金博瑞(艾地苯醌片)臨床研究論文匯編

PAGEPAGE25目錄綜述艾地苯醒臨床研究綜述國外部分1．艾地苯醌是最終極的抗衰老藥物嗎?2．艾地苯醌為一個具有抗衰老效應的藥品3．對治療阿爾茨海默氏病長期使用艾地苯醌時的臨床評價4．艾地苯醌與他克林治療阿爾茨海默病的有效性與安全性比較5．艾地苯醌兩種劑量治療阿爾茨海默病的對照研究6．艾地苯醌可有效控制共濟失調引起的心肌肥大7．艾地苯醌對共濟失調引起的心肌癥療效的初步研究8．大劑量應用艾地苯醌于共濟失調患者中的藥物安全性、耐受性、藥物代謝動力學情況9．維生素E和艾地苯醌可防止β淀粉樣蛋白所導致的學習和記憶障礙：表明抗氧化劑可延緩β淀粉樣蛋白導致的體內神經毒性10．口服NGF（神經生長因子）合成誘導劑艾地苯醌，能顯著恢復老年大鼠大腦NGF降低的含量11．艾地苯醌可改善MELAS（線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作）患者大腦線粒體氧化代謝12．抗氧化劑維生素E和艾地苯醌可改善化學局部貧血、低血糖、氧化應激引起的視網膜細胞受損13．對1例患Leber遺傳性視神經病變的患者使用艾地苯醌后的臨床和生物能量的改善：臨床31P活體核磁共振研究國內部分1．艾地苯醌——腦代謝改善藥2．艾地苯醌、維腦路通與腦復明對腦缺血及腦卒中作用的比較3．艾地苯醌治療缺血性腦血管疾病的藥理作用及臨床應用4．雅伴對兔腦缺血腦水腫的治療作用5．線粒體病的治療學進展艾地苯醒臨床研究綜述1．IDBN現(xiàn)狀艾地苯酮(Idebenone，IDBN)，化學名為6-(10-羥癸基)2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌，分子式如式(1-2)。IDBN由日本武田公司研究開發(fā)，1986年12月首次在日本上市，在臨床上為腦代謝、精神癥狀改善藥，激活腦線粒體呼吸活性，改善腦缺血的腦能量代謝，改善腦內葡萄糖利用率，改善線粒體功能和減少肌細胞、心臟細胞和神經元的氧化應激，防止RDA患者心臟肌細胞的退化，使腦內ATP產生增加，抑制腦線粒體生成過氧化脂質，抑制腦線粒體膜脂質過氧化作用所致的膜障礙，治療由血管受損和神經變性過程而引起的腦損傷、腦缺血等方面是有效的，并且在減緩降低腦中三磷酸酷和增加乳酸方面的作用均令人關注，特別是在加速ATP的生物合成降低非呼吸氧化、抑制脂肪過氧化、修復學習記憶損傷等方面的作用更為顯著，為弗里德賴希氏共濟失調(Friedreich’sataxia，F(xiàn)RDA)和AD有效治療藥。瑞士Santhera制藥公司和日本武田制藥株式會社(Takeda)于2005年8月3日宣布，雙方將共同進行IDBN的研發(fā)和銷售。Santhera制藥是一家總部位于瑞士的生物制藥企業(yè)，致力于研究神經肌肉疾病治療藥，于2004年經德國Graffinity制藥和瑞士MyoContract公司合并而成立。根據(jù)協(xié)議規(guī)定，Santhera將負責完成本品在歐洲和美國審批所需的臨床研究。武田則對研發(fā)工作給予支持，同時武田將獲得IDBN在歐盟和瑞士的上市許可。Santhera則將得到一筆500萬歐元的首付款，以及研發(fā)資金和版稅收入。Santhera將在歐洲為武田提供本品的供貨，Santhera打算獨自進行本品在美國地區(qū)的銷售。IDBN沒有很好的水溶性，所以市場上僅以口服藥劑型出現(xiàn)。增加藥物的水溶性可以在口服之后更快更完全的被吸收，有報道稱IDBN與改性的環(huán)糊精絡合成為新劑型有利于增加其水溶性。腦中的脂質體也是一種載體，事實上當腦局部缺血的時候脂質體可以增加腦中親水性藥物的溶量。視差掃描熱量法系統(tǒng)地研究了藥物對磷脂膜在相轉移中的影響，這種研究不但對前期數(shù)字描述的脂質體很重要，而為弄清藥物和磷脂相互作用提供線索。藥物可以和膜相互作用，特別是在富有負電荷磷酯體膜的環(huán)境中，而在大腦中這種負電荷的磷脂還是很豐富的。IDBN和中樞生物膜相互作用，而且中樞生物膜為治療的目標位置。動力學表明，藥物與磷酯體相互作用比較慢是因為藥物的水溶性不好所致，這些證明了IDBN低生物利用率，而醋質可以促進藥物生物利用率，有選擇性的向治療目標位轉移。有報道稱酯質膠態(tài)的形成使靜脈注射成為可能，促進IDBN的治療特性引起人研究者極大的興趣，在一些特別情況下擴大其應用范圍，如在腦出血、腦水腫，腦部外傷及腦血管損傷的情況下。IDBN主要治療Friedreich共濟失調(Friedreich’sataxia，F(xiàn)RDA)，F(xiàn)RDA系由Friedreich1863年首先報道，在國外是一種最常見的常染色體隱性遺傳性共濟失調，據(jù)報道其發(fā)病率為4.9×10-5了，攜帶者頻率為1/70~110，國內以小腦性共濟失調為最多。FRDA是一種遺傳性神經肌肉障礙疾病，嚴重影響人們的生活質量。盡管FRDA主要是神經疾病，但會引起心臟并發(fā)癥，最常見的是肥大性心肌病，這導致大多數(shù)FRDA患者死亡主要病發(fā)癥。本病主要以青春期起病，呈進行性共濟失調伴鍵反射消失、深感覺障礙等為特征，并可累及多個系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)復雜，早期表現(xiàn)不典型，極易與遺傳性運動感覺神經病(hereditarymotorsensoryneurovathies)混淆，尤其一些散發(fā)的病例，臨床確診更加困難。隨著FRDA基因(X25基因)定位并于1996年被克隆，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)FRDA患者具有X25基因1號內含子中不穩(wěn)定的(GAA)n三核苷酸重復的擴展，從而給解決臨床確診問題帶來了新希望。2．DBN藥理作用腦血管疾病引起的腦血流動力學改變，勢必減少神經細胞所需糖和氧的供應，從而干擾腦的能量代謝，導致記憶減退腦功能障礙。大腦線粒體對缺血最敏感，可迅速減少ATP產量、降低腦細胞功能，造成一系列后遺癥。對腦線粒體功能激活作用：1)對發(fā)生了腦卒中2d后的4只大鼠靜注艾地苯醒10mg/kg，10min再處死，調制大腦10%勻漿，細胞部分中的IDBN及其代謝物用2次薄層層析譜分離、測定，并與4只正常大鼠作比較，測定結果表明：腦卒中大鼠比正常大鼠攝取的IDBN及其代謝物明顯增多，IDBN能良好地向腦線粒體轉運；2)6只正常大鼠給IDBN100～300mg/kg.d)，經口給藥3d后，在最后一次給藥的lh后處死，將腦線粒體分離出，谷氨酸和唬拍酸為基質，通過血氧計測定耗氧量，再從耗氧速度算出了呼吸活性和ATP合成功能，并與6只未用IDBN的大鼠作對照比較，結果IDBN組有促進呼吸活性、激活ATP合成功能，提高呼吸調節(jié)功能；3)腦線粒體膜脂質受到過氧化時會引起腦線粒體膜障礙，經添加了不同濃度的IDBN(每種濃度各用5只大鼠)，并與未給藥的5只大鼠比較，發(fā)現(xiàn)IDBN確有抑制腦線粒體膜障礙的作用，并能抑制腦線粒體生成過氧化脂質。對腦代謝障礙的改善作用：l)腦卒中大鼠的腦內葡萄糖利用率平均降低到正常大鼠的43%，對4只大鼠在腦卒中前用IDBN30m/(kg·d)，3d，腹腔內給藥者，與未給藥的4只大鼠比較，結果給藥組的腦卒中大鼠可改善至正常大鼠的65%，這表明腦內葡萄糖利用率得到改善；2)8只大鼠給IDBN100mg/kg·d，3d，經口給藥，最后1次藥服后lh做頸總動脈結扎造成腦缺血，并與未給藥的8只大鼠比較，測定ATP、乳酸、丙酮酸，結果給藥組ATP產生的降低和乳酸的增高都得到了抑制，乳酸/丙酮酸比值也得到改善，從而改善了其腦能量代謝障礙。