藥物安全性監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)

關(guān)于藥物安全性監(jiān)測(cè)及評(píng)價(jià)有效

安全

經(jīng)濟(jì)

避免或減少ADR對(duì)癥選藥承受力合理用藥基本原則

WHO合理用藥:

病人依照需要接受藥物，

其劑量與療程應(yīng)滿足病人的需要，

對(duì)社會(huì)和個(gè)人都應(yīng)是最低的價(jià)格。用藥過程醫(yī)療機(jī)構(gòu)治醫(yī)護(hù)

藥物

被動(dòng)性偶發(fā)性

不可抗拒性合理用藥診藥第2頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥物安全性監(jiān)測(cè)？藥品不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)藥物不良反應(yīng)/事件藥物不良反應(yīng)+藥品質(zhì)量+用藥差錯(cuò)了解藥性辨別真?zhèn)喂ぷ鞅M職藥師十分常見：≥1/10常見：≥1/100～＜1/10偶見：≥1/1000～＜1/100罕見：≥1/10000~＜1/1000十分罕見：＜1/10000藥品不良反應(yīng)發(fā)生率第3頁,共66頁，星期六，2024年，5月誤用、差錯(cuò)等藥品不良反應(yīng)質(zhì)量問題不良事件藥物不良事件藥物不良事件(ADE)：藥物治療過程中出現(xiàn)的不良臨床事件，它不一定與該藥有因果關(guān)系。不良事件(AE)：是指治療期間所發(fā)生的任何不利的醫(yī)療事件。第4頁,共66頁，星期六，2024年，5月

藥品不良反應(yīng)與藥源性疾病

藥品不良反應(yīng)藥源性疾病反應(yīng)程度輕重重持續(xù)時(shí)間短長長發(fā)生條件正常用法用量正常超量誤服錯(cuò)服藥品質(zhì)量問題第5頁,共66頁，星期六，2024年，5月

氨基比林導(dǎo)致白細(xì)胞減少癥，致癌

三苯乙醇導(dǎo)致白內(nèi)障

氯碘羥喹亞急性脊髓視神經(jīng)

心得寧導(dǎo)致眼-耳-皮膚-粘膜綜合癥

己烯雌酚孕期用藥致女兒青少年期患陰道癌。藥品不良反應(yīng)的危害性回顧第6頁,共66頁，星期六，2024年，5月

反應(yīng)停:

1956年上市,治療妊娠嘔吐，不久即發(fā)現(xiàn)缺少臂和腿的畸形兒,伴眼、耳、心臟、消化道和泌尿道畸型。5年間在歐州各國、澳、加、日、拉美及非洲17個(gè)國家引起海豹肢畸形兒12000多人,死亡6000人。禁用36周后不再出現(xiàn)新的病例。

第7頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥物性耳聾

90年代統(tǒng)計(jì)，我國聾、啞兒童達(dá)180余萬人。其中藥物致耳聾者占60%，約100萬人，并每年以2－4萬遞增。原因主要是抗生素致聾，氨基糖甙類(包括慶大霉素，卡那霉素等)占80%。例如“千手觀音”21位演員中18人因藥致聾。第8頁,共66頁，星期六，2024年，5月WHO專家組調(diào)查結(jié)論（96年,第三世界）:住院病人中5%是由于藥品不良反應(yīng)（AdverseDrugreection,ADR)而入院、住院病人的10-15％會(huì)發(fā)生ADR根據(jù)WHO評(píng)估：中國每年大約有5023萬人住院，其中至少有250萬人是因ADR而住院，50萬人是嚴(yán)重的ADR,每年約死亡19萬人，增加醫(yī)藥費(fèi)40億。FDA人員損失：1/3患者死于用藥不當(dāng)，1/7病死者-不合理用藥。

經(jīng)濟(jì)損失：600床醫(yī)院，用于ADR年醫(yī)療費(fèi)540萬；全美ADR年消耗經(jīng)費(fèi)為766億美元。

致死性ADR:1976-1995年因藥物ADR致死共447例,44%追究醫(yī)師責(zé)任,其中57%的病例需賠償，支付3.5萬?900萬美元，平均每例106.13萬美元。

第9頁,共66頁，星期六，2024年，5月03年ADR信息通報(bào)魚腥草注射液引起的嚴(yán)重ADR。

致06年5月收到魚腥草相關(guān)7個(gè)注射品種ADR報(bào)告5000余例（過敏性休克、全身過敏反應(yīng)、胸悶、心急、呼吸困難、藥疹、死亡等）。

