口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點課件

口服固體制劑車間生產(chǎn)工藝及驗證要點口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點目錄工藝驗證概述1工藝流程概述23生產(chǎn)工藝及驗證要點4口服固體制劑簡介口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點定義及驗證周期工藝驗證是證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品?？诜苿炞C周期：2年口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點方案的起草、審核、批準(zhǔn)起草驗證部門/工藝員

審核驗證部門/車間主任審核GMP辦公室/工藝驗證小組組織相關(guān)部門討論批準(zhǔn)驗證領(lǐng)導(dǎo)組組長驗證方案的起草審核確認(rèn)記錄、驗證方案的討論確認(rèn)記錄驗證實施計劃表、驗證取樣計劃表口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝布局工藝布局遵循“三協(xié)調(diào)”原則，即：人流物流協(xié)調(diào)，工藝流程協(xié)調(diào)，潔凈級別協(xié)調(diào)。廠房設(shè)計中流通路徑做到“順流不逆”，人流物流分開。生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類（如頭孢菌素類）必須使用專用設(shè)施(如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng))和設(shè)備，并與其它藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開。生產(chǎn)高活性、高毒性、高致敏性藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放應(yīng)經(jīng)凈化處理；產(chǎn)塵操作間(如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、生產(chǎn)和包裝操作間)應(yīng)保持相對負(fù)壓，應(yīng)采取專門的措施避免交叉污染并便于清潔。

口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點滅活滅活：用物理或化學(xué)的方法使高活性藥物喪失活性的過程。車間產(chǎn)生的廢粉頭、廢塑料袋、鋁包崗位產(chǎn)生的廢鋁箔和PVC等作焚燒處理。廢氣回風(fēng)經(jīng)側(cè)回風(fēng)口通過回風(fēng)管吸回循環(huán)，與新風(fēng)混合后經(jīng)初效、中效、高效過濾器三級過濾后由頂部送入潔凈室。初、中效過濾器每季度或運(yùn)行壓差大于或等于初始壓差兩倍時應(yīng)更換，高效過濾器出現(xiàn)泄漏時應(yīng)及時更換，一般5年更換一次，更換后的初、中、高效過濾器作焚燒處理。排風(fēng)系統(tǒng)排風(fēng)箱中的高效過濾器每半年更換一次，除塵機(jī)組的捕塵袋每年更換一次，作焚燒處理。

