中樞神經(jīng)系統(tǒng)概述以及鎮(zhèn)靜催眠藥

8/15/2024

1．乙酰膽堿

ACh在中樞分布廣泛，中樞發(fā)出的運(yùn)動神經(jīng)、腦干網(wǎng)狀上行激動系統(tǒng)、紋

狀體、邊緣系統(tǒng)和大腦皮層等均有分布。

其功能與運(yùn)動、學(xué)習(xí)記憶、警覺及內(nèi)臟活動有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中M受體主要是M1型，ACh興奮M1受體，造成神經(jīng)元的慢興奮現(xiàn)象。少數(shù)部位有M2型受體分布。N受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要功能是在突觸前易化其他神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。8/15/20242．去甲腎上腺素

NA在中樞內(nèi)主要分布在下丘腦、第四腦室極后區(qū)及邊緣系統(tǒng)、海馬等。藍(lán)斑核、延髓及中腦網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中去甲腎上腺素能神經(jīng)元較多。去甲腎上腺素可使藍(lán)斑核神經(jīng)元上的α2受體激活，致K+電導(dǎo)增加形成超極化。而在中樞的大多區(qū)域，可激活α1，β受體，阻斷K+通道，增強(qiáng)傳人興奮的強(qiáng)度。8/15/20243．多巴胺

腦內(nèi)的DA多集中于紋狀體、黑質(zhì)和蒼白球。已知的DA通路包括：

黑質(zhì)一紋狀體通路：錐體外系功能。中腦一邊緣系統(tǒng)通路：情緒情感、精神理智。中腦一皮質(zhì)通路：認(rèn)知、思想、感覺、理解、推理能力和聯(lián)想。結(jié)節(jié)一漏斗通路：內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。

8/15/20244.5一羥色胺

中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5一羥色胺神經(jīng)元主要存在于中縫核，神經(jīng)纖維分布廣泛，可投射到紋狀體、丘腦、下丘腦、前腦和大腦皮質(zhì)。

其功能與覺醒睡眠、情緒反應(yīng)及感覺傳遞等有關(guān)。

5一羥色胺受體多而復(fù)雜，到目前為止已知有5一HT1-7，并且有亞型存在。8/15/20245．γ一氨基丁酸

GABA主要存在于腦內(nèi)，分布廣泛但不均勻，在大腦皮質(zhì)的淺層含量較高，是中樞抑制性遞質(zhì)。

其受體主要有兩種GABAA和GABAB，前者為配體門控Cl一通道，興奮時Cl一內(nèi)流增加；后者為G一蛋白偶聯(lián)受體，興奮時K+通道電導(dǎo)增加，抑制腺苷酸環(huán)化酶和減少Ca2+內(nèi)流。多種藥物可以直接或間接影響GABA功能而發(fā)揮作用。8/15/20246．谷氨酸

谷氨酸在腦和脊髓內(nèi)分布極為廣泛，但在大腦皮質(zhì)和脊髓背側(cè)部分含量相對較高。谷氨酸是中樞的興奮性遞質(zhì)，作用于皮質(zhì)神經(jīng)元和脊髓運(yùn)動神經(jīng)元，可引起突觸后膜出現(xiàn)類似興奮性突觸后電位(EPSP)，并導(dǎo)致神經(jīng)元放電。

受體有兩種類型：促代謝型和促離子型。8/15/20247．內(nèi)阿片肽

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)與阿片生物堿作用相似的肽類20多種，統(tǒng)稱內(nèi)源性阿片樣肽或內(nèi)阿片肽。已確定的阿片受體包括μσκ三種受體，每種受體又有不同的亞型。

在丘腦內(nèi)側(cè)、脊髓膠質(zhì)區(qū)、腦室及導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)、邊緣系統(tǒng)、藍(lán)斑核、孤束核、腦干極后區(qū)及迷走神經(jīng)背核等阿片受體分布密度較高，與疼痛刺激傳人、痛覺的整合、情緒及精神活動、呼吸及胃腸活動調(diào)節(jié)等有關(guān)。8/15/2024還有:

甘氨酸、

門冬氨酸、

腺苷、

P物質(zhì)、

組胺、

前列腺素等遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)對中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能進(jìn)行調(diào)節(jié)。8/15/2024作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物鎮(zhèn)靜、催眠藥抗癲癇藥和抗驚厥藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥抗精神失常藥鎮(zhèn)痛藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥8/15/2024鎮(zhèn)靜催眠藥（sedativeshypnotics） 8/15/2024鎮(zhèn)靜催眠藥sedative-hypnotic鎮(zhèn)靜催眠藥是一類通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)而達(dá)到緩解過度興奮和引起近似生理性睡眠的藥物。小劑量引起安靜或嗜睡的鎮(zhèn)靜狀態(tài)，大劑量依次出現(xiàn)催眠、抗驚厥和麻醉作用。8/15/2024正常生理性睡眠non-rapid-eyemovemetsleep;NREMS123

4rapid-eyemovemetsleep;REMSslowwavesleep;SWS

夢境夜驚、夜游8/15/2024入睡開始，先進(jìn)入“正相睡眠”，此時腦電活動呈現(xiàn)同步化慢波，分1、2、3、4級，其中3、4級亦稱“慢波睡眠”（Slowwavesleep，SWS）。此時呼吸平穩(wěn)，心率↓，BP↓，代謝↓，全身肌肉松弛，但仍能維持一定姿勢，由于此時眼球不作轉(zhuǎn)動，所以稱非快動眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS），隨著睡眠加深，腦電圖慢波逐漸增多，全期歷程70～100分鐘；8/15/2024然后轉(zhuǎn)入所謂“異相睡眠”。此時睡眠很深，但腦電活動卻與覺醒相仿，呈現(xiàn)“去同步化快波”，故稱“異相”或“反常相”，“亦稱”快波睡眠（FWS）。其主要表現(xiàn)：呼吸淺快，心率↑，BP↑，腦血流倍增，臉及四肢常有抽動，夢魘增多，男性有舉陽，特別眼球有急劇動作，伴以全身肌肉完全松馳，所以“異相”也稱“快動眼睡眠（rapideyemovementsleep,REMS）。8/15/2024

生理睡眠

非快動眼睡眠相快動眼睡眠相

（NREM）（REM）

時間80～120分/次20～30分/次

（4～5次/晚）（4～5次/晚）

眼活動非快動眼快動眼

夢少、片斷 多、完整、生動

夜驚夜游多發(fā)生于第3、4相8/15/20248/15/2024

睡眠的意義

▽充足的睡眠：心情舒暢、疲勞消除、精力充沛。

▽有利于生長和良好的記憶。8/15/2024失眠的危害

我國失眠發(fā)生率高達(dá)45.4%；

與45%的車禍有關(guān)；50%工傷事故有關(guān)；經(jīng)濟(jì)損失1千億/年（美國）；

疲勞、焦慮、易怒、食欲減退、工作效率降低；

易患其他疾病如：感冒、抑郁、糖尿病、肥胖、中風(fēng)、腫瘤等8/15/2024

1.苯二氮卓類：如地西泮2.巴比妥類：如苯巴比妥3.其他：如水合氯醛二.藥物分類

8/15/2024第一苯二氮卓類（benzodiazepines，BZ）結(jié)構(gòu)：1,4－苯并二氮卓的衍生物8/15/20248/15/20241.抗焦慮作用→2.鎮(zhèn)靜催眠3.抗驚厥抗癲癇4.中樞性肌松作用小量，改善患者緊張、焦慮不安，失眠。作用于邊緣系統(tǒng)縮短入睡時間，延長睡眠持續(xù)時間，減少覺醒次數(shù)用于：破傷風(fēng)、藥物中毒、小兒高熱－驚厥；尤對癲癇持續(xù)狀態(tài)為首選藥。中樞或局部病變引起的肌張力增強(qiáng)和肌肉僵直，焦慮癥*[藥理作用及臨床應(yīng)用]8/15/2024