SFDA從06年6月1日起暫停其使用和審批，并啟動(dòng)安全性鑒定和再評(píng)價(jià)工作，根據(jù)對(duì)相關(guān)品種的基礎(chǔ)研究、生產(chǎn)及ADR發(fā)生情況等進(jìn)行的調(diào)查和分析，按照區(qū)別風(fēng)險(xiǎn)、分步驟分階段有條件的恢復(fù)使用的原則，作出了關(guān)于魚腥草注射液等7個(gè)注射劑有關(guān)處理決定。第10頁,共66頁，星期六，2024年，5月2006年5月廣東等部分患者使用了齊二藥生產(chǎn)的“亮菌甲素注射液”出現(xiàn)急性腎衰或神經(jīng)損傷的嚴(yán)重不良事件，最終導(dǎo)致13人死亡，引起了政府和大眾的高度關(guān)注。

廠家在生產(chǎn)過程中，以“二甘醇”代替了“丙二醇”。SFDA吊銷其《藥品生產(chǎn)許可證》，收回GMP證書。病人及家屬索賠總金額2600余萬元。第11頁,共66頁，星期六，2024年，5月2006年6-7月，青海、廣西、浙江、黑龍江、山東等部分患者使用克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液出現(xiàn)了胸悶、心悸、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)疼痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀。

安徽華源嚴(yán)重違反GMP要求，擅自改變生產(chǎn)工藝，消毒、質(zhì)檢不規(guī)范……

SFDA停止該廠生產(chǎn)，責(zé)任

廠長自殺，安徽華源藥廠陷

入滅頂之災(zāi)。第12頁,共66頁，星期六，2024年，5月2007年初，佰易靜丙致丙肝病毒抗體陽性后，查出40噸血漿為非法采集。

2007年7-9月，上海華聯(lián)甲氨喋呤、阿糖胞苷致殘130多人

2008年初，F(xiàn)DA提出肝素鈉混有多硫酸軟骨素致81例死亡

2008年5月底，博雅靜丙南昌某醫(yī)院6人死亡20070514批號(hào)緊急召回，流通環(huán)節(jié)？第13頁,共66頁，星期六，2024年，5月

2008年01月17日南方周末報(bào)

上海華聯(lián)抗癌藥(甲氨喋呤、阿糖胞苷)致殘130多人(其中因廠方瞞報(bào)藥品被污染事實(shí)，導(dǎo)致真相延遲揭示，藥害例數(shù)增加數(shù)十人)，癥狀為下肢疼痛乏力、進(jìn)而行走困難癱瘓等。

調(diào)查原因：存在嚴(yán)重的質(zhì)量管理混亂,導(dǎo)致在5方面違規(guī)生產(chǎn)行為。部分批次產(chǎn)品中混入了微量硫酸長春新堿——另一種不能用于鞘內(nèi)注射的抗腫瘤藥物（生產(chǎn)尾料未交三廢處理人員，而由灌裝工收集存放于儲(chǔ)藏室，繼續(xù)用于生產(chǎn)）。

違規(guī)生產(chǎn)批次的兩種藥物已大部分召回，華聯(lián)違法收入8萬多元被沒收，并高額罰單116萬多元。汽車司機(jī)雙腿癱瘓變形，再也無法駕駛汽車第14頁,共66頁，星期六，2024年，5月酮康唑康泰克西沙比利拜斯亭關(guān)木通萬絡(luò)加替沙星澤馬可培高列特梅花K魚腥草注射液亮菌甲素欣弗靜丙(佰易)甲氨喋呤阿糖胞苷肝素鈉靜丙(博雅)第15頁,共66頁，星期六，2024年，5月WHO的ADR定義:為了預(yù)防、診斷或治療人的疾病，改善人的生理功能而給予正常劑量的藥品所出現(xiàn)的有害且非預(yù)期的反應(yīng)。SFDA的ADR定義:合格的藥品用于預(yù)防、診斷或治療人的疾病，改善人的生理功能而給予正常劑量的藥品所出現(xiàn)的有害且非預(yù)期的反應(yīng)。ADR的有關(guān)概念與知識(shí)第16頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)表現(xiàn)：

過度作用

副作用

毒性反應(yīng)

首劑效應(yīng)

繼發(fā)反應(yīng)

撤藥反應(yīng)

藥物依賴性

身體依賴性

精神依賴性

三致作用

致癌、致畸、致突變

遺傳藥理學(xué)ADR

藥物變態(tài)反應(yīng)（過敏反應(yīng)）第17頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)分類：AB分類法（77年）：簡(jiǎn)便易記，廣泛采用。Ａ型:

