性能和控制策略進(jìn)行定期評價，系統(tǒng)管理涉及原料藥及其工藝的知識，如工藝開發(fā)活動、技術(shù)轉(zhuǎn)移活動、工藝驗證研究、變更管理活動等。15三、“質(zhì)量源于設(shè)計”的實施流程生產(chǎn)工藝選擇目標(biāo)產(chǎn)品概況確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性確定物料關(guān)鍵工藝參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系設(shè)計空間控制策略產(chǎn)品生命周期和持續(xù)改進(jìn)16三、“質(zhì)量源于設(shè)計”的實施流程1.工藝?yán)斫庖獙崿F(xiàn)“實時質(zhì)量保證”，就需要在工藝開發(fā)時明確關(guān)鍵工藝參數(shù)，要充分理解關(guān)鍵工藝參數(shù)的形成及其與產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的關(guān)系，即關(guān)鍵工藝參數(shù)是如何影響產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的。17三、“質(zhì)量源于設(shè)計”的實施流程2.設(shè)計空間的開發(fā)根據(jù)ICH-Q8指南，在對工藝進(jìn)行注冊之前應(yīng)開發(fā)出“設(shè)計空間”。只要所有的控制空間都在設(shè)計空間的范疇內(nèi)，那么控制策略在各個控制空間之間移動時，就不需要再進(jìn)行注冊。這樣企業(yè)就可以減少申報費用，節(jié)約時間，提高工藝改進(jìn)的速度，最終達(dá)到增加利潤的目的。18三、“質(zhì)量源于設(shè)計”的實施流程3.生產(chǎn)設(shè)計大生產(chǎn)條件下所進(jìn)行的實驗設(shè)計。首先通過對大生產(chǎn)條件下的實驗數(shù)據(jù)的收集、整理與分析，可以評估此時生產(chǎn)工藝的生產(chǎn)能力。其次可收集生產(chǎn)出現(xiàn)異常情況時的關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）與關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）的相關(guān)信息，也可以揭示出之前沒有發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，這些參數(shù)的控制也需要通過設(shè)計實驗進(jìn)一步加以研究和控制。19三、“質(zhì)量源于設(shè)計”的實施流程4.工藝改進(jìn)持續(xù)地改進(jìn)和提高是QbD理念的一部分，能夠提高實際生產(chǎn)中的靈活性，并且使得關(guān)鍵技術(shù)能夠在研發(fā)和生產(chǎn)之間得到交流。20三、“質(zhì)量源于設(shè)計”的實施流程5.工藝異常工藝異常就相當(dāng)于在大生產(chǎn)規(guī)模下的實驗，可能揭示出之前沒有發(fā)現(xiàn)的關(guān)鍵參數(shù)，了解了這些后可以實施改進(jìn)。21第二節(jié)“質(zhì)量源于設(shè)計”的核心策略項目QbT法QbD法方法方式主要靠經(jīng)驗；每次通常改變一個變量。對與制劑產(chǎn)品CQAs相關(guān)的原材料屬性和工藝參數(shù)進(jìn)行系統(tǒng)的、相關(guān)機制的理解；進(jìn)行多維實驗以全面理解產(chǎn)品和工藝；建立設(shè)計空間；使用過程分析工具。生產(chǎn)工藝固定；主要依據(jù)初始時的全規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行工藝驗證；偏重于工藝的優(yōu)化和重現(xiàn)性。在設(shè)計空間內(nèi)調(diào)整；在整個生命周期內(nèi)進(jìn)行工藝驗證，最理想的是進(jìn)行持續(xù)工藝驗證；偏重于控制策略和工藝的粗放型；采用統(tǒng)計的工藝控制方法。工藝策略工藝過程檢驗主要用于確定工藝是否繼續(xù)進(jìn)行；離線分析。使用過程分析工具，進(jìn)行適宜的前瞻式和反饋式控制；對工藝操作進(jìn)行追蹤和趨勢分析，以支持審評后的持續(xù)改進(jìn)工作。控制策略制劑產(chǎn)品的質(zhì)量主要通過工藝中間體和終產(chǎn)品檢驗控制。制劑產(chǎn)品的質(zhì)量通過風(fēng)險控制策略實現(xiàn)；質(zhì)量控制提前至上游，有可能實現(xiàn)實時放行檢驗或減少終產(chǎn)品檢驗的必要性。產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要控制方式；依據(jù)注冊時的批數(shù)據(jù)制訂。整個質(zhì)量控制策略的組成部分；依據(jù)所需產(chǎn)品的性能制訂。全生命周期管理應(yīng)急式。預(yù)防性措施；有助于質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。22一、風(fēng)險評估

風(fēng)險是危害發(fā)生的可能性及其嚴(yán)重性的集合體。風(fēng)險評估就是對風(fēng)險進(jìn)行識別、分析、評價和控制。

風(fēng)險識別：可以確認(rèn)風(fēng)險的潛在根源，包括歷史數(shù)據(jù)、理論分析、實驗數(shù)據(jù)和實踐經(jīng)驗等；

