章-節(jié)先導化合物的優(yōu)化

傳統(tǒng)藥物化學的主要方法:一、烷基鏈或環(huán)結構改造二、生物電子等排*三、前藥*四、軟藥*五、硬藥六、孿藥LeadOptimization1一、烷基鏈或環(huán)結構改造

1、同系物

2、插烯原理

3、環(huán)結構的改變

4、官能團的改變21、同系物同系物:結構相似，組成上相差1個或者若干個某種原子團的化合物互稱為同系物。同系物的設計方法1.單烷基：R-X→R-CH2-X→R-CH2-CH2-X2.環(huán)烷烴：C原子增加的數(shù)目與活性常常曾拋物線的關系X-(CH2)n→-(CH2)n+1X3依那普利分子式：C20H28N2O5

藥物類別：抗高血壓用藥。所屬類別：血管緊張索I轉換酶抑制藥。八元環(huán)：頂峰活性

42、插烯原理插烯原理：烷基鏈減少雙鍵或引入雙鍵，得到活性相似的結構。同系物的設計方法：A—E1═E2→

A—B1═B2—E1═E25抗癲癇藥物活性增強舉例：63、環(huán)結構的改變（1）環(huán)的分裂變化

“分子脫衣舞（MolecularStripTease）”嗎啡南類苯嗎啡南類消除，縮小或變大、開環(huán)或閉環(huán)。7（2）開環(huán)或閉環(huán)昂丹司瓊西蘭司瓊5-HT3受體拮抗劑腫瘤化療后抑制惡心嘔吐活性提高10倍閉環(huán)舉例1：8無支氣管解痙作用，而是食欲抑制劑麻黃堿平喘藥芬美曲秦閉環(huán)舉例2：9開環(huán)例1：在優(yōu)勢構象的空間位置活性基團相對應CD雌二醇阿侖雌酚雌二醇受體激動劑104、官能團的改變改變：取代基；位置；方向克林霉素林可霉素11二、生物電子等排Bioisosteris*電子等排體Isosteres（狹義）：具有相同原子數(shù)和價電子、有相同的電子數(shù)和排列方式的原子或分子，它們互為電子等排體，具有相同的性質。電子等排體Isosteres（廣義）：

氫化物取代規(guī)律，即具有相同價電子的原子或原子團互為電子等排體（如：-CH3、-OH和-NH2，-CH2-和-O-）。電子等排體Isosteres（更廣義）：把最外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子也視為電子等排體。1919年，Langmuir蘭茂爾1925年，Grimm1932年，Erlenmeyer（一）電子等排體121919年，Langmuir蘭茂爾1932年，Erlenmeyer1925年，GrimmCRIMM氫化物取代規(guī)則13（二）生物電子等排體*生物電子等排體Bioisosteres（狹義）：一些原子或基團，因外圍電子數(shù)目相同或排列相似，而產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性并具有相似物理或化學性質的分子或基團。生物電子等排體Bioisosteres（廣義）：

分子中沒有相同的原子數(shù)、價電子數(shù)，只要具有相似的物理和化學性質，相互取代時能產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性，都稱為電子等排體。1951年Friedman14生物電子等排體分類*：1.經(jīng)典類型：“符合Erlenmeyer”；以氫化物取代規(guī)律為基礎，從元素周期表的第四列起的任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結合成分子或原子團后，其化學性質與其鄰近的較高元素相似，互為電子等排體。2.非經(jīng)典類型：“不符合Erlenmeyer”；一些原子或原子團盡管不符合電子等排體的定義，但在相互替代時同樣產(chǎn)生相似或括抗的活性（如：H與Ｆ，CO－與－SO2）。一些環(huán)與非環(huán)結構的替換，也常常產(chǎn)生相似的活性。

1516藥物設計中常用的生物電子等排體生物電子等排體的分類可相互替代的等排體一價原子和基團類電子等排體F，H-NH2,-OH-F,-CH3,-NH2,H-OH,-SH-Cl，-Br,-CF3，-CN-i-Pr，-t-Bu二價原子和基團類電子等排體-CH2-，-O-，-NH-，-S-,-CONH-，-CO2--C＝O，-C＝S，-C＝NH，-C＝C-三價原子和基團類電子等排體-CH=,-N=,-P=，-As=四價原子類電子等排體環(huán)內(nèi)等排體-CH=CH-，-S-，-O-，-NH--CH=-N=等價體環(huán)類

，其他-COOH，-SO3H，-SO2NHR17舉例：一價電子等排體的應用抗癌藥五氟脲嘧啶18抗癌藥甲氨蝶呤19舉例：二價等排體的應用20β-內(nèi)酰胺抗生素及增效劑21舉例：三價電子等排體的應用

組胺H2受體拮抗劑22舉例：環(huán)內(nèi)相當體的應用23舉例：非經(jīng)典生物電子等排體酯基倒置（酯基）:24基團的翻轉:

格拉明異格拉明25芳雜環(huán)替代26（三）生物電子等排體原理

設計優(yōu)化先導化合物特點：第一，往往可以得到相似的藥理活性。通過藥物設計可以得到新的化學實體或類似物；27第二，可能產(chǎn)生拮抗的作用，常常應用這種原理設計代謝拮抗劑類的藥物；對氨基苯甲酸磺胺磺胺可以與氨基苯甲酸爭奪二氫葉酸合成酶，抑制細菌的代謝過程。28第三，得到的化合物，毒性可能會比原藥低；第四，還能改善原藥的藥代動力學性質。哌替啶安那度爾鎮(zhèn)痛藥哌替啶的乙氧羰基替代成安那度爾的丙酰氧基，鎮(zhèn)痛作用增強，起效更快，時效更短。29一、前藥（prodrug）*：一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質而發(fā)揮藥理作用的化合物。三、前藥（Prodrug）*301.生物前體藥物（Bioprecursor）2.載體前體藥物*（Carrier-Prodrug）二、前藥的分類*：共價鍵原藥+暫時結合的載體部分→←原藥暫時結合的載體部分前藥311、生物前體案例非甾抗炎藥舒林酸（sulindac）體內(nèi)還原酶舒林酸的硫化物形式322、載體連接前藥案例33三、前藥特征第三，一般希望前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應是快速的，以保障原藥在靶位有足夠的藥物濃度。但當修飾原藥的目的是為了延長作用時間，則可設計代謝速度緩慢的前藥。

前藥的特征一般包括三個方面：第一，前藥應無活性或活性低于原藥；第二，原藥與載體一般以共價健連接，但到體內(nèi)可斷裂形成原藥，此過程可以是簡單的酸、堿水解過程或酶促轉化過程；34思考：前藥與藥物制劑的區(qū)別？藥物制劑（劑型）：主要是改變藥物的物理性質，使之更容易發(fā)揮藥效，它并不改變藥物分子的化學結構。前藥：相對于母藥而言，是一個具有新化學結構的分子。35四、前藥設計原則前藥設計原理：

是指為改善藥物分子(通常稱為母藥)在體內(nèi)傳輸性質方面的缺陷，在母藥分子上通過化學修飾的方法連接一個或多個載體基團形成在體外無活性的前藥。

前藥進入體內(nèi)后在作用部位可以經(jīng)酶促或非酶促反應脫去載體基團，釋放出母藥而發(fā)揮治療作用。藥物到達作用部位的"障礙"？36制劑方面的缺陷、藥物水溶性差、藥物具有不良氣味和組織刺激性等。在吸收、分布、代謝和排泄中會面臨如下問題:(1)藥物通過胃腸道黏膜或血腦屏障等生物膜的能力差，吸收不完全;(2)由于“首過效應”，藥物的生物利用度低;(3)藥物吸收和排泄太快，難以發(fā)揮長效作用;(4)藥物因在非靶部位分布帶來的刺激性或毒副作用;(5)藥物分布靶向性差。藥物到達作用部位的"障礙"？1.藥劑相2.藥代動力學相藥物結構修飾37藥物結構修飾：保持藥物的基本結構，僅在結構中的官能團作一些修改，以克服藥物缺點。制備前藥的一般方法醇類（易代謝）：酯、縮醛或縮酮羧酸類（刺激胃腸）：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮

脒類：氨基甲酸酯

羰基類：縮醛38四、前藥原理*前藥原理：結構修飾后的衍生物常失去原藥的生物活性，給藥后，可在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶的作用（多為水解）又轉化為原藥，使藥效更好的發(fā)揮。采用這種方法來改造藥物的結構以獲得更好藥效的理論。39利用前藥原理，不能增加其活性；但可改善先導化合物的藥代動力學性質：（一）提高藥物的選擇性；（二）增加藥物的穩(wěn)定性；（三）延長藥物作用時間；（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度；（五）改善藥物的溶解性；（六）降低藥物的毒副作用；（七）消除藥物的不良臭味；（八）發(fā)揮藥物的配伍作用。五、前藥設計目的及作用：40（一）提高藥物的選擇性1、2、抗前列腺癌己烯雌酚二磷酸酯41（二）增加藥物的穩(wěn)定性前列腺素2（不穩(wěn)定）縮酮前藥（口服）H+42（三）延長藥物作用時間43匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，在血液中釋放氨芐西林不超過15min。巴氨西林耐受性較好口服氨芐西林前藥（四）改善藥物的吸收，提高生物利用度44氨芐西林口服吸收率：40％；前藥吸收：98－99%口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當前藥用量：0.8-1.0g/d；氨芐西林用量：2.0g/d巴氨西林耐受性較好口服氨芐西林前藥45（五）改善藥物的溶解性46制成注射劑47（六）利用特異酶降低藥物的毒副作用胞漿素：一種蛋白酶，能催化低分子量肽的肽

鍵；在人腫瘤細胞中含量高?？鼓[瘤藥苯胺氮芥苯胺氮芥的前藥48（七）、增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好49（八）、克服首過效應首過效應：口服藥經(jīng)過肝臟時，受到各種酶的作用，發(fā)生變化，降低血藥濃度特布他林抗哮喘藥首過與硫酸、葡萄糖醛酸結合分布50四、軟藥（Soft-drug）

五、硬藥（Hard-drug）“軟藥”（Softdrug）本身具有生物活性的藥物；在體內(nèi)起作用后，經(jīng)人為設計的可預料的和可以控制的代謝途徑，生成無毒和無藥理活性的代謝物。軟藥設計的目的：減少藥物蓄積的毒副作用。51硬藥：有活性的藥物，在體內(nèi)很難代謝和排除體外。一些硬藥，在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎排泄；或者不易代謝，需要經(jīng)過多步的氧化或者其他反應而失活。52六、孿藥TwinDrug孿藥（twindrug）：是指將兩個相同或不同的先導化合物或藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成的新分子，在體內(nèi)代謝生成以上兩種藥物而產(chǎn)生協(xié)同作用，增強活性或產(chǎn)生新的藥理活性，或者提高作用的選擇性。53拼合原理（Combinationprinciples）*：將兩種藥物的結構或藥效團拼合在一個分子內(nèi)：①使形成的藥物兼具兩者的性質，強化藥理作用