劑量相關(guān)性,是藥物常規(guī)藥理作用延伸和發(fā)展,可預(yù)測(cè)，發(fā)生率高，死亡率低。其發(fā)生與藥物體內(nèi)濃度高低與藥量大小有密切關(guān)系。有毒性反應(yīng)、副作用、首劑效應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)、撤藥反應(yīng)等。Ｂ型:質(zhì)變型異常反應(yīng)，是藥物對(duì)個(gè)體的異常作用或機(jī)體對(duì)藥物的異常反應(yīng)，與劑量和藥理作用無關(guān)系，難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，死亡率高。包括遺傳藥理學(xué)不良反應(yīng)、藥物變態(tài)反應(yīng)等。ABC分類法：AB分類標(biāo)準(zhǔn)局限性，某些難以準(zhǔn)確歸類的不良反應(yīng)列入B型，使B型不良反應(yīng)成為幾乎無共性的高度混雜的類型。ABC分類除與之相同的A、B型外，將一些難以確定屬于那種類型的ADR、致畸ADR等列為C型不良反應(yīng)。第18頁,共66頁，星期六，2024年，5月

Rawlins&Thompson新分類法：共分為九類，保留原分類方法中A型的內(nèi)容，對(duì)B型及其它無法分類的ADR，依據(jù)發(fā)生機(jī)制重新進(jìn)行定義。內(nèi)容更豐富，定義更細(xì),方便人們找到共同的預(yù)防和治療措施。A類擴(kuò)大化的B類因促進(jìn)某些微生物生長引起C類化學(xué)刺激D類因特定給藥方式而引起E類撤藥反應(yīng)F類家族性反應(yīng)G類基因毒性反應(yīng)H類過敏反應(yīng)

U類未分類反應(yīng)AronsonDoTS三維系統(tǒng),強(qiáng)調(diào)ADR與劑量(Do)、時(shí)間(T)及患者易感性(S)三者關(guān)系,可對(duì)ADR進(jìn)行更全面的分析。劑量:

超治療量致ADR為毒性反應(yīng);推薦量為并行反應(yīng);亞治療量為高敏反應(yīng)。時(shí)間:

分為時(shí)間依賴性和非時(shí)間依賴性(前者又分為快速反應(yīng),首劑反應(yīng),早期、中期、晚期、延遲反應(yīng)等六種)。易感性:

包括年齡，性別，生理，遺傳以及相互作用。第19頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)理與影響因素

A型不良反應(yīng)（劑量相關(guān)型不良反應(yīng)）是藥物或其代謝物固有作用的增加和持續(xù)發(fā)展的結(jié)果，是藥物已知藥理作用的表現(xiàn)。其發(fā)生機(jī)理與藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)特性、藥物對(duì)體內(nèi)電解質(zhì)平衡的影響、以及機(jī)體靶器官的敏感性強(qiáng)弱等病人個(gè)體情況有關(guān)。

B型不良反應(yīng)（非劑量相關(guān)型不良反應(yīng)）發(fā)生機(jī)制難以用藥物的已知藥理作用解釋，是與藥物固有作用無關(guān)的異常反應(yīng)，主要與人體特異體質(zhì)及藥物制劑的質(zhì)量等有關(guān)。

第20頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥動(dòng)學(xué)方面

藥物吸收

藥物分布

藥物代謝

藥物排泄

藥效學(xué)方面

藥物受體靶器官敏感生理調(diào)節(jié)系統(tǒng)個(gè)體間敏感性差異1．藥物方面影響因素

（1）藥物本身的作用

（2）制劑相關(guān)的因素

（3）藥物相互作用(4)藥物作用于機(jī)體

第21頁,共66頁，星期六，2024年，5月2．病人方面影響因素

（1）性別因素

（2）年齡因素

（3）疾病或病理狀態(tài)

（4）遺傳因素

（5）飲食3．醫(yī)師方面影響因素：

醫(yī)師對(duì)藥物特性了解。

4．環(huán)境方面影響因素:激素類、抗感染等食物鏈。

5．社會(huì)影響因素：

促銷；以藥養(yǎng)醫(yī)機(jī)制；

傳媒導(dǎo)向、倫理教育等。

第22頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)與用藥不當(dāng)?shù)膮^(qū)別

1、藥品是否經(jīng)過有關(guān)部門的正式批準(zhǔn)，有無批準(zhǔn)文號(hào)2、藥品質(zhì)量檢驗(yàn)是否合格3、藥品的用法是否正確4、藥品的用量是否在正常范圍5、藥品的使用時(shí)間是否合理注：主觀過失情況、不合理用藥第23頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)的預(yù)防1合理選藥用藥。有明確的指征，充分權(quán)衡利弊，正確的用法與用量，做到個(gè)體化給藥。2對(duì)藥品不良反應(yīng)高發(fā)人群重點(diǎn)防護(hù)。了解患者的過敏史。老年人、兒童、新生兒，用藥期間應(yīng)加強(qiáng)觀察。3對(duì)特殊時(shí)期的人群重點(diǎn)防護(hù)。孕婦、哺乳婦女、肝病和腎病患者。4用藥品種應(yīng)合理。避免不必要的聯(lián)合用藥，注意了解患者自用藥品的情況，以免發(fā)生藥物不良相互作用。5選用新藥時(shí)必須慎重，并嚴(yán)密觀察。6應(yīng)用對(duì)器官功能有損害藥物，須按規(guī)定檢查器官功能。第24頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)的預(yù)防7進(jìn)行用藥風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，及時(shí)采取相應(yīng)措施。發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，及早評(píng)估并采取相應(yīng)措施，以防發(fā)展致藥源性疾病。8注意藥物的遲發(fā)反應(yīng)。用藥數(shù)月/年后的致癌、致畸作用。9重視宣傳、加強(qiáng)藥物安全信息的收集和交流，促進(jìn)臨床安全、合理用藥，預(yù)防藥品不良反應(yīng)的發(fā)生，造福于民。10醫(yī)師、藥師攜手：對(duì)病人更好地監(jiān)測(cè)(如TDM)，醫(yī)囑回顧性評(píng)述，病人危險(xiǎn)因素評(píng)估，以及對(duì)患者的教育等。重視藥品說明書（指導(dǎo)、保障安全用藥）。