風(fēng)險分析：可以對這些來源的危害程度和可檢測能力進(jìn)行估量；

風(fēng)險評價：借助概率論和數(shù)理統(tǒng)計等方法，與給定的風(fēng)險相比較，可以對這些風(fēng)險進(jìn)行定量或定性的評價，確定風(fēng)險的危害和重要程度；風(fēng)險控制：通過減輕、避免風(fēng)險的發(fā)生，把風(fēng)險降低到可接受的程度。23一、風(fēng)險評估風(fēng)險排序風(fēng)險排序的核心思想是對風(fēng)險概率和風(fēng)險影響集成效應(yīng)的量化評估，從一定程度上看，評估結(jié)果越高，風(fēng)險排序位次越高，其管控的重要性和緊迫性越強。24一、風(fēng)險評估決策樹模型類似于事件樹，決策樹開始于初因事項或是最初決策，同時由于可能發(fā)生的事項及可能做出的決策，它需要對不同路徑和結(jié)果進(jìn)行建模。25一、風(fēng)險評估失敗模型與效應(yīng)分析該方法適用于常用過程參數(shù)，是基于控制策略的風(fēng)險評估分析，包括相關(guān)因素的嚴(yán)重性、發(fā)生質(zhì)量問題的可能性即可檢測性。26例如：某原料藥的酸化工藝的風(fēng)險評估該酸化結(jié)晶工藝是將上一工序的料液攪拌降溫至10℃以下后，用鹽酸調(diào)節(jié)pH為2.0~3.0，攪拌料液至渾濁。然后進(jìn)入結(jié)晶工序，控制溫度為10℃±2℃，攪拌速率為50±10r/min，攪拌時間為6h±0.5h。27例如：某原料藥的酸化工藝的風(fēng)險評估1）進(jìn)行工藝風(fēng)險評價和排序。2）確定關(guān)鍵控制點及限制值。3）進(jìn)行風(fēng)險控制，建立監(jiān)控程序和控制措施。4）建立驗證程序，制定良好的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，做好記錄并形成文件后妥善保存。28二、控制策略實時放行檢驗（RealTimeReleaseTesting）實時放行檢驗根據(jù)工藝過程數(shù)據(jù)評價和確保生產(chǎn)過程和（或）成品質(zhì)量的能力，通常包括已測得的物料屬性和工藝過程控制的有效組合。29二、控制策略實時放行檢驗（RealTimeReleaseTesting）如果所有與實時放行檢驗相關(guān)的產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）均通過工藝過程參數(shù)監(jiān)測和（或）物料檢驗來保證，則批放行決策可能就不需要終產(chǎn)品檢驗。但產(chǎn)品仍要建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并在被檢測時可以通過。30二、控制策略過程分析技術(shù)（ProcessAnalyticalTechnology）過程分析技術(shù)（PAT）是通過使用一系列的工具，結(jié)合生產(chǎn)過程中的周期性檢測、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的控制、原材料和中間體的質(zhì)量控制以及生產(chǎn)過程，來確保最終產(chǎn)品品種達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的方式。31二、控制策略過程分析技術(shù)（ProcessAnalyticalTechnology）★優(yōu)點：1）更大規(guī)模的抽樣；2）快速反應(yīng)時間；3）有限的或無樣品制備，而且是非破壞性的；4）實時檢驗工藝性能，使得工藝過程中中間體或成品的實時質(zhì)量保證成為可能。32★可用于化學(xué)原料藥工藝研發(fā)的PAT：單元操作應(yīng)用對象近紅外光譜拉曼光譜FTIRFBRM反應(yīng)監(jiān)測終點測定√√√動力學(xué)和機理√√√選擇性控制

√√√結(jié)晶核化生長√√過飽和√√晶體大小√晶形√√過濾，干燥，研磨粒度√粒形√√√33三、試驗設(shè)計

QbD理念中，試驗設(shè)計是對多變量在一定設(shè)計空間內(nèi)進(jìn)行的實驗設(shè)計和結(jié)果統(tǒng)計，同時確定各變量的變化對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。通過試驗設(shè)計，我們可以知道如何安排實驗，使其在不同規(guī)模和條件下進(jìn)行，從而對生產(chǎn)工藝進(jìn)行開發(fā)和優(yōu)化，提高產(chǎn)品收率和質(zhì)量。34三、試驗設(shè)計★基本原理重復(fù)：基本試驗的重復(fù)進(jìn)行。隨機化：試驗材料的分配和試驗的各個試驗進(jìn)行的次序，都是隨機地確定的。區(qū)組化：一個區(qū)組就是試驗材料的一個部分，相比于試驗材料全體它們本身的性質(zhì)應(yīng)該更為類似。35三、試驗設(shè)計★基本步驟確定目標(biāo)剖析流程篩選原因快速接近析因試驗回歸試驗和穩(wěn)健設(shè)計36三、試驗設(shè)計正交試驗設(shè)計法正交試驗設(shè)計法是研究與處理多因素試驗的一種科學(xué)方法。它利用一種規(guī)格化的表格——正交設(shè)計表，挑選試驗條件，安排試驗計劃和進(jìn)行試驗，并通過較少次數(shù)的試驗，找出較好的生產(chǎn)條件，即最優(yōu)或較優(yōu)的試驗方案。37