BZs對睡眠的影響

縮短入睡潛伏期，減少睡眠中覺醒次數(shù)，延長潛睡眠的時間并增加總的睡眠時間；

BZs主要延長SWS中2期睡眠，而縮短SWS中3和4期睡眠；對REM睡眠影響小，無明顯的停藥反跳現(xiàn)象；8/15/2024（1）iv（靜脈注射）能產(chǎn)生暫時性記憶缺失，緩解患者麻醉前的恐懼情緒

iv:麻醉前給藥、心臟電擊復(fù)律或內(nèi)鏡檢查前給藥（2）縮短入睡時間、延長睡眠時間（主要延長NREM第2期），輕度縮短REM,反跳輕（3）TI高，安全范圍大，對呼吸、循環(huán)抑制輕。不引起麻醉*特點：8/15/2024[作用機(jī)制]（1）↑

GABA能神經(jīng)傳遞功能和突觸抑制效應(yīng)，延長氯離子通道開放的頻率（2）↑GABA與GABA-R結(jié)合8/15/2024

GABAA受體：配體門控Cl-通道分布：大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、中腦、腦干和脊髓巴比妥Cl-地西泮BDZ受體GABA受體氯離子通道Cl-GABA+++8/15/20248/15/2024〔作用機(jī)制〕與BZ受體（GABAA受體）結(jié)合→使GABA（r

-氨基丁酸）與GABAA受體親合力增強(qiáng)，增強(qiáng)GABA介導(dǎo)的神經(jīng)抑制作用。CNS中神經(jīng)遞質(zhì)GABA→GABAA受體→Cl-通道→促進(jìn)Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)→引起超極化→抑制效果。

因此，BZs的中樞抑制作用是通過增強(qiáng)GABA的作用而間接產(chǎn)生的。8/15/2024[體內(nèi)過程]特點：1.Po（口服）吸收完全。Im(肌肉注射)吸收慢而不規(guī)則2.血漿蛋白結(jié)合率高。脂溶性高3.主要經(jīng)肝代謝。作用持續(xù)時間長

存在肝腸循環(huán)注意藥物及其活性代謝產(chǎn)物在體內(nèi)蓄積。8/15/20248/15/2024*[不良反應(yīng)]1.中樞神經(jīng)反應(yīng)駕駛員禁用2.呼吸及循環(huán)抑制3.耐受性與依賴性4.致畸孕婦和哺乳婦女忌用5.急性中毒:可用BZ受體拮抗藥氟馬西尼（flumazemil）解救8/15/2024*[不良反應(yīng)]解救：氟馬西尼（flumazemil）初次iv0.3mg，在60秒內(nèi)未達(dá)到要求的清醒程度，可重復(fù)注射，直至患者清醒或總量已達(dá)2mg。如又出現(xiàn)倦睡，可靜滴0.1～0.4mg/小時8/15/2024第二巴比妥類（barbiturates）巴比妥酸的衍生物8/15/2024長效：苯巴比妥(phenobarbital）作用維持6-8h中效：異戊巴比妥（amobarbital）3-6h短效：司可巴比妥（secobarbital)2-3h超短效：硫噴妥（thiopental）0.5h

8/15/20248/15/2024*[藥理作用]鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥、麻醉作用:隨藥物用量増加表現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠（主要延長淺睡眠縮短REM及深睡眠）、抗驚厥、麻醉作用（如phenobarbital15-30mg,60-100mg,100-200mg）。

8/15/2024作用機(jī)制:選擇性抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激活系統(tǒng).低劑量與GABAA受體特殊結(jié)合位點結(jié)合，主要延長Cl-通道開放時間，麻醉濃度抑制Na+通道。8/15/2024不良反應(yīng)1.后