第25頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)的治療：1及時(shí)停藥或減量，去除病因。2加強(qiáng)排泄，延緩吸收。3應(yīng)用拮抗劑。4藥物變態(tài)反應(yīng)的治療切忌延誤時(shí)機(jī)5其他器官損害、消化道反應(yīng)、藥物熱、皮膚損害等，可對(duì)癥用藥，緩解癥狀。第26頁,共66頁，星期六，2024年，5月1、履行國家法律規(guī)定的義務(wù)：藥品管理法中將藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作列為各藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療單位的法定任務(wù)。欲發(fā)現(xiàn)ADR需觀察病例數(shù)(95%)

2、彌補(bǔ)新藥上市前研究的不足(臨床試驗(yàn)≠臨床應(yīng)用)包含的病例數(shù)太少、觀察時(shí)間相對(duì)太短、目的太單純、受試者年齡太集中于中年、使用面太窄開展ADR監(jiān)測(cè)工作的意義★上市前發(fā)現(xiàn)的問題只是“冰山一角”★ADRM：上市后安全性評(píng)價(jià)的重要手段第27頁,共66頁，星期六，2024年，5月開展ADR監(jiān)測(cè)工作的意義3、及時(shí)發(fā)現(xiàn)重大藥害事件，防止藥害事件的蔓延和擴(kuò)大，保障公眾健康和社會(huì)穩(wěn)定促進(jìn)臨床合理用藥減少衛(wèi)生資源浪費(fèi)

為遴選、整頓和淘汰藥品提供依據(jù)，為藥品上市后風(fēng)險(xiǎn)管理提供技術(shù)支持促進(jìn)新藥的研制開發(fā)第28頁,共66頁，星期六，2024年，5月ADR監(jiān)測(cè)工作發(fā)展概況

第29頁,共66頁，星期六，2024年，5月WHOADR監(jiān)測(cè)起源與發(fā)展1968年國際WHO監(jiān)測(cè)試驗(yàn)計(jì)劃(10國)1970年設(shè)立藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心1978年WHO國際藥物監(jiān)測(cè)合作中心目前WHOADR監(jiān)測(cè)中心正式成員國80多個(gè)累計(jì)收集報(bào)表350萬份

第30頁,共66頁，星期六，2024年，5月我國ADR監(jiān)測(cè)工作情況：1985年ADR監(jiān)測(cè)工作列入正式法規(guī)：藥品法1989年國家ADR監(jiān)測(cè)中心正式成立，隨后陸續(xù)建立各級(jí)監(jiān)測(cè)組織、機(jī)構(gòu)1994年重點(diǎn)監(jiān)測(cè)醫(yī)院達(dá)85家1997年正式申請(qǐng)為WHOADR監(jiān)測(cè)中心成員國，次年批準(zhǔn)1999年發(fā)布<ADR監(jiān)測(cè)工作管理辦法（試行）>2001年新版藥品法，強(qiáng)制報(bào)告制度2002年藥品法實(shí)施條例、藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)2004年發(fā)布<ADR監(jiān)測(cè)工作管理辦法>2007年藥品不良反應(yīng)/事件應(yīng)急預(yù)案……第31頁,共66頁，星期六，2024年，5月近年來，國家從法規(guī)制定、組織機(jī)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)信息平臺(tái)建設(shè)等方面加大了ADR監(jiān)測(cè)工作力度，建立了三級(jí)ADR監(jiān)測(cè)網(wǎng),醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)為最重要的基本報(bào)告單元。目前已成立31個(gè)省級(jí)與解放軍ADR監(jiān)測(cè)中心，機(jī)構(gòu)建設(shè)、人員力量及工作覆蓋面都有了長足進(jìn)步，為形成快速反應(yīng)的監(jiān)測(cè)報(bào)告體系打下基礎(chǔ)。第32頁,共66頁，星期六，2024年，5月