對腦功能障礙的改善作用：1)IDBN(30mg/kg)×21d，po，使腦卒中大鼠：n=12～14)后遺癥癥狀(自發(fā)運動障礙、情感障礙)得到減輕，增加劑量至100mg/kg則癥狀改善程度更顯著，而對照組采用高泛酸鈣500mg/kg，po×21d，則未見有意義的改善。另外對其飼料攝取量增加來看，也說明原先攝取量低下得到改善P＜0.05)；2）IDBN300mg/kg·d)，腹腔內給藥，8d，對實驗性多發(fā)性腦梗死大鼠8～10只(表現(xiàn)記憶力明顯減低者)使其從明室向暗室的移動時間明顯延長，表明大鼠記得進入暗室會受到電擊，腦功能記憶得到改善；3)腦缺血的保護作用：對腦卒中高發(fā)系大鼠兩側頸總動脈結扎時可出現(xiàn)痙攣而死亡，但事先給予IDBN100mg/(kg·d)，po×3d及給IDBN30mg/(kg·d)或100mg/kg·d)po×10d(各組均8只大鼠)可使其存活時間明顯延長P值各＜0.05，0.01，0.01)。然而給予對照的高泛酸鈣3d，10d均無上述作用；另外對各8只小鼠置于100%CO2或98%N2的缺氧狀態(tài)下(一般30s5或80s后死亡)，事先若給予IDBN20mg/kg，50mmg/kg，100mg/kg3種劑量，腹腔內給藥，其存活時間按用量依存性在統(tǒng)計學上得到有意義的延長P值各＜0.05，0.01，0.01)。表明IDBN對腦缺血、缺氧確有保護作用；4)腦缺血大鼠因其乙酞膽堿合成功能降低，在預先給予IDBN10mg/kg后，腦內乙酞膽堿的減少得到抑制，同時5-羥色胺的代謝產物5-羥吲哚乙酸含量也受抑制，顯示IDBN能改善腦內神經遞質的代謝，使腦功能低下癥狀得到改善。IDBN的作用部位及腦內分布的IDBN能迅速地、均一地被全腦吸收。大腦皮質、小腦、丘腦、聽神經核吸收得更好。實驗還證實，腦卒中大鼠的腦吸收高于正常大鼠且能增加腦內葡萄糖利用率。IDBN對受損線粒體呼吸活性降低時的作用，應用維持量(0～15.0nmol/mg蛋白)可阻止大腦線粒體中琥珀酸氧化(呼吸活性)的下降，高濃度時這種恢復更趨完全。但是這種逆轉是受電子傳遞2.2與15.4h。血漿中大部分為本品的代謝物和小量為未變化原藥或是與蛋白結合物。IDBN口服后在大鼠有91%、狗有62%被吸收。經大鼠口服或靜注14C-IDBN后即廣泛分布于組織，線粒體中有一定量的IDBM。大鼠尿中排泄量較之糞便中為多，而狗的尿，糞中排泄量是相等的。通過薄層色譜等測定法研究IDBN的代謝，發(fā)現(xiàn)藥物是先經過側鏈氧化及β氧化、醌環(huán)還原，然后與母藥結合成氫醌衍生物或葡萄糖醛酸鹽或硫酸鹽結合物。口服IDBN(10~100mg后，可迅速吸收，經1~2h達到峰濃度，其與所給劑量相關。在早餐前、后口服本品100mg，平均峰濃度分別為439和787ng/mL，T1/2和藥時曲線下面積分別為13.lh和21.7h及2795h和4158h·ng/mL。連續(xù)用藥后血中藥物不致蓄積。本品在人體內的代謝途徑，與動物(狗)代謝途徑相似。3．IDBN的藥代動力學IDBN通過其側鏈的β-氧化和醌環(huán)的還原進行代謝，最后還原型結合成硫酸酯和葡萄糖苷。IDBN代謝物的分布通過同位素14C標記跟蹤的方法在大鼠和狗體內進行分析。其結果為大鼠經口服給藥后，血漿中14C在15min內達峰濃度，持續(xù)8h，T1/2為4.5h，Tmax3.31h，Cmax為290ng/mL，24h屎中排泄率為32%。在狗體內，也在15min內達峰濃度，兩相生物T1/2為2.2h和15.4h，血漿中IDBN的代謝物只有一小部分未變化的分子，而大多數(shù)與蛋白結合，在肺、肝和腎中發(fā)現(xiàn)了相對高濃度的14C，IDBN進入腦部后，在大腦勻漿的線粒體部位回收出大部分的放射活性成分，但還有大量放射活性成分存在于上清液中。而在核和微粒體部位也含有絕大部分的IDBN?？诜擞浀腎DBN在48h內以代謝物形式被排出。對正常大鼠和SHRsP大鼠應用14C標記的IDBN靜脈、口服或腹腔給藥進行了更細致的研究，表明放射標記物很快透入到大腦，靜脈給藥10mg/kg5min，在正常大鼠腦中含有8.17mg/kg這種藥物。這說明ID在體內的分布是迅速而均勻的，但是腦內的這種藥傾向于快速的消失，30min后發(fā)現(xiàn)濃度僅為0.62mg/kg，當口服給藥100mg/kg時，15min后在大腦的不同區(qū)域IDBN的分布范圍為0.17~0.39mg/kg，即僅有給藥劑量的一小部分(＜0.4%)存在。這一事實可解釋為該藥在腸道吸收較慢，并伴隨著較快的代謝。在人體內，IDBN很快被吸收，口服10~100mg劑量1~2h后達到峰濃度，并且與劑量成比例，餐前或餐后用藥時，100mg的劑量分別達到439和787μg/mL的平均最大血漿濃度，更高濃度值約相當于2μM。把這個值作為整個體液的濃度，假定體液總最為40kg，這樣就可計算出餐前餐后應用后全部吸收量分別為17.5和31.5mg，其含意就是對人體來說通過胃腸系統(tǒng)被吸收的僅是總量中的一小部分，實際上通過排泄血藥濃度迅速降低。動物尸檢發(fā)現(xiàn)，胃粘膜增厚和胃擴張。服用高劑量IDBN的狗引起腹瀉和嘔吐。實驗證明，口服大劑量IDBN對大鼠和兔均無致畸、致死胎或基因突變作用。IDBN治療腦動脈硬化癥和腦梗死后遺癥30例(男24例，女6例4．IDBN的毒理學毒理學大鼠與小鼠的急性毒性研究，用3種給藥途徑，即腹腔、口服與皮下注射給藥，有報道稱小鼠雄的LD50分別為788（雄）mg/kg（雌：757mg/kg），超過10000mg/kg，超過10000mg/kg，大鼠的LD50分別為830(雄)mg/kg(雌：886mg/kg，超過10000mg/kg，超過10000mg/kg。給大鼠和狗每天服IDBN20，100和500mg/kg，26wk及12m（狗)作慢性毒性研究，最大劑量均未引起死亡。接受藥物的雌鼠500mg/kg（kg·d)食量減少，血漿甘油三酯和鈣輕微下降。另有報道圈，IDBN的急性毒性是通過腹腔、皮下注射和口服在鼠和小鼠體內進行研究，腹腔注射LD50為757~886mg/kg，而另外兩種給藥方法LD50超過10000mg/kg。對于嚙齒動物腹膜內的LD50大約為800mg/kg，而皮下注射和口服為10g/kg，對于嚙齒性動物可逆的亞極性毒性劑量是2.5g/kg/d，對于狗來說當500mg/kg/d時就會引起腹瀉。對于治療老年的病人來說，長期(2a)服用IDBN是安全用量(60～300mg)的，并沒有副反應。這表明這些作用是通過細胞色素系統(tǒng)在線粒體內發(fā)生的。IDBN還可改變受損線粒體還原型輔酶I的氧化。IDBN激活線粒體中ATP的生成、增加呼吸控制指數(shù)、抑制維生素C和二價鐵離子誘發(fā)的非呼吸性氧耗，均顯示IDBN可改善大鼠腦內線粒體中ATP產生的效用、節(jié)省非呼吸性氧耗，增加氧的有效利用而促進線粒體功能。在還原型輔酶I、FeCl3和ADP存在下用IDBNS80μΜ可取得50%抑制濃度，即能抑制大腦(鼠)線粒體脂質過氧化物的產生。如以玻拍酸、谷氨酸或兩者合并作為底物，則IDBN的50%抑制濃度，可分別降低為1.0，10.0，0.55．IDBN的臨床應用用雙盲法給179例腦血管疾患病人口服IDBN(30mg，tid)swk，病人精神及主觀癥狀、神經癥狀以及日常生活能力等障礙均有所改善；對癡呆病人同樣有效。IDBN副作用少(＜4%)，僅有輕微的胃腸道反應及血清GPT、GOT輕微升高等。IDBN還有抗抑郁作用，改善老年病人消沉的意志和自主能力。每天給IDBN90mg也能增加EEG的平均快波頻率。上述研究表明IDBN作為腦代謝激活劑，在治療腦血管疾病方面(不論有無癡呆)的確有廣泛的療效，副作用也相對較少，IDBN將成為治療各種老年精神神經障礙的基礎藥物。