車間生產(chǎn)所產(chǎn)生的廢水全部收集于一級廢水池中，定期處理，處理的方法為：配制20％氫氧化鈉溶液20L加入一級廢水池中并攪拌均勻，靜置24小時后加鹽酸溶液調(diào)pH值至6-7，然后排放。廢水廢藥口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝流程圖片劑工藝流程圖原輔料配料制粒干燥整?？偦靿浩落X塑/鋁鋁包裝外包裝成品入庫按標(biāo)準(zhǔn)檢查內(nèi)包裝材料按標(biāo)準(zhǔn)檢查外包裝材料外觀理化檢驗品種、數(shù)量外觀水分含量、粒度外觀、重量差異、脆碎度、硬度、釋放度外觀、重量差異、釋放度外觀、成型打印、密封度數(shù)量、打印填充物、標(biāo)簽QA審核、評價、放行十萬級潔凈區(qū)中控項目口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝流程圖膠囊劑工藝流程圖原輔料配料制粒干燥整粒總混膠囊填充鋁塑包裝外包裝成品入庫按標(biāo)準(zhǔn)檢查內(nèi)包裝材料按標(biāo)準(zhǔn)檢查外包裝材料外觀理化檢驗品種、數(shù)量外觀水分含量、粒度外觀、裝量差異、長度、溶出度外觀、成型打印、密封度數(shù)量、打印填充物、標(biāo)簽QA審核、評價、放行十萬級潔凈區(qū)中控項目口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點片劑分類普通片包衣片泡騰片咀嚼片分散片緩釋片多層片舌下片口含片頰額片植入片皮下注射用片溶液片口服用片劑口腔用片劑皮下給藥片劑外用片劑口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點片劑特點優(yōu)點：a.劑量準(zhǔn)確，含量均勻；b.化學(xué)穩(wěn)定性好；c.攜帶、運(yùn)輸、服用方便；d.自動化程度高，成本低；e.可制成不同類型的片劑，滿足不同臨床醫(yī)療的需要。缺點：a.幼兒及昏迷病人不易服用；b.壓片時加入的輔料，有時影響藥物的溶出和生物利用度；c.如含有揮發(fā)性成分，久儲含量有所下降?？诜腆w制劑車間工藝簡介及驗證要點片劑制備工藝制備工藝制粒壓片法直接壓片法濕法制粒壓片法干法制粒壓片法直接粉末（結(jié)晶）壓片法半干式顆粒（空白顆粒）壓片法口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點片劑濕法制粒壓片法主藥輔料粉碎過篩混合粘合劑制粒干燥整粒潤滑劑總混壓片濕法制粒壓片法優(yōu)點：ａ.粉末中因加入了粘合劑而增進(jìn)了粉末的粘合性和可壓性，壓片時僅需要較低的壓力即可；ｂ.使流動性差、劑量大、可壓性差的藥物通過濕法制粒獲得適宜的流動性；ｃ.劑量小的藥物可通過濕法制粒達(dá)到含量準(zhǔn)確、分散良好和色澤均勻；ｄ.可防止已混勻的物料在壓片過程中分層；ｅ.可選擇適宜的潤濕劑或粘合劑制粒，以增加藥物的溶出度。濕法制粒壓片法缺點：對于熱敏性、濕敏性、極易溶性等藥物會使含量降解和有關(guān)物質(zhì)升高。口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點膠囊劑分類：硬膠囊劑、軟膠囊劑優(yōu)點：a.能掩蓋藥物的不良臭味和減小藥物的刺激性；b.與片劑、丸劑相比，制備時不需加粘合劑和壓力，在胃腸液中分散快、吸收好、生物利用度高；c.可提高藥物的穩(wěn)定性，對光和熱不穩(wěn)定的藥物，可保護(hù)藥物免受濕氣和光線的作用；ｄ.液態(tài)藥物的固體劑型化，含油量高的藥物或液態(tài)藥物可制成軟膠囊劑；e.可延緩藥物的釋放。f.可使膠囊具有各種顏色和印字，便于識別。缺點：以下情況不宜制成膠囊劑：ａ藥物的水溶液或乙醇溶液，能使膠囊壁溶解；ｂ.易溶性藥物及刺激性藥物在胃中溶解后局部濃度過高而刺激胃粘膜；c.易風(fēng)化藥物可使膠囊壁變軟；d.吸濕性藥物可使膠囊壁干燥而變脆?？漳z囊組成與規(guī)格：空膠囊主要成分為水溶性明膠，共有8種規(guī)格：000、00、0、1、2、3、4、5號，常用0-5號?？漳z囊的質(zhì)量：全囊長度偏差在±0.50mm以內(nèi)，含水量在12%-15%之間?？诜腆w制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點粉碎過篩目的：粉碎的主要目的在于減少粒徑，增加比表面積，有利于提高難溶性藥物的溶出度和生物利用度，有利于制劑中各成分的混合均勻。過篩的目的是為了獲得較均勻的物料，對混合均勻度、顆粒的流動性、充填性、重量差異、片劑的硬度、裂片等具有明顯的效果。實際生產(chǎn)中部分物料需粉碎過篩，如十二烷基硫酸鈉粉碎過60目振蕩篩；部分物料需粉碎，如蔗糖120目篩粉碎；部分物料需過篩，如糊精過80目振蕩篩，對吸濕性輔料在總混前需進(jìn)行過篩處理。設(shè)備：GFSJ－16型高效粉碎機(jī)XZS－500型漩渦振蕩篩粉碎過篩后主要檢查粒度是否符合工藝標(biāo)準(zhǔn)要求，現(xiàn)工藝驗證過程無此項內(nèi)容。（設(shè)備驗證體現(xiàn)）

口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點原輔料的確認(rèn)目的：確認(rèn)原輔料及其配料過程能否達(dá)到工藝衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)要求，包括：