正交試驗設(shè)計法1）正交設(shè)計表正交設(shè)計表記為Ln(qm)，L為正交設(shè)計表，n為需要做的實驗次數(shù)，q為因素的水平數(shù)，m為因素數(shù)（包括交互作用、誤差等，可分為標(biāo)準(zhǔn)正交表和非標(biāo)準(zhǔn)正交表（如混合正交表）。38

正交試驗設(shè)計法2）正交試驗方案的設(shè)計與實施提出需解決的工藝問題；選出需要進(jìn)行試驗的因素；在能安排參數(shù)和交互作用的前提下，盡可能選擇較小的正交表，以減少試驗次數(shù)。把正交表中的因素和水平轉(zhuǎn)換成實際的工藝參數(shù)和水平值，就形成了正交試驗方案。根據(jù)該方案進(jìn)行試驗，并進(jìn)行測定和記錄，收集原始數(shù)據(jù)。39

正交試驗設(shè)計法3）正交實驗的整理與結(jié)果分析數(shù)據(jù)整理就是對原始數(shù)據(jù)的第一次演算，獲得指標(biāo)值，填入正交表。結(jié)果分析則是以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，分析各因素及其交互作用的主次順序，判斷各因素對指標(biāo)的貢獻(xiàn)程度，找出因素和水平的最佳組合。40三、試驗設(shè)計析因法析因法又稱析因試驗設(shè)計、析因試驗等。它是研究變動著的兩個或多個因素效應(yīng)的有效方法。41★析因法注意事項：1）每組水平組合至少做兩次獨立重復(fù)實驗；2）在具體實驗時，全部因素是同時施加的。換句話說，實驗因素不是分期分批出現(xiàn)在實驗過程中的；3）在進(jìn)行統(tǒng)計分析時，將全部因素視為對觀察指標(biāo)的影響是同等重要的。42第三節(jié)“質(zhì)量源于設(shè)計”與化學(xué)制藥工藝研發(fā)一、工藝設(shè)計階段確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量概況從理論上對產(chǎn)品的質(zhì)量屬性進(jìn)行前瞻性總結(jié)，以確保臨床的有效性和安全性。43一、工藝設(shè)計階段確定產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQAs）是包括成品在內(nèi)的輸出物料的某種理化、生物學(xué)或微生物學(xué)性質(zhì)或特征，這一性質(zhì)或特征必須保持在一個合適的限度、范圍或分布內(nèi)，以確保預(yù)期產(chǎn)品質(zhì)量和臨床的有效性與安全性。44一、工藝設(shè)計階段產(chǎn)品開發(fā)和理解1）選擇物料；2）找出所有可能影響產(chǎn)品性能的已知物料屬性和用量；3）用風(fēng)險評估和科學(xué)知識來確定高風(fēng)險屬性和用量；4）選擇這些高風(fēng)險屬性的等級或范圍；5）進(jìn)行試驗方案設(shè)計和試驗研究，必要時可采用試驗設(shè)計（DOE）；6）分析數(shù)據(jù)，確定所研究的屬性是否關(guān)鍵。當(dāng)物料屬性的實際變化顯著影響產(chǎn)品屬性時，該物料屬性屬于關(guān)鍵屬性，需對風(fēng)險評估進(jìn)行更新；7）建立合適的控制策略。

45一、工藝設(shè)計階段工藝開發(fā)和理解與產(chǎn)品有關(guān)的變量（物料屬性）與工藝有關(guān)的變量（物料屬性）產(chǎn)品質(zhì)量屬性風(fēng)險評估和試驗研究確定CMA和CPP建立控制策略46二、工藝確定階段★主要目標(biāo)：證明已經(jīng)設(shè)計好工藝能進(jìn)行重復(fù)性商業(yè)化生產(chǎn)。1）要對相關(guān)廠房、公用系統(tǒng)和設(shè)備等進(jìn)行確認(rèn)，以證明其符合工藝要求。2）應(yīng)在小試和中試實驗等基礎(chǔ)上，基于風(fēng)險管理的方式，建立相應(yīng)的工藝規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和批生產(chǎn)記錄樣稿等，并使相關(guān)人員都經(jīng)過相應(yīng)的培訓(xùn)。3）要起草、審查和批準(zhǔn)工藝性能確認(rèn)方案。4）工藝性能確認(rèn)完成后，要形成工藝性能確認(rèn)報告，對整個確認(rèn)過程進(jìn)行評價，并提出建議。47二、工藝確定階段★工藝性能確認(rèn)的注意事項：1）對工藝設(shè)計階段已建立的關(guān)鍵物料屬性（CMA）或關(guān)鍵工藝參數(shù)