有報道稱IDBN可以治療由酒精引起的大腦損傷。在治療AD方面，IDBN的多中心隨機雙盲臨床測試，對102個輕的或中等程度的AD型癡呆病人進行了實驗。每天兩次口服，每次45mg.連續(xù)4個月每天兩次服用IDBN。最終結果表明IDBN治療效果很好，能夠明顯改善記憶力、注意力、行動能力。值得注意的是服藥后一個月后其行為和認知能力都有所提高，接下來的時期效果就更加明顯。IDBN通過醫(yī)學測試被證明能有效修復及保護肌膚的抗氧化因子，可有效中和及抑制自由基的形成，有除皺，還具備提升肌膚光滑度、均勻膚色、淡化斑點、修正暗沉、淡化細紋等功效。資料來源：《云南化工》2007年2月第34卷第1期；《北京化工大學碩士研究生學術論文》2007年5月21日陳冬恩、楊超文（綜述）國外部分一、艾地苯醌是最終極的抗衰老藥物嗎?JamesSouthMACustomNutritionTechnologies(Pty)Ltd；LastUpdatedThursday,20March2008；艾地苯醌是作為生命最主要生化物質輔酶CoQ10的一個合成變異物。CoQ10是一個環(huán)繞所有細胞以及各種細胞器(即小器官)周圍的類脂(脂肪)膜的抗衰老成分，諸如細胞內的線粒體和微粒體等。CoQ10亦為細胞“能量工廠”線粒體內的一個重要的“電子傳遞鏈”(ETC)。大部分人類所呼吸的氧氣都是被電子傳遞鏈用來生產大量的ATP生物能量，對人類的細胞和身體的活動進行實質上的激活。沒有CoQ10，或是沒有一個好的替代物，人類的生命很快就會結束，而艾地苯醌就是這樣一個“更好的CoQ10”,當血流量在人體內的任何一部分嚴重地減少時，如心臟病發(fā)作，中風、創(chuàng)傷、休克或慢性血液循環(huán)不良等，細胞內的線粒體的含氧(O2)水平訊速在受損區(qū)內下降。但是由于氧氣在細胞膜的脂質區(qū)內的溶解度，以之與細胞內的水溶部分相比，可7-8倍高地溶解，因此仍有足夠的氧氣存留在細胞和細胞器的膜上以及電子傳遞鏈內來自動氧化CoQ10。一旦當CoQ10得到自動氧化時，過氧化氫、超氧化物和氫氧自由基即大量地迅速形成。這些自由基迅速地損害細胞/細胞器的結構和功能，同時迅速地使電子傳遞鏈停止生產ATP能量。大腦和脊髓特別易于遭受這種損害，或者這種損害是不可修復的，甚至在幾分鐘內即被破壞。1．為什么艾地苯醌優(yōu)于CoQ10?請把艾地苯醌引入急救中來吧！一些研究曾顯示，在相似低氧條件下，CoQ10對于具有損害性自由基是助氧化劑，而艾地苯醌卻能阻止自由基損害并維持細胞ATP水平相對正常?？偠灾喊乇锦軌蛴行Т鍯oQ10的正性生命重要功能，但卻沒有CoQ10在低氧條件下產生自由基和造成能量崩潰的“陰暗面”。艾地苯醌的潛在效益可分為五類：抗衰老、強化能量、強化認知、器官保護者以及對抗興奮性氨基酸神經毒性保護者。2．艾地苯醌具有抗衰老的效益嗎?線粒體能量工廠產生細胞內ATP生物能量的90%。它們一般也是最多的CoQ10的(或艾地苯醌)聚集地。線粒體的DNA(mtDNA)允許它們自己生產這類物質。細胞核內的DNA來自人類的父母，而mtDNA卻額外單獨地來自母體的mtDNA。在每一個線粒體內有二到三個典型的mtDNA復制本，每一個細胞平均有1000個線粒體。因為mtDNA存在于火爐的中心，在哪兒當ATP在電子傳遞鏈中產生時，常發(fā)生“電火花”泄露的現(xiàn)象，而mtDNA遠較含有整個人類“藍圖”的細胞核內的DNA更容易受到自由基電子的損害。與此同時，mtDNA的修復能力較細胞核DNA者小得多。人類一生中的mtDNA有可能受到較多損害，因而線粒體能量生產方面就更為低效。在年輕和老年人的心臟組織進行對比的研究中，幾乎所有年輕人的心臟都顯示沒有線粒體的功能障礙，而在老年人心臟中卻經常發(fā)現(xiàn)有嚴重的線粒體功能障礙。因年齡增長而易患線粒體能量減低的細胞大多為老年人骨骼基和心肌的細胞，這樣一來艾地苯醌就在幾種方式下提供了基本的抗衰老效應。與CoQ10不同，即使可能一生中定期發(fā)生的低氧條件下，艾地苯醌將作為強有力的線粒體自由基淬滅劑，從而減低因年齡而增長發(fā)生的損害。艾地苯醌在電子傳遞鏈中比CoQ10更好的保護能量高度生產，即使在低氧條件下也是如此。這對腦和心臟細胞特別重要，因為它們在低ATP生產的場合下，由于組織供氧不良而很快受到損害。3．艾地苯醌能加強能量嗎?鐵離子是一把“雙刃劍”。它對生命具有絕對的重要性。對于電子傳遞鏈中的ATP產生而言，鐵離子是一個中心角色。然而鐵離子也是一個產生自由基并損害細胞的強勁發(fā)動者，特別在低氧條件下更是如此。舉例來說：在心臟病發(fā)作時，以及在帕金森氏病漸進性發(fā)作的過程中，這種現(xiàn)象就會發(fā)生。一些研究已顯示艾地苯醌能夠緊密地把能量生成與氧化作用結合在一起。這樣就可阻止鐵離子的浪費和將有毒性的氧氣從線粒體內引開而不產生自由基，代之以產生能量。一些研究已顯示艾地苯醌幾乎能完全將這一物質淘汰，而使10%細胞內的氧氣離開由毒性鐵鐵離子所誘發(fā)的自由基生成，從而有利于在低氧條件下產生ATP能量。輕度的細胞低氧情況可因強烈運動，也可因隨意而不拘形態(tài)地踡在沙發(fā)上看電視的輕微運動而發(fā)生。4．艾地苯醌可以增加認知力嗎？一些腦細胞（動物或人類的）的研究已顯示艾地苯醌能夠加強腦結構功能。在人類和動物的一些研究中已顯示：即使在極其不佳的情況下,艾地苯醌能加強血液中5-羥色胺的產生，諸如：在食用含色氨酸很低的食物，或在患有腦血管癡呆的患者中。艾地苯醌即使在低氧情況下，或在使用抗類膽堿藥物（東莨菪堿）時，都能加強和增加類膽堿神對神經的功能，以及隨后出現(xiàn)的學習本領。艾地苯醌通過增加細胞攝取氨基酸的前體酪氨酸，而增加細胞的兒茶酚胺（多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素）的生成。加強海馬回神經細胞內的長時程增強(LPT)，這是形成和鞏固記憶力的一個關鍵部分。艾地苯醌能在缺血性（血流量不良）的大鼠腦內恢復其葡萄糖（大腦燃料）的利用和ATP的生產。如同最初的促智劑吡拉西坦一樣，艾地苯醌能促進信息穿越胼胝體膜，該膜分隔大腦左右半球。研究顯示艾地苯醌能加強大腦的總體新陳代謝，減少卒中損害，同時也用來治療阿爾茨海默氏和其它類型的癡呆癥。這一推論可促進腦/心邏輯（陽）和直觀（陰）兩半球部分聯(lián)接整合在一起。5．艾地苯醌能否作為器官保護物？當人們的器官老化或受到損害時，我們整個人也會老化和受到了損壞。整個一生的時間里，流經器官的血流量，由于動脈粥樣硬化和心臟排出力逐漸減弱而漸次減少。這就使得器官細胞在修復、復制時和進行器官正常功能時所依靠的氧氣量減低。自由基的損傷隨著時間的推移而堆積，從而遺留下更多已死亡的，正在死亡的和有功能障礙的細胞在器官內。在某一點上，當太多的細胞在一個器官內出現(xiàn)功能失調而達到臨界閾值時，它們再也不能維持器官的生命和功能。然后器官中的心臟，腦，肝等即出現(xiàn)衰竭。艾地苯醌以許多方式對一些器官進行保護，他們對這些器官進行支持以對抗缺氧（超低氧）和/或缺血性（血流量不足）的損害。艾地苯醌對在正常的和缺氧情況下的ATP能量的產生都有加強的作用。在我們的器官中，每個細胞都必須產生它本身所需要的維持自身生命和健康的能量，因為細胞之間不能相互“借用”能量。6．艾地苯醌是自由基的淬滅劑嗎？艾地苯醌是一種強大的抗氧化劑，作用較強于CoQ10。在有些研究中，在腦細胞中作為一個自由基淬滅劑，其強度比維生素E或長春西汀的有效度要強30至100倍。由于mtDNA損害在一生中是加速堆積的，艾地苯醌能減少由自由基引發(fā)的這種損害，從而可減緩器官損害和老化。在移植雜志1995年的研究中，對CoQ10與艾地苯醌對器官保存的效應進行了比較。