我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)現(xiàn)狀:截止到目前病例報(bào)告累計(jì)數(shù)量已逾120萬份！第33頁,共66頁，星期六，2024年，5月ADR報(bào)告質(zhì)量逐漸規(guī)范。2007年新、嚴(yán)重ADR病例報(bào)告63086份11.32％;全國每百萬人ADR病例報(bào)告400份。

WHO推薦理想監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的報(bào)告率，應(yīng)該是每百萬人口年均ADR病例報(bào)告為200-400份，且嚴(yán)重ADR報(bào)告占30%以上。

2006來自醫(yī)療機(jī)構(gòu)341528份92.5％、企業(yè)24890份6.7％、個(gè)人2974份0.8％。

因此用藥風(fēng)險(xiǎn)問題依然嚴(yán)峻，ADR漏報(bào)、跟風(fēng)報(bào)告普遍存在。國家ADR報(bào)告情況

年份數(shù)年增長率1998519——1999595

14.6720004708

691.2620017718

63.93200217000

120.26200336852

116.78200470074

90.152005173480

147.572006369392

112.93

200754692048.06

第34頁,共66頁，星期六，2024年，5月

藥品安全重大事件接連發(fā)生，凸現(xiàn)ADRM作用：

重大藥品安全事件及其所致的嚴(yán)重藥源性傷害，使得藥品安全愈加成為全社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)；ADR報(bào)告和監(jiān)測(cè)工作也得到政府和廣大醫(yī)藥工作者前所未有的重視。

這些嚴(yán)格意義上不屬于ADR定義范疇的ADE，卻得以借助ADRM系統(tǒng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)并得到遏止；充分發(fā)揮了ADR監(jiān)測(cè)工作作為有效預(yù)警渠道的作用，也是近年來藥物安全性監(jiān)測(cè)工作體系不斷完善、發(fā)展的具體體現(xiàn)。

但ADR/ADE漏報(bào)、低水平重復(fù)報(bào)告情況普遍存在，

努力方向:及時(shí)發(fā)現(xiàn)ADR/ADE并處置，重要性、緊迫性。

第35頁,共66頁，星期六，2024年，5月ADR監(jiān)測(cè)工作相關(guān)知識(shí)

第36頁,共66頁，星期六，2024年，5月我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)流程圖省市軍隊(duì)中心WHO國家中心個(gè)人經(jīng)營企業(yè)生產(chǎn)企業(yè)SFDA醫(yī)療機(jī)構(gòu)第37頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法要求藥品生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)與醫(yī)療預(yù)防保健機(jī)構(gòu)必須建立相應(yīng)機(jī)構(gòu)并配備人員，負(fù)責(zé)本單位ADRM工作。發(fā)現(xiàn)可疑ADR/ADE后，記錄并填寫《ADR報(bào)告表》，向地區(qū)（軍隊(duì)）ADRM中心報(bào)告，再由地區(qū)（軍隊(duì)）ADRM中心向國家中心報(bào)告；對(duì)嚴(yán)重、罕見、或新的ADR病例，應(yīng)在15個(gè)工作日內(nèi)以有效方式快速上報(bào)。（紙報(bào)、網(wǎng)報(bào)）在逐級(jí)上報(bào)過程中，有關(guān)ADR報(bào)告資料的收集、整理、分析、評(píng)價(jià)等工作，由國家、地區(qū)（軍隊(duì)）兩級(jí)中心承擔(dān)。強(qiáng)制性定期逐級(jí)報(bào)告制度，有助于全面、及時(shí)了解藥品的不良反應(yīng)發(fā)生情況，使國家政府部門迅速獲得藥害情報(bào)，及時(shí)出臺(tái)相應(yīng)的管理措施，保障人民用藥安全。第38頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)/事件監(jiān)測(cè)的原則:

11條：各個(gè)藥品生產(chǎn)、經(jīng)營、使用單位均有責(zé)任

28條：正常用法用量時(shí)出現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)

4、24、29條：國家鼓勵(lì)并保護(hù)相關(guān)單位與人，保密制度，不作醫(yī)療糾紛、醫(yī)療訴訟依據(jù)

15條：逐級(jí)、定期，越級(jí)，速報(bào)———多種報(bào)告途徑14條：采用國家ADR監(jiān)測(cè)中心的ADR/E報(bào)告表（普通、群體、匯總）,可疑即報(bào)，不必完全確定因果關(guān)系。

在實(shí)際工作中,藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)工作的范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于藥品不良反應(yīng)本身。目的為控制藥品安全性問題提供預(yù)警第39頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的范圍:老藥：嚴(yán)重ADR(重要器官損害、三致、致死性ADR等)新ADR(說明書中未列出)罕見的ADR

新藥、重點(diǎn)藥:各種可疑的ADR特別關(guān)注:

抗菌藥物中藥注射劑重點(diǎn)監(jiān)測(cè)品種，《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》的品種。第40頁,共66頁，星期六，2024年，5月ADR監(jiān)測(cè)常用方法:

自愿報(bào)告系統(tǒng)(黃卡制度)：

重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)方法(綠卡制度)：

重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)方法(醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng))

速報(bào)制度：

病人ADR自我監(jiān)測(cè)：

藥物流行病學(xué)研究:

利用計(jì)算機(jī)幫助收集ADR病例：

藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)過程中，必不可少的是收集可疑的ADR病例，并對(duì)其進(jìn)行因果關(guān)系判斷。實(shí)際工作中可根據(jù)具體情況采用不同的監(jiān)測(cè)方法。

第41頁,共66頁，星期六，2024年，5月自愿報(bào)告系統(tǒng)(黃卡制度)：

是指醫(yī)務(wù)人員在醫(yī)療實(shí)踐中，對(duì)某種藥物所引起的ADR通過醫(yī)藥學(xué)文獻(xiàn)雜志進(jìn)行報(bào)道，或直接呈報(bào)給藥政機(jī)構(gòu)、制藥廠商等。其監(jiān)測(cè)范圍廣，參與人員多，不受時(shí)間、空間的限制，費(fèi)用低廉。是藥物上市后ADR監(jiān)測(cè)最簡(jiǎn)單、最常用方式，也是發(fā)現(xiàn)罕見ADR的唯一可行的方式。漏報(bào)現(xiàn)象普遍，缺乏用藥人群的詳細(xì)資料，不能計(jì)算ADR的發(fā)生率。需要提高對(duì)此項(xiàng)工作的充分認(rèn)識(shí)和責(zé)任感。

第42頁,共66頁，星期六，2024年，5月重點(diǎn)藥物監(jiān)測(cè)方法（PEM）：稱為“處方事件監(jiān)測(cè)”，是黃卡系統(tǒng)的補(bǔ)充。有計(jì)劃的對(duì)一部分新藥進(jìn)行上市后監(jiān)測(cè)，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)未知的不良反應(yīng)，并對(duì)這些藥品早期預(yù)警。

使新藥首次處方的時(shí)間與收到綠卡的滯后時(shí)間大為縮短，從而可使新藥潛在的嚴(yán)重ADR損失大為減少。

是對(duì)新藥最行之有效的監(jiān)測(cè)方法之一。

對(duì)數(shù)據(jù)資料的計(jì)算機(jī)化管理水平有較高要求。

重點(diǎn)醫(yī)院監(jiān)測(cè)方法（醫(yī)院集中監(jiān)測(cè)系統(tǒng)）：

在一定的時(shí)間、一定的范圍內(nèi)對(duì)某一醫(yī)院或某一地區(qū)內(nèi)所發(fā)生的ADR及藥物利用詳細(xì)記錄，以探討ADR的發(fā)生規(guī)律，及可能的危險(xiǎn)因素，資料詳盡，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確可靠。

但是得出的數(shù)據(jù)代表性較差、缺乏連續(xù)性，且費(fèi)用較高。第43頁,共66頁，星期六，2024年，5月病人ADR自我監(jiān)測(cè)方法：

根據(jù)研究藥物可能的ADR癥狀，設(shè)計(jì)問卷表格，病人服藥后根據(jù)實(shí)際情況打電話或填寫問卷回答可能的ADR。研究人員根據(jù)反饋結(jié)果分析評(píng)判，最終確定是否為ADR。

速報(bào)制度：

我國頒布的《藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)管理辦法》中規(guī)定對(duì)于藥品引起的嚴(yán)重、罕見或說明書中沒有的不良反應(yīng)，應(yīng)在15個(gè)工作日內(nèi)用有效方式快速報(bào)告。美國FDA要求制藥企業(yè)在收到或獲悉藥品不良反應(yīng)報(bào)告后15天內(nèi)將收集到的病例上報(bào)，F(xiàn)DA根據(jù)報(bào)告做進(jìn)一步的調(diào)查研究；日本也有類似要求。第44頁,共66頁，星期六，2024年，5月利用計(jì)算機(jī)標(biāo)準(zhǔn)化程序篩選ADR病:

確定ADR解救藥追蹤清單，包括阿托品、腎上腺素、苯海拉明、維生素K、丙烯羥嗎啡、苯妥英等,由計(jì)算機(jī)程序自動(dòng)篩選追蹤應(yīng)用情況；對(duì)實(shí)驗(yàn)室血藥濃度和微生物檢驗(yàn)結(jié)果按規(guī)則篩選；但可能存在假陽性，需要專業(yè)人員甄別。

藥物流行病學(xué)研究:

是一種因果關(guān)系確證的手段，需要在利用其它監(jiān)測(cè)方法使ADR信號(hào)積累并加強(qiáng)到一定程度后使用。

描述性研究通過調(diào)查獲得事件發(fā)生的總頻率和在各種因素影響下的事件發(fā)生率。前瞻性或回顧性，對(duì)ADR信號(hào)及假說的確證及特定目的研究。。