1.外觀檢查：外觀是否符合原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求，有無黑點、纖維等異物；2.原輔料預(yù)處理情況：過篩目數(shù)、細(xì)度檢查3.配料過程檢查：品名、規(guī)格、數(shù)量、入庫序號、質(zhì)量檢驗情況原輔料的確認(rèn)驗證項增加外觀檢查？口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點粘合劑溶液的配制粘合劑定義：指對無粘性或粘性不足的物料給予粘性，從而使物料聚結(jié)成粒的輔料。粘合劑的作用：將水不溶性藥物進(jìn)行制粒時，加入的粘合劑溶液作架橋，靠粘性使粉末聚結(jié)成粒，干燥時粘合劑中的溶劑蒸發(fā)，殘留的粘合劑固結(jié)成為固體架橋。粘合劑溶液的組成：粘合劑+潤濕劑常用的潤濕劑有水和乙醇。常用的粘合劑有羥丙甲纖維素、聚維酮等。粘合劑溶液的配制主要檢查配制的均勻性，考慮到粘合劑的特殊性，有的需要對潤濕劑進(jìn)行加熱才能溶解，有的需要靜置一段時間后才能充分溶解。口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點粘合劑溶液的配制驗證要點：粘合劑的均勻性取樣頻次：

批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上粘合劑均勻性粘合劑配制結(jié)束后在上、中、下部取樣口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點干混目的：使主藥和輔料混合均勻，達(dá)到工藝生產(chǎn)要求。物料加入順序：采用等量遞加法原則，按工藝規(guī)定時間混合，使物料充分混合均勻。驗證要點：含量取樣頻次：

批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上含量（如規(guī)定干混10分鐘）混合5分鐘、10分鐘、15分鐘在混合物上部、中部、下部取樣（如有幾個亞批次，每亞批分別取樣）口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點濕法制粒操作程序：干混一定時間后加入粘合劑濕攪拌一定時間，制成軟材狀開啟快速制粒刀由于物料的快速翻動和轉(zhuǎn)動，制成均勻的顆粒，出料口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點機(jī)理：在攪拌槳的作用下使物料混合、翻轉(zhuǎn)、分散甩向器壁后向上運(yùn)動，并在切割刀的作用下將大塊顆粒絞碎、切割，并和攪拌槳的作用相呼應(yīng)，使顆粒得到強(qiáng)大的擠壓、滾動而形成致密而均勻顆粒。主要影響因素：a.粘合劑的種類、加入量、加入方式；b.原料粉末的粒度，粒度越小，有利于制粒；c.攪拌速度；ｄ.攪拌器的形狀和角度、切割刀的位置等。結(jié)構(gòu)特點：a.具有混合和制粒的功能，上有加料口、出氣口、水管接口；b.混合操作時處于密閉狀態(tài)，粉塵飛揚(yáng)極少；c.轉(zhuǎn)軸的縫隙有氣流進(jìn)行氣密封，粉塵無外溢；ｄ.出料口由氣動控制，氣源壓力＞0.5MP?？诜腆w制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點濕法制粒驗證要點：顆粒含量、顆粒松緊度取樣頻次：