該研究對各種因素進行測量，諸如自由基對膜脂的破壞、對細胞蛋白的破壞和在缺氧條件下細胞能量的生產等。結果表明，在肝臟被移植給另一個人之前的相同情況下，在保存肝組織時，忍受整個肝臟的“收獲”及（短暫的）儲存期方面，艾地苯醌顯著地比CoQ10的效應為好。該結果推薦應用艾地苯醌提高人供肝移植存活率。你為何不用艾地苯醌增加器官存活率，你應該一直服用它！7．對抗興奮性氨基酸(EAA)的神經毒性的保護谷氨酸和天門冬氨酸是人腦內兩個主要的興奮性氨基酸神經遞質。要是沒有它們，我們將會成為“精神上的植物”。然而，在某些條件下，如中風或創(chuàng)傷性腦損傷中，過量的興奮性氨基酸積聚在腦細胞周圍的流體中，從而對神經和神經膠質細胞通過自由基的作用機制而造成損害和甚至死亡。興奮性氨基酸毒性至少要部分地對娛樂毒品“搖頭丸或搖頭丸”的神經毒性負責。在過去30年中的研究還表明，過量在飲食中攝取的興奮性氨基酸也可能損害大腦的結構/功能，尤其是在兒童或對興奮性氨基酸敏感的成人中。興奮性氨基酸的兩個主要膳食來源為味覺增強劑的味精（谷氨酸鈉）和人工甜味劑阿斯巴甜（nutrasweet）。也有許多加工食品（如罐頭湯、干烤五香花生、牛肉/雞肉湯、金槍魚罐頭、香料等）,其中含有“水解植物蛋白、酵母提取物、大豆分離蛋白”以及類似成分等，這些大多是興奮性氨基酸。在對各種類型的神經細胞，以及少突神經膠質細胞（即彌補所謂的“腦白質”的許多神經周圍的保護髓鞘）,研究顯示艾地苯醌對抗保護谷氨酸鹽毒性具有特別顯著的保護作用?？偨Y有了這些能力，艾地苯醌現(xiàn)在應該理所當然地應與一線抗衰老/促智的藥物一起，隨著喜得鎮(zhèn)、吡拉西坦、長春西汀、司來吉蘭（丙炔苯丙胺，多巴胺促進釋放藥）和gh3/kh3（益康寧，維生素H3，抗大腦衰老類藥，GH3羅馬尼亞制品；KH3法國制品）等獲得其應有的地位（這是我個人最喜愛藥物中的一種?。Ｋ哉l能從艾地苯醌中獲得效益？答案如下：（1）希望提高認知力和腦能量劑的效應的健康人（與吡拉西坦、長春西汀和喜得鎮(zhèn)的協(xié)同作用良好）,每日可服用2片或3片（每片45mg）。（2）希望改善記憶、情緒或言語紊亂的中風患者。每日3片至6片（每片45mg）。（3）阿爾茨海默氏癥和腦血管性癡呆癥等的患者。每日４片至6片（每片45mg）。（4）一些準備行大手術的患者，尤其是腦、心臟、肝臟或腎臟者,與喜得鎮(zhèn)協(xié)同作用良好的人們。每日４片至6片（每片45mg）。（5）心臟能量問題的人，如心肌病變、缺血性心臟病、充血性心力衰竭者,每日3片至6片（每片45mg）。髓鞘問題的患者，例如多發(fā)性硬化癥或“白質”中風損傷者,每日3片至6片（每片45mg）。（6）一些尋求增加其一般能量和活力的水平的人。每日２片至３片（每片45mg）。（7）特別需要高耐力能量的人，例如：跨國滑雪者、長跑運動員、自行車運動員和游泳者等，每日3片至４片（每片45mg）。（8）一些有興奮性氨基酸腦損傷風險的人，如：常規(guī)食用大量的阿斯巴甜的甜食品/飲料，或那些常規(guī)在供應含味精或“水解植物蛋白”的餐廳內食用其準備的食品者。每日２片至３片（每片45mg）。（9）希望加強腦血清素水平而服用色氨酸，5羥色胺補充物或SSRI藥物如百憂解、帕羅西汀、左洛復或蘭釋等的人，每日２片至４片（每片45mg）。（10）一些由于食用毒性蘑菇，有毒化學物質，而患有急性或慢性肝損傷，肝炎等的人，每日２片至４片（每片45mg）。（11）渴望得到一個“長線”廣譜抗衰老的藥物的人，與（促智性藥物deprenyl），喜得鎮(zhèn)，GH3/KH3等協(xié)同作用良好。每日２片至４片（每片45mg）。由于與其它延壽藥物能夠協(xié)同作用，因此那些正在服用所有喜得鎮(zhèn)、吡拉西坦（及其類似物），長春西汀、促智藥物deprenyl,gh3/kh3中任何一種藥物的人，都可以受益，即使每天只服用45mg片，特別是那些定期在長期服用基礎上的人。因為艾地苯醌是脂溶性，最好是食用脂肪豐富的膳食，或脂質的吸收提高劑，如卵磷脂或磷脂酰膽堿共同服用時，效果最好。眾多的研究已顯示艾地苯醌在吸收后，完好地分配于全身。聚集在細胞和細胞器膜內以及電子傳遞鏈內，在這些地方它能真正發(fā)揮最好的作用。二、艾地苯醌為一個具有抗衰老效應的藥品RobertMasonPh.D./idebenone-Mason.htm當輔酶Q10被發(fā)現(xiàn)能產生心臟與能量的改善時，該物質立即明顯地成為一個最重要的補充物了?，F(xiàn)在也可以獲得一個合成的變量物，稱為艾地苯醌，它具有CoQ10的性能，但是其保護范圍和深度則大大地超過了后者。它可以保護寶貴的但體積極小的線粒體（產生能量的細胞）同時還具有加強大腦的性能。若你喜歡，“終極物”CoQ10即為一個重要具有抗衰老補充的終級性能的物質。1．線粒體、氧與能量的產生在人體的每個細胞內都有成千上萬的線粒體存在。它們的主要作用是產生孕烯醇酮，此物質為甾體的前體,並產生ATP（三磷酸腺苷），此物質事實上為激動人體每一個活動的“能量的原料物質”。在產生ATP過程中，線粒體利用氧與CoQ10形成一個能量生產的過程，被稱為“電子傳遞鏈”。不幸的是氧氣也能夠成為一個強力的自由基（不穩(wěn)定的、難以控制的分子），由于使用了在線粒體內大多數(shù)氧氣量的結果（事實上我們呼吸的大部分氧氣是被用來在電子傳遞鏈內生產ATP的），即可發(fā)生大量的自由基損害因此、自由基不得不被自由基清道夫運走，而由抗氧化物給予保護，使其不再產生。假若任之不管，線粒體內的自由基損害最后將會導致其功能故障，終至最后功能停頓。由于細胞不能相互之間借用能量，它們所供應的器官就會受到損害，最后終于導致器官衰竭而有可能死亡。當在“正常”情況下CoQ10提供了保護和清除了自由基，這一過程卻能在缺血的條件下（血流不良）而產生變化。這一情況能在心臟病發(fā)作、卒中、創(chuàng)傷或休克發(fā)生，甚至于在由于“老化”影響了心臟排血能力的情況下所造成的全身血供應不良而受到影響。由于血供應不良的結果，造成氧氣水平下降，同時造成CoQ10本身自行氧化，最后卻將其本身有效地轉化成為另一個自由基！在更多的極端的條件下，大量的自由基的存在也能停止ATP的生產，從而造成威脅生命的狀況。這是一個關鍵性的領域，在這里艾地苯醌曾被顯示在效應上大大的優(yōu)于CoQ10。在相同的條件下低氧使CoQ10成為氧化艾地苯醌來阻止自由基損害，同時維持相當正常的ATP的生產。因此對那些涉及卒中、心臟病情、休克、創(chuàng)傷和線粒體衰竭等情況的人，艾地苯醌應是被選用的補充物。2．延緩衰老線粒體產生人體ATP生物能量的90%以上，它們是關鍵的生命維持細胞。因為我們知道，由于氧氣的大量地被使用掉，使這些細胞被暴露在自由基中，因而在整個一生中常被損害而變得無效。線粒體大多數(shù)是在承受著老化自由基所引起的損傷，通常為心臟、大腦和骨骼肌內的線粒體。因此、當前在抗老化觀念中的一個關鍵方面為延緩/阻止線粒體功能損害。根據(jù)研究艾地苯醌是當前能夠執(zhí)行這一任務的最有效的藥物。3．癡呆癥、記憶力和認知力神經生長因子對存在于中樞神經系統(tǒng)內的膽堿能神經元的存活與維護負有重要的責任在癡呆癥中，如阿爾茨海默癥中，據(jù)知系由于大腦中被稱為巨細胞膽堿能神經元系統(tǒng)內的一個區(qū)域的神經元喪失而引起學習和記憶的障礙。神經生長因子(NGF)不能夠跨越血腦屏障，同時在科學實驗中只有通過直接注入到大腦內時，才有可能被利用。然而動物實驗已顯示口服艾地苯醌片劑時能引起NGF的增加，同時改善膽堿乙烯轉化酶的活性。在一個鼠體內的研究中，顯示出艾地苯醌激發(fā)了神經生長因子的合成，同時也能誘發(fā)老年鼠腦內已減少的神經生長因子得以恢復。