第45頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥物安全性再評(píng)價(jià)第46頁,共66頁，星期六，2024年，5月

新藥上市前臨床試驗(yàn)，病例數(shù)相對(duì)較少，療程較短，病情及用藥情況均較單一，且缺乏對(duì)特殊人群的研究信息，在此條件下形成的臨床評(píng)價(jià)結(jié)論，存在著固有局限性，必須通過藥物警戒平臺(tái)完成上市后監(jiān)測(cè)，以保證新藥評(píng)價(jià)結(jié)論的正確性，并盡早發(fā)現(xiàn)上市新藥可能存在的安全隱患。藥物上市并不代表藥品評(píng)價(jià)的結(jié)束，而是實(shí)施上市后藥物評(píng)價(jià)的開始。第47頁,共66頁，星期六，2024年，5月在不同時(shí)間使用反應(yīng)停對(duì)胎兒的損害第48頁,共66頁，星期六，2024年，5月

FDA由于ADR撤出市場(chǎng)的藥品及制劑

處方藥OTC藥總計(jì)

批準(zhǔn)新藥1993年25593348701994年304102406621995年19160251821996年226532821211998年17788265901999年35272424832000年316156472982001年2487232056

杜絕/減少ADR

減少發(fā)生、減輕損害!不同藥物,不同ADR,評(píng)估后出臺(tái)不同的措施!區(qū)別對(duì)待:直接撤市/警告/藥品改類/減適應(yīng)癥/否定/逐漸升級(jí)/反復(fù)起落近年來FDA從市場(chǎng)撤出的藥品————————————————————————名稱類別上市時(shí)間撤出時(shí)間市場(chǎng)時(shí)間(月)————————————————————————替馬沙星抗菌藥199219924芬氟拉明減肥藥19731997290右芬氟拉明減肥藥1996199716特非拉定抗阻胺藥19851998152阿斯咪唑抗阻胺藥19881999118司帕沙星抗菌藥1997199921曲格列酮胰島素增敏1998200014西沙必利胃動(dòng)力藥1993200084苯丙醇胺

激動(dòng)劑19632000432西立伐他汀調(diào)血脂藥1999200119羅非昔布COX-2I1999200455————————————————————————*澤馬克腸易激綜合證20032007第49頁,共66頁，星期六，2024年，5月國家ADR中心藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)截至目前為止，國家ADR監(jiān)測(cè)中心不定期發(fā)布藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，已經(jīng)發(fā)布了13次通報(bào)，其中從2003年的第四期通報(bào)起向全社會(huì)公開。對(duì)發(fā)生嚴(yán)重ADR藥品進(jìn)行上市后跟蹤監(jiān)測(cè)，為相關(guān)部門依法及時(shí)采取行政措施提供科學(xué)評(píng)估依據(jù)，是我國藥品監(jiān)管工作的重要進(jìn)步。第50頁,共66頁，星期六，2024年，5月關(guān)于中藥注射劑：葛根素、參麥、清開靈、雙黃連、蓮必治、穿琥寧2003年1月，通報(bào)葛素注射劑可引起急性血管內(nèi)溶血等相關(guān)安全性問題。此后，2003年1月1日-2005年6月30日，在國家ADR中心病例報(bào)告數(shù)據(jù)庫中有關(guān)葛根素注射劑的新發(fā)病例1006例；中嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告30例，其中11例死亡。嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告以急性血管內(nèi)溶血為主，共18例，其中8例死亡（占死亡病例的73%）。2004年11月，SFDA發(fā)布了“關(guān)于修訂葛根素注射劑說明書的通知”。2005年1月1日-6月30日243例；2006年2月的通報(bào)(10)回顧了自2003年1月通報(bào)(3)了葛根素注射劑致急性血管內(nèi)溶血等相關(guān)安全性問題以來的相關(guān)情況，發(fā)布專題文章并重申通報(bào)(3)中的有關(guān)內(nèi)容。第51頁,共66頁，星期六，2024年，5月中草藥腎病2000年比利時(shí)門診病人用含馬兜鈴酸廣防減肥,1年后導(dǎo)致腎乳頭癌及嚴(yán)重腎衰竭。00.6.20FDA撤市含馬兜鈴酸的13種中藥或中成藥,均含有關(guān)木通。全球多國將含此成份的中藥撤出市場(chǎng)。馬兜鈴酸可使腎小管上皮細(xì)胞腫脹、脫落，腎間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，腎小血管壁缺血，最終導(dǎo)致腎小管萎縮及間質(zhì)纖維化。關(guān)木通、廣防已、青木香、馬兜鈴、天仙藤、尋骨風(fēng)、朱砂蓮等。關(guān)、川、白木通（毒性大到?。?。歷代本草用木通科的白木通清熱利濕，毒性很小。關(guān)木通屬馬兜鈴科，二者根本不能互替！后人誤混誤用幾十年導(dǎo)致中成藥“龍膽瀉肝丸”致腎損害！2001下半年，同仁堂申請(qǐng)換方中關(guān)木通，2002年8月獲國家藥典委員會(huì)正式批準(zhǔn)。停產(chǎn)含關(guān)木通龍膽瀉肝丸！20人索賠5000萬。第52頁,共66頁，星期六，2024年，5月2001年11月