批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上含量、顆粒松緊度制粒結(jié)束后在混合物上部、中部、下部取樣（如有幾個亞批次，每亞批分別取樣）口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點沸騰干燥操作程序裝入物料沸騰器到位，與上下器室充氣密封開啟風(fēng)機(jī)，容器成負(fù)壓熱空氣由下部沖出物料成沸騰狀態(tài)，經(jīng)交換帶走水分物料干燥后，容器脫離上下氣室被移出、出料口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點機(jī)理：使熱空氣自下而上通過松散的粒狀或粉狀物料層形成沸騰床而進(jìn)行干燥的操作。干燥溫度由原料性質(zhì)而定，一般以50-60℃為宜，含結(jié)晶水的藥物，干燥溫度不宜高，時間不宜長，因為失去過多的結(jié)晶水可使顆粒松脆而影響壓片及崩解。顆粒中如有淀粉或糖粉，遇高溫時能引起糊化或熔化，使顆粒變硬不易崩解。顆粒的干燥程度可通過測定含水量進(jìn)行控制，顆粒應(yīng)有適宜的含水量，含水量太多，易發(fā)生粘沖，太低易發(fā)生裂片現(xiàn)象?？诜腆w制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點驗證要點：顆粒水分取樣頻次：批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上水分干燥后在物料周圍取3點，中心取1點干燥后在物料上、中、下部分別取樣口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點整粒總混操作程序檢查篩網(wǎng)完好性，設(shè)定旋轉(zhuǎn)刀轉(zhuǎn)速將干顆粒加入多功能整粒機(jī)中，開始整粒將整粒后的顆粒和外加物料（潤滑劑、崩解劑）加入混合機(jī)中，設(shè)定混合時間，開始總混出料口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點整粒機(jī)工作原理：未處理的顆粒在高速旋轉(zhuǎn)的整理刀作用下，被強(qiáng)迫通過篩網(wǎng)。選擇不同孔型和孔徑的篩網(wǎng)，合適的轉(zhuǎn)速、恰當(dāng)?shù)男D(zhuǎn)刀與篩網(wǎng)的間隙，可得到符合產(chǎn)品工藝要求的顆粒。旋轉(zhuǎn)刀速度的選擇原則：濕整、粘度大、出大顆粒選低速；干整、粘度小、出小顆粒選高速。篩網(wǎng)與旋轉(zhuǎn)刀之間最小間隙為0.5mm?；旌蠙C(jī)工作原理：當(dāng)主動軸轉(zhuǎn)動時，混合桶即進(jìn)行自轉(zhuǎn)，同時又進(jìn)行4倍于自轉(zhuǎn)速度作上下、左右、前后擺動。被混合物在頻繁和迅速的翻動下，進(jìn)行物料間擴(kuò)散、流動和剪切，使物料由各自狀態(tài)達(dá)到互相摻雜，此外混合桶的翻轉(zhuǎn)運(yùn)動，又使物料在無離心力作用下混合，進(jìn)一步減少了比重偏折，保證混合物在短時間內(nèi)達(dá)到理想的混合要求。混合桶在X-Y-Z三維空間作多方向運(yùn)動，混合均勻度高達(dá)99%以上?？诜腆w制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點驗證要點：顆粒水分、含量、外觀、篩分試驗（松密度）取樣頻次：

批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上水分、含量（如規(guī)定混合10分鐘）混合5分鐘、10分鐘、15分鐘在混合物上部、中部、下部取樣外觀、篩分試驗（松密度）混合10分鐘時在混合物上部、中部、下部取樣口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點壓片操作程序上下沖及模圈檢查領(lǐng)取待壓片顆粒設(shè)定相關(guān)工藝參數(shù)，如轉(zhuǎn)速、主壓力平均值等顆粒加入料斗，調(diào)整片重、硬度、厚度等，試壓片合格后正式壓片，中間過程中控制片重、硬度等口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)工作原理：a.充填：下沖在加料斗下面時，顆粒填入?？字?，當(dāng)下沖行至片重調(diào)節(jié)器上面時略有上升，經(jīng)刮粉器將多余的顆粒刮去；b.壓片：當(dāng)下沖行至下壓輪的上面，上沖行至上壓輪的下面時，二沖間的距離最小，將顆粒壓制成片；c.推片：壓片后，上、下沖分別沿軌道上升和下降，當(dāng)下沖行至出片調(diào)節(jié)器的上方時，將片劑推出模孔并被刮粉器推開導(dǎo)入容器內(nèi)，如此反復(fù)進(jìn)行。影響片劑成型和質(zhì)量的因素：a.原輔料性質(zhì)的影響：可壓性、晶形、粒度、親水性等；b.壓力的影響；c.水分的影響；粘合劑的影響；ｄ.崩解劑的影響；e.潤滑劑的影響。壓片過程中常見問題：a.松片；b.裂片；c.粘沖；ｄ.崩解遲緩；e.重量差異大；f.麻點；g.迭片口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點驗證要點：外觀、重量差異、厚度、硬度、直徑、脆碎度、釋放度（或溶出度）、收率取樣頻次：批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上外觀、重量差異、厚度、硬度、直徑0-2小時內(nèi)一般于開始、中間、結(jié)束時分別取樣2-6小時一般于開始后15分鐘、結(jié)束前15分鐘，過程中每30分鐘取樣6小時以上一般于開始后15分鐘、結(jié)束前15分鐘，過程中每1小時取樣脆碎度、釋放度（溶出度）于開始、中間、結(jié)束時分別取樣口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點包衣目的：a.避光、防潮，以提高藥物穩(wěn)定性；b.掩蓋藥物的不良?xì)馕?，增加患者的順?yīng)性；c.隔離配伍禁忌成分；ｄ.采用不同顏色包衣，增加藥物的識別能力，提高用藥的安全性；e.包衣后表面光潔，提高流動性；f.提高美觀度；g.改變藥物釋放的位置及速度，如胃溶、腸溶、緩控釋等。包衣類型：糖包衣、薄膜包衣、壓制包衣等。口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點操作程序配制包衣液領(lǐng)取待包衣素片設(shè)定相關(guān)工藝參數(shù)，如：進(jìn)風(fēng)溫度、包衣機(jī)轉(zhuǎn)速、蠕動泵轉(zhuǎn)速、噴霧壓力等包衣過程中檢查進(jìn)風(fēng)溫度、出風(fēng)溫度、片床溫度、片子外觀質(zhì)量、噴頭工作情況合格后出料口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點高效包衣機(jī)工作原理：將片芯放入包衣滾筒內(nèi)，片芯在潔凈密閉的旋轉(zhuǎn)包衣滾筒內(nèi)不停地做復(fù)雜的軌跡運(yùn)動，在運(yùn)動過程中，按工藝流程和合理的工藝參數(shù)，自動噴灑包衣介質(zhì)，同時在負(fù)壓狀態(tài)下供給熱風(fēng)，熱風(fēng)通過片芯從包衣滾筒底部排出，使噴灑在片芯表面的包衣介質(zhì)得到快速、均勻的干燥，形成堅固光滑的表面薄膜。包衣過程中常見問題：a.起泡：固化條件不當(dāng)，干燥速度過快；b.皺皮：包衣液濃度過高，噴液量過大；c.色澤不勻：片床溫度過低，噴液量過大；ｄ.衣膜強(qiáng)度不夠：衣層與藥物粘合強(qiáng)度低，衣層厚度不夠。驗證要點：包衣液外觀、包衣片外觀、重量差異、釋放度（或溶出度）、收率取樣頻次