在連續(xù)使用艾地苯醌補充21天后，老年鼠內的腦神經生長因子被增加到與年輕鼠體內的相似的數(shù)量。由于這類研究的結果,艾地苯醌即被用來治療老年性癡呆癥，特別是來治療阿爾茨海默氏病。在一個德國的臨床研究中，使用艾地苯醌90mg６個月，阿爾茨海默氏患者隨后即顯示滿意的顯著改善。發(fā)現(xiàn)艾地苯醌治療對記憶注意力和定向能力等均有效。獲許最重要的是艾地苯醌延緩了本病的自然進展。加之艾地苯醌的少數(shù)（和輕度）副作用，而使研究證實艾地苯醌在治療阿爾茨海默癥患者中的效應和安全度。再者與大多數(shù)智能藥物（nootropics）相比，臨床試用指出，對于輕度癡呆癥的患者的療效比較大功能下降的患者似乎更好。一個古老說法認為，在病情變成大問題以前抓住不放，并且治療。4．CoQ10與艾地苯醌對比(1)艾地苯醌比CoQ10在抗氧化劑的能力上大大地強于CoQ10。事實上一些研究指明艾地苯醌比維生素Ｅ或長春西汀作為一個自由基淬滅劑的效應要強過其30-100倍。(2)在低氧條件下艾地苯醌有保護作用，而在這種情況下CoQ10的作用則剛剛相反。(3)艾地苯醌（與CoQ10不同）曾被顯示增加神經生長因子和加強類膽堿能活性，因此顯示本藥物具有加強認知力的能力。(4)艾地苯醌在保護所有的重要的線粒體方面，通過“掃除”自由基的活動和保護唯一的線粒體DNA(mtDNA)等方面是一個超級的抗氧化劑。因為它是唯一的從人類母體基因衍化而來的。事實上當器官被收集而移植到另一個患者體內時，很多時候是使用艾地苯醌來保護它不受損害。這就是艾地苯醌所提供的自由基的保護水平。然而有些研究建議與其將CoQ10轉換使用艾地苯醌，不如直接將艾地苯醌加進CoQ10，以便成為對所有基本需要進行補充的最好方式。5．副作用和禁忌癥副作用少見，即使發(fā)生，程度也極輕微。常見的有失眠、胃痛和煩躁不安。至今還沒有禁忌癥，但最近同時使用抗痙孿藥物時，將會影響/降低其藥物動力學效應。6．劑量和使用方法艾地苯醌對下列病癥的治療和預防均可使用：中風阿爾茨海默病肝、腎、心或腦紊亂多發(fā)性硬化癥慢性疲勞需要高能量配額的人抗衰老保護正?？顾ダ蟿┝靠煽紤]每天使用45mg或90mg，（正常一片到二片）作特殊治療時，需要45～90mg每天三次，建議晚上，晚一點吃，以避免失眠。三、ClinicalevaluationofIdebenoneinthelong-termtreatmentofAlzheimer'sdisease對治療阿爾茨海默氏病長期使用艾地苯醌時的臨床評價HansGutzmann,DietrichHadlerRetzdorffpromenade3D-12161BerlinInternationalAntiagingSystemsLesAuteletsSuiteA,SarkGY90SF,ChannelIslands,UK./ias-idebenone.htm；/ias-debenone.htmThe2-yearefficacyandsafetyofidebenonewerestudiedinaprospective,randomized,double-blindmulticentrestudyin3parallelgroupsofpatientswithdementiaoftheAlzheimertype(DAT)ofmildtomoderatedegree.Atotalof450patientswererandomizedtoeitherplacebofor12monthsfollowedbyidebenone90mgtidforanother12months(n=153)oridebenone90mgtidfor24months(n=148)oridebenone120mgtidfor24months(n=149).TheprimaryoutcomemeasurewasthetotalscoreoftheAlzheimer'sDiseaseAssessmentScale(ADASTotal)atmonth6.SecondaryoutcomemeasuresweretheADAScognitive(ADAS-Cog)andnoncognitivescore(ADAS-Noncog),theclinicalglobalresponse(CGI-Improvement),theSKTneuropsychologicaltestbattery,andtheNurses'ObservationScaleforGeriatricPatients(NOSGER-TotalandIADLsubscale).Safetyparameterswereadverseevents,vitalsigns,ECGandclinicallaboratoryparameters.Duringtheplacebocontrolledperiod(thefirstyearoftreatment),idebenoneshowedstatisticallysignificantdose-dependentimprovementintheprimaryefficacyvariableADAS-Totalandinallthesecondaryefficacyvariables.Therewasnoevidenceforalossofefficacyduringthesecondyearoftreatment,asafurtherimprovementofmostefficacyvariableswasfoundinthesecondyearincomparisontotheresultsofthe12monthsvisit.Also,acleardoseeffectrelationshipwasmaintainedthroughoutthesecondyearoftreatment.Thissuggeststhatidebenoneexertsitsbeneficialtherapeuticeffectsonthecourseofthediseasebyslowingdownitsprogression.Safetyandtolerabilityofidebenoneweregoodandsimilartoplaceboduringthefirstyearoftreatmentanddidnotchangeduringthesecondyear.在三個平行組內患有阿爾茨海默氏病類型(DAT)的癡呆癥輕度至中度患者中進行了一次前瞻性隨機的雙盲多中心研究。對艾地苯醌二年效應與安全度進行了研究。共有450個患者隨機編入服用安慰劑組12個月，隨后繼之以艾地苯醌90mg，一天三次，共計12月(n=153)或艾地苯醌90mg，一天三次，共計24月(n=148)?；蛘呤褂冒乇锦?20mg一天三次，共計24個月(n=149)。最初測量的結果為阿爾茨海默氏病在６個月時的檢測等級的(ADAS總數(shù))的總分。第二次結果測量為ADAS認知（ADAS-Cog）與非認知記分(ADAS-Noncog)，以及臨床總體印象改善（CGI-I）積分(CGI-改進)。SKT成套神經心理學測驗與護士用住院病人觀察量表(NOSGER-總數(shù)和IADL亞評分)。對安全度參數(shù)不利的事件為出現(xiàn)了一些不良事件；一些重大的征候，心電圖和臨床化驗室參數(shù)等，在安慰劑對照的時期內（治療第一年），艾地苯醌在統(tǒng)計學上顯示在第一效應變數(shù)ADAS-總數(shù)，以及在所有的第二效應變數(shù)都有顯著的劑量依賴性的改進。在第二治療年內沒有喪失效應的依據(jù)，因為大多數(shù)作為更進一步的改進的效應變數(shù)，在第二年內與12個月相對比時，同樣的一個很明顯的劑量效應關系仍在治療第二年內持續(xù)存在。