通報(bào)苯甲醇（注射溶媒）

致兒童臀肌攣縮

次年限制其使用范圍；

2005年，規(guī)定所有含

苯甲醇注射液禁止用

于兒童肌肉注射。并

在說明書上注明。第53頁,共66頁，星期六，2024年，5月藥品-ADR因果關(guān)系的判斷綜合判斷法（karch-Lasanna）

記分推算法（Naranjo）

循序辨證法(推理分析法)

Bayesina法（貝葉斯定理）第54頁,共66頁，星期六，2024年，5月70年代流行病學(xué)專家確定評(píng)估可疑ADR5因素：

因果聯(lián)系的緊密性—時(shí)間支持；

生物學(xué)的合理性—文獻(xiàn)支持。

因果聯(lián)系的特異性--因與果；

因果聯(lián)系的強(qiáng)度--再暴露；

因果聯(lián)系的相干性--因果聯(lián)系的事件關(guān)系。第55頁,共66頁，星期六，2024年，5月我國《ADR監(jiān)測(cè)管理辦法》中,藥品—不良反應(yīng)因果關(guān)系分析時(shí)考慮的五項(xiàng)因素：

用藥對(duì)于不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無合理的時(shí)間關(guān)系；

反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型；

停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕；

再次使用可疑藥品后是否再次出現(xiàn)同樣反應(yīng)；

反應(yīng)是否可用并用藥的作用、患者病情的進(jìn)展、其它治療的影響來解釋。

6級(jí)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

＋肯定；－否定；±難以肯定或否定；？不明第56頁,共66頁，星期六，2024年，5月主要判斷：

（1）肯定:

用藥以來的時(shí)間順序是合理的；該反應(yīng)與已知的藥品不良反應(yīng)相符；停藥后反應(yīng)停止；重新用藥，同一反應(yīng)重復(fù)出現(xiàn)。

（2）很可能:

用藥以來的時(shí)間順序是合理的；該反應(yīng)與已知的藥品不良反應(yīng)相符；停藥后反應(yīng)停止；該不良反應(yīng)無法用病人所患疾病合理解釋。

（3）可能:

用藥以來的時(shí)間順序是合理的；該反應(yīng)與已知的藥品不良反應(yīng)相符；該不良反應(yīng)亦可由現(xiàn)患疾病和其它的治療所致。

（4）條件:

用藥以來的時(shí)間順序是合理的；該反應(yīng)與已知的藥品不良反應(yīng)相符，該不良反應(yīng)不能合理的以患者疾病解釋。

（5）可疑：不符合上述各項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。

第57頁,共66頁，星期六，2024年，5月因果判斷考慮出發(fā)點(diǎn):

一方面，關(guān)注重點(diǎn)集中在與可疑的臨床事件有聯(lián)系的的藥物上，導(dǎo)致在評(píng)估其因果關(guān)系時(shí)，研究者往往只注意藥物引起事件，從而在需要評(píng)估其它可能原因的資料收集上易于產(chǎn)生偏倚，把無關(guān)的藥物塞進(jìn)因果關(guān)系中。

另一方面，一般的病例報(bào)告中有關(guān)病人的藥物暴露的資料是不夠完全的，與事件有關(guān)的資料及共存疾病和其它混淆情況的資料也很不完整。一些特殊的病例不能用常用的資料項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

為避免因果關(guān)系判斷中產(chǎn)生偏倚,要根據(jù)聯(lián)系的強(qiáng)度進(jìn)行考慮，并圍繞判斷準(zhǔn)則做出全面的綜合判斷。第58頁,共66頁，星期六，2024年，5月開始用藥時(shí)間和不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間

有無合理的先后關(guān)系。

有因才有果。

原因必須是在結(jié)果之前，而且兩者間的間隔時(shí)間應(yīng)當(dāng)符合其自身特性。當(dāng)我們從藥動(dòng)學(xué)方面進(jìn)行思考時(shí)更為嚴(yán)謹(jǐn)，即應(yīng)考慮用藥與不良反應(yīng)首次出現(xiàn)的時(shí)間間隔是否符合該藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。

但是過敏反應(yīng)不完全符合藥動(dòng)學(xué)，幾乎可以在用藥后立即出現(xiàn)；滯后時(shí)間。第59頁,共66頁，星期六，