批次量檢測項目1萬片2萬片6萬片10萬片20萬以上包衣液溶液配制結(jié)束在溶液的上、中、下部包衣片包衣結(jié)束后分別在包衣鍋的上、中、下部取樣口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點膠囊填充操作程序：檢查上下模塊、粉沖桿及設(shè)備空運(yùn)行情況復(fù)核空心膠囊型號、重量，檢查平均粒重領(lǐng)取待填充顆粒設(shè)定相關(guān)工藝參數(shù)，如：轉(zhuǎn)速等顆粒加入料斗，調(diào)整粒重、長度等，試灌裝合格后正式灌裝，中間過程中控制膠囊裝量膠囊拋光口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點硬膠囊灌裝機(jī)工作原理：藥粉充填裝置：藥粉充填工作由兩部分完成：一、由帶有定量圓盤的圓形貯藥腔系統(tǒng)構(gòu)成；二、由帶有6組粉沖桿的藥粉搗實充填機(jī)構(gòu)組成。膠囊運(yùn)載與驅(qū)動裝置：通過上下模塊運(yùn)載膠囊，驅(qū)動機(jī)構(gòu)出廠時已經(jīng)過精確調(diào)整。膠囊整理裝置：由膠囊桶、膠囊漏斗和膠囊整理裝置組成，負(fù)責(zé)向分離裝置提供理順的、膠囊體向下的膠囊。膠囊分離裝置：膠囊分離主要是靠真空吸離塊負(fù)壓將淺插合的膠囊上下分離，帽留在上模塊上，體落入下模塊里。廢膠囊剔除裝置：剔除的方法是頂桿從下向上把廢膠囊頂出上模塊，通過擋板擋入接料斗內(nèi)。膠囊合成裝置：被裝滿藥的膠囊，通過凸輪驅(qū)動，頂桿上推將體帽合在一起。成品推出裝置：頂桿從下向上插入模塊孔，將合成好的膠囊推出模塊，膠囊被擋板擋入漏斗，流入收集器內(nèi)。口服固體制劑車間工藝簡介及驗證要點生產(chǎn)工藝及驗證要點膠囊灌裝過程中常見問題：a.溶出度不合格