這樣就提示艾地苯醌能夠通過延緩疾病進展的有益療效來施展其有益的治療效應。在治療第一年內艾地苯醌的安全度和耐受性都很好，而且與安慰劑組內的相似，同時在第二年內也沒有發(fā)現(xiàn)變化。四、SafetyandEfficacyofIdebenoneversusTacrineinPatientswithAlzheimer'sDisease艾地苯醌與他克林治療阿爾茨海默病的有效性與安全性比較GutzmannH,KuhlKP,HadlerD,RappMA.WilhelmGriesingerHospital,DepartmentofGerontopsychiatryPharmacopsychiatry2002Jan;35(1):12-18Abstract：Thisstudyevaluatedthesafetyandefficacyofidebenonevs.tacrineinaprospective,randomized,double-blind,parallel-groupmulticenterstudyinpatientssufferingfromdementiaoftheAlzheimertype(DAT)ofmildtomoderatedegree.DiagnosiswasbasedonDSM-III-R(primarydegenerativedementia)andNINCDS-ADRDAcriteria(probableAlzheimer'sdisease).Atotalof203patientsofbothsexesagedbetween40and90yearswererandomizedtoeitheridebenone360mg/day(n=104)ortacrineupto160mg/day(n=99)andtreatedfor60weeks.TheprimaryoutcomemeasurewastheEfficacyIndexScore(EIS).TheEIScombinesdropoutaswellastherelevantimprovementsindividuallyacrossthethreelevelsofassessment(cognitivefunction,activitiesofdailyliving,globalfunction).SecondaryoutcomemeasuresweretheADAS-Cogscore,theNOSGER-IADLscoreandtheclinicalglobalresponse(CGI-Improvement).After60weeksoftreatment,28.8%ofthepatientsrandomizedtoidebenone,butonly9.1%ofthepatientsrandomizedtotacrinewerestillonthedrug.IntheLOCFanalysis,50%ofthepatientsrandomizedtoidebenonebutonly39.4%ofthepatientsrandomizedtotacrineshowedanimprovementintheEfficacyIndexScoreoratleastoneofthesecondaryoutcomevariables.TheprimaryefficacymeasurementwasthechangeoftheEfficacyIndexScorefrombaselinetotheassessmentafter60weekstreatment.Theanalysiswasdoneonintention-to-treat(ITT)inabefore-and-aftertestdesign.Patientsrandomizedtoidebenoneshowedahigherbenefitfromtreatmentthanpatientsrandomizedtotacrine.Weconcludethatthebenefit-riskratioisfavorableforidebenonecomparedtotacrine,andfurthermore,thatthisratioislikelytobesimilarwhencomparingidebenonetoothercholinesteraseinhibitors.摘要：本研究系在患有輕至中度阿爾茨海默?。―AT）的患者中進行的一次前瞻性、隨機、雙盲和平行組多中心性的研究，以便對使用艾地苯醌與他克林的安全及功效進行比較。對203名男、女，年齡位于40至90歲之間的患者隨機地編入每天服用360mg艾地苯醌組（n=104）和使用每天160mg的他克林組（n=99），共治療60周。首次結果測定系為功效指數(shù)計分（EfficacyIndexScore(EIS)）。EIS系按（治療失敗后）剔除與病情（經治療后）相對好轉的個例中在三個檢測平面（認識功能；日常生活能力；全身功能）混合制定的。第二次結果測定系以ADAS-Cog計分與NOSGER-IADL計分以及臨床全身反應（CGI－改善）為依據(jù)。經過６周的治療后，發(fā)現(xiàn)隨機編入艾地苯醌組的患者中有28.8%的人，而在隨機編入他克林組內者則僅9.1%人仍在服藥。在用LOCF分析中，隨機編入艾地苯醌組的患者中50%的患者在功效指數(shù)計分中顯示病情好轉，而在隨機編入他克林組內者則僅39.4%的患者顯示好轉，或者至少在第二次結果變數(shù)里出現(xiàn)有這樣的差異。首次的功效測算是功效指數(shù)計分從基線到治療６周后檢測的一個變化。這個分析是在試驗設計前后內按意圖-治療的方式（ITT）進行的，隨機編入艾地苯醌組的患者從治療中顯示出比隨機編入他克林組內者獲得了較高的效益。由此我們得出結論：按風險-效益比率來看，艾地苯醌與他克林對比，結果是有利于艾地苯醌組的；進而該比率似乎與艾地苯醌與其它膽堿酶抑制劑結果相同。五、Acontrolledstudyof2dosesofidebenoneinthetreatmentofAlzheimer'sdisease艾地苯醌兩種劑量治療阿爾茨海默病的對照研究WeyerG,Babej-DolleRM,HadlerD,HofmannS,HerrmannWMInstituteofPsychology,JohannWolfgangGoetheUniversity,Frankfurt/Main,Neuropsychobiology1997;36(2):73-82Abstract：Twodosesofidebenonewerestudiedinaprospective,randomized,double-blind,placebo-controlledmulticentrestudyinpatientssufferingfromdementiaoftheAlzheimertype(DAT)ofmildtomoderatedegree.DiagnosiswasbasedonDSM-III-R(primarydegenerativedementia)andNINCDS-ADRDAcriteria(probableAlzheimer'sdisease).Atotalof300patientswererandomizedtoeitherplacebo,idebenone30mgt.i.d.or90mgt.i.d.(n=100,each)andtreatedfor6months.TheprimaryoutcomemeasurewasthetotalscoreoftheAlzheimer'sDiseaseAssessmentScale(ADAS-Total)atmonth6.SecondaryoutcomemeasuresweretheADAScognitive(ADAS-Cog)andnoncognitivescores(ADAS-Noncog),theclinicalglobalresponse(CGI-Improvement),theMMSE,theDigitSymbolSubstitutiontest(DSS)andseveralscalesfortheassessmentofdailyactivities(theself-andobserver-ratingscalesNAAandNABoftheNurembergAgeInventoryNAIandGreene'sAssessment).Safetyparameterswereadverseevents,vitalsigns,ECGandclinicallaboratoryparameters.Clinicalandpsychometricevaluationswereperformedatbaseline,andafter1,3and6monthsoftreatment.Aftermonth6idebenone90mgt.i.d.showedstatisticallysignificantimprovementintheprimaryefficacyvariableADAS-TotalandinADAS-Cog.Ananalysisoftherapyrespondersperformedfor3outcomemeasures(CGI-globalimprovement,ADAS-Cog,ADAS-Noncog),selectedtorepresentdifferentdomainsofassessment,revealedsignificantsuperiorityofidebenone90mgt.i.d.withrespecttoplaceboineachofthe3variablesandintheconcordanceofresponsesacrossthe3measures.Exploratoryresultsforasubgroupofpatients(ADAS-Total>or=20)showeddose-relatedsuperiorityofidebenoneadditionallyonADAS-NoncogandtheCGI-Improvementscale.Safetyresultswereinconspicuousforallassessments.ThestudyresultsdemonstratetheefficacyandsafetyofidebenoneinthetreatmentofDATpatients.摘要：在患有輕度和重度阿爾茨海默?。òV呆癥）(DAT)患者中對兩種劑量的艾地苯醌進行了預期、隨機、雙盲、和安慰劑―對照性的多中心的研究。診斷系以DSM-III-R(初級變性癡呆primarydegenerativedementia)與NINCDS-ADRDAcriteria(可能的Alzheimer's疾病).為依據(jù)?？偣灿?00名患者隨機編入安慰劑。艾地苯醌，每天三次，一次30mg或90mg，一天二次的分組內（每組的n=100），同時治療６個月之久。到６個月時，初次結果測算為阿爾茨海默?。òV呆癥）檢測標度的總計分，(ADAS-總分)。第二次結果計算為ADAS認識ADAS-總分與非認識計分(ADAS-Noncog),臨床全身反應(CGI-改善),MMSE數(shù)字符號替代試驗(DSS)以及多個為檢測日?；顒佑玫臉硕龋ㄗ陨?與觀察人員-定出的標度，屬于Noncog年齡總數(shù)NAI與格林檢測（Greene'sAssessment）估價，檢測中的NAA與NAB）。安全參數(shù)為不良事件、重要的體征、ECG與一些臨床化驗室參數(shù)。臨床和精神測算的評估在基線與治療1、3、6個月后進行。6個月后，一天三次服用艾地苯醌的組在統(tǒng)計學上顯示ADAS-Noncog總數(shù)和(ADAS-總分)的初步效果變數(shù)都有顯著的改善。對從３個經選擇代表各不同檢測領域的結果來測算所進行的治療反應者的分析（包括(CGI-改善,ADAS-總分和ADAS-Noncog)，顯示出一天二次，一次90mg的艾地苯醌治療的三個變數(shù)中的每一個在３個檢測的同一類反應中都顯著優(yōu)于安慰劑。對一個亞組患者(ADAS-總分>或=20）的探測性結果另加顯示艾地苯醌在ADAS-Noncog和CGI-改善標度上也具有與劑量相關的優(yōu)勢。安全性結果在所有檢測中都無特殊發(fā)現(xiàn)。本研究提示艾地苯醌在治療DAT患者時是有效和安全的。六、IdebenoneandreducedcardiachypertrophyinFriedreich'sataxia艾地苯醌可有效控制共濟失調引起的心肌肥大HausseAO,AggounY,BonnetD,SidiD,MunnichA,RotigA,RustinPHeart2002Apr;87(4):346-349Background:Friedreich'sataxiaencodesaproteinofunknownfunction,frataxin.ThelossoffrataxiniscausedbyalargeGAAtrinucleotideexpansioninthefirstintronofthegene,resultingindeficiencyofaKrebscycleenzyme,aconitase,andofthreemitochondrialrespiratorychaincomplexes(I-III).Thiscausesoxidativestress.Idebenone,ashortchainquinoneactingasanantioxidant,hasbeenshowntoprotectheartmuscleagainstoxidativestressinsomepatients.Objective:ToassesstheefficiencyofidebenoneoncardiachypertrophyinFriedreich'sataxia.Design:Prospective,opentrial.Setting:Tertiarycarecentre.Methods:Idebenone(5mg/kg/day)wasgivenorallyto38patientswithFriedreich'sataxiaaged4～22years(20males,18females).Cardiacultrasoundindiceswererecordedbeforeandafteridebenonetreatment.Results:Aftersixmonths,cardiacultrasoundindicatedareductioninleftventricularmassofmorethan20%inabouthalfthepatients(P＜0.001).Theshorteningfractionwasinitiallyreducedinsixofthe38patients(bybetween11～26%)anditimprovedinfiveofthese.Inonepatient,theshorteningfractiononlyrespondedto10mg/kg/dayofidebenone.Nocorrelationwasfoundbetweenresponsivenesstoidebenoneandage,sex,initialultrasoundindices,orthenumberofGAArepeatsinthefrataxingene.Conclusions:IdebenoneiseffectiveatcontrollingcardiachypertrophyinFriedreich'sataxia.Asthedrughasnoserioussideeffects,thereisagoodcaseforgivingitcontinuouslyinadoseof5～10mg/kg/dayinpatientswithFriedreich'sataxiaattheonsetofhypertrophiccardiomyopathy.背景：在弗里德萊希（Friedreich）共濟失調癥中曾把一個功能不明的蛋白質以密碼命名為frataxin（線粒體型蛋白，一種可溶性線粒體蛋白）,frataxin的丟失是由于在基因的第一個基因內區(qū)中的GAA三核苷酸擴張較大而引起的；結果造成三羧酸循環(huán)酶系、烏頭酸酶和三種線粒體呼吸鏈復合體（I-III）等不足，從而導致氧化應激出現(xiàn)的結果。艾地苯醌為一具有抗氧化劑作用的短鏈苯醌類化合物，已顯示對某些氧化應激的患者具有保護心肌效應。目的：檢測艾地苯醌在弗里德萊希（Friedreich）共濟失調癥中，對心臟肥大的功能。設計：前瞻性，開放性試驗。地點：第三期治療中心。方法：選用患有弗里德萊希（Friedreich）共濟失調癥、年齡4～22歲的患者38名（男20名，女18名），口服艾地苯醌（日服量每公斤體重5mg）；服用艾地苯醌治療前后記錄其心臟超聲指數(shù)。結果：六個月后，心超聲檢查顯示在約半數(shù)的患者中，其左心室的塊質減少了20%其中有5人得到了改善。在1例患者中，縮短分數(shù)僅對10毫克/公斤/日劑量的艾地苯醌有反應。在對艾地苯醌與年齡、性別、最初的超聲指數(shù)、或者在frataxin基因中的GAA重復部份之間的反應都未發(fā)現(xiàn)相關的關系。結論：艾地苯醌對弗里德萊希（Friedreich）共濟失調癥中的心臟肥大的控制是有效的。由于艾地苯醌沒有嚴重副作用，若連續(xù)以5～10mg/kg/天的劑量為患有弗里德萊希（Friedreich）共濟失調癥的患者在有肥大性心臟病變的病例中適合使用。七、EffectofidebenoneoncardiomyopathyinFriedreich'sataxia:apreliminarystudy艾地苯醌對共濟失調引起的心肌癥療效的初步研究RustinP,vonKleist-RetzowJC,Chantrel-GroussardK,SidiD,MunnichA,RotigAUnitedeRecherchessurlesHandicapsGenetiquesdel'Enfant(INSERMU393),ParisLancet1999Aug7;354(9177):477-479Background:Friedreich'sataxiaiscausedbyadeficiencyoffrataxin,aproteininvolvedinregulationofmitochondrialironcontent.WehavereportedacombineddeficiencyofaKrebs-cycleenzyme,aconitase,andthreemitochondrialrespiratory-chaincomplexesinendomyocardialbiopsysamplesfrompatientswiththisdisorder.Allfourenzymesshareiron-sulphurcluster-containingproteinsthataredamagedbyironoverloadthroughgenerationofoxygenfreeradicals.Weusedanin-vitrosystemtoelucidatethemechanismofiron-inducedinjuryandtotesttheprotectiveeffectsofvarioussubstances.Onthebasisoftheseresults,weassessedtheeffectofidebenone(afree-radicalscavenger)inthreepatientswithFriedreich'sataxia.Methods:Hearthomogenatesfrompatientswithvalvularstenosisweretestedforrespiratory-chaincomplexIIactivity,lipoperoxidation,andaconitaseactivitybyspectrophotometricassays,inthepresenceofreducediron(Fe2+),oxidisediron(Fe3+),desferrioxamine,ascorbicacid,andidebenone.TheFriedreich'sataxiapatients(aged11years,19years,and21years)underwentultrasonographicheartmeasurementsatbaselineandafter4-9monthsofidebenone(5mg/kgdaily).Findings:Fe2+(butnotFe3+)decreasedcomplexIIactivityandincreasedlipoperoxidationinhearthomogenate.Additionofascorbateordesferrioxamineincreasedsomeoftheiron-inducedadverseeffects.Idebenoneprotectedagainsttheseeffects.Inthethreepatients,left-ventricularmassindexdecreasedfrombaselineto4～9monthsofidebenonetreatment(patient1,145gto114g;patient2,215gto151g;patient3,408gto279g).Interpretation:Ourin-vitrodatasuggestthatbothironchelatorsandantioxidantdrugsthatmayreduceironarepotentiallyharmfulinpatientswithFriedreich'sataxia.Conversely,ourpreliminaryfindingsinpatientssuggestthatidebenoneprotectsheartmusclefromiron-inducedinjury.背景：艾地苯醌系由frataxin不足所引起，frataxin是一種調節(jié)線粒體鐵轉運的線粒體蛋白。我們在觀測患有本癥的患者心肌活檢標本后，已報告過一種混合缺少三羧酸循環(huán)酶系、烏頭酸酶和三種線粒體呼吸鏈復合體的情況。所有這四種酶體都共同分享由于通過氧自由基的產生而受鐵質超載損害的含鐵-硫族的蛋白質。我們于是使用了一個離體系統(tǒng)來闡明由鐵所引起的損害，同時研究多種物質對此損害的保護作用。在這些結果的基礎上，我們對艾地苯醌（一種對自由基的清除劑）在三例患弗里德萊希（Friedreich）共濟失調癥的患者身上的功效進行了檢測。方法：對從患有心瓣膜狹窄的患者心勻漿中的呼吸鏈復合體II的活性、脂過氧化作用及烏頭酸酶活性等，通過光譜測量法在還原鐵（Fe2+）、氧化鐵（Fe3+）、去鐵胺、抗壞血酸以及艾地苯醌等的存在下進行檢測。弗里德萊希（Friedreich）共濟失調癥的患者（年齡11歲、19歲與21歲）在服用艾地苯醌4.9個月后（劑量為5mg