新型口服抗凝藥物的研究新進展

新型口服抗凝藥物的

研究新進展ConsequencesofAtrialFibrillation卒中合并房顫與短期和長期死亡率死亡率（%）NASIS2004隊列研究(n=2175)短期長期P=0.01P<0.001P<0.001Y.Schwammenthaletal.IntJCardiol.2010Sep17.[Epubaheadofprint]卒中伴房顫與致殘率Linetal.stroke1996卒中后（月）卒中后嚴重殘疾發(fā)生率（%）房顫患者

是預防卒中危機的關鍵人群房顫患者是預防卒中危機的關鍵人群房顫患者卒中風險增加5倍房顫導致了全球約15~20%的卒中房顫所致卒中致死率、致殘率升高亞太地區(qū)房顫患者數量龐大房顫患者的數量預計還會上升房顫的自然進程和處理策略——歐洲2012房顫處理指南抗心律失常藥室率控制抗凝治療基礎疾病的治療——“上游治療”消融轉復陣發(fā)無癥狀持續(xù)長期持續(xù)永久AF抗凝治療是房顫患者治療的核心策略ESCGUIDELINES.2012focusedupdateoftheESCGuidelinesforthemanagementofatrialfibrillation.華法林抗凝機制

內源性凝血途徑外源性凝血途徑XIaXIIaIXaXaIIaVIIa組織因子纖維蛋白原纖維蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237（抑制肝臟合成IIa、VII、IX、X、蛋白C蛋白S）蛋白C/蛋白S×××××凝血因子ⅡⅦⅨⅩ藥理作用機制活性結合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin

敏感2.K-reductase-warfarin

相對抵抗蛋白S蛋白C8華法林華法林時代為房顫卒中預防帶來了希望與失望與安慰劑相比，華法林可顯著降低卒中風險達64%HartRGetal.AnnInternMed2007;146:857–67希望應用率低：受益絕對數少！達標率低：療效打折扣！失望存在食物和藥物之間的相互作用需要頻繁調整劑量治療窗（有效與出血間劑量范圍）窄需要頻繁監(jiān)測INR（就醫(yī)、抽血）代謝的基因多態(tài)性起效慢需與注射抗凝藥物重疊使用諸多局限性限制了華法林的臨床使用地區(qū)北美南美西歐東歐中東非洲印度中國亞洲中心（個）18231922820222011患者（例）18021127197525368961089252019511278全球房顫REGISTRY研究-2011ESC發(fā)布47個國家；163個中心；15174例患者=參與的國家引自2011年8月歐洲心臟病大會房顫領域REGISTRY的結果發(fā)布全球房顫REGISTRY研究:

房顫抗凝治療現狀堪憂，我國更為突出既往有房顫病史的患者，CHADS2≥2者給予OAC*P≤0.005vs.北美*****北美南美西歐東歐中東非洲印度中國亞洲20%40%60%80%0%抗凝藥物使用達標率：嚴重不足引自2011年8月歐洲心臟病大會房顫領域REGISTRY的結果發(fā)布基于三個最近的INR控制情況（%）P≤0.005vs.北美******北美南美西歐東歐中東非洲印度中國亞洲20%40%60%80%0%100%INR＜2.0INR2.0~3.0INR＞3.0CHINAQUEST研究：房顫患者，在卒中發(fā)生

前后，抗凝比例均非常低患者所占百分比（%）卒中前卒中后住院期間卒中后3個月卒中后12個月總體83854117019136423106228206515圖：房顫患者卒中前后抗栓治療的情況（n=499）；該圖中的數值是基于入選患者總數的百分比。CHINAQUEST是在中國37個城市、62個中心進行的一項前瞻性研究，入選了4782例缺血性腦卒中的患者。本研究從中篩選了499例有房顫的患者（這些患者均有12月以上的隨訪結果），根據抗栓治療的方法分成三組：未進行抗栓治療組、抗血小板治療組和華法林治療組。IntJ

Stroke.2011Dec14.doi:10.1111/j.1747-4949.2011.00716.x.

中國房顫住院患者使用華法林INR達標率較低Huetal,2008華法林在治療范圍內的患者僅18%INR＜1.544.7%未檢測INR16.70%INR1.6~2.010.6%INR2.0~3.018.2%INR＞3.09.6%15卒中風險的房顫患者抗凝應用不足40%-50%未接受

華法林治療1,4,520%-30%

應用ASA治療1,4,510%-25%

未治療1,4,550%-60%接受華法林治療1,4,5~50%患者

INR控制在適當的范圍6,7~30%患者1年內停止華法林治療

8NieuwlaatRetal.EurHeartJ.2006;27:3018.3026.LipGYHetal.Chest.2009;137:263-272.FusterVetal.JAmCollCardiol.2006;48:e149-e246.StegPGetal.PresentedattheEuropeanSocietyofCardiologyCongress2010.August28toSeptember1,2010.Stockholm,Sweden.WaldoALetal.JAmCollCardiol.2005;46(9):1729-1736.BakerWLetal.JManagCarePharm.2009;15:244-252.ArmaganijanLetal.AdvTher.2009;26:1058-1071.GallagherAMetal.JThrombHaemost.2008;6:1500-1506.~35%1,2

CHADS2=1

ASAor華法林3~20%1,2

CHADS2=0

ASAor不治療3~45%1,2

CHADS2≥2

華法林3+由于華法林應用的挑戰(zhàn)，盡管指南推薦，仍舊近一半華法林適合的患者接受阿司匹林或不接受抗栓治療在接受華法林治療的患者中，許多患者INR未在合適范圍導致治療不佳或停止治療抗凝現狀的改變識別房顫患者中栓塞高危人群提高抗凝意識更安全及更有效藥物對新型口服抗凝藥物的期許特點華法林新型藥物起效慢快速劑量需調整固定食物影響存在不存在藥物相互作用許多很少監(jiān)測需要不需要半衰期長短解毒劑需要不需要新型口服抗凝藥物：單靶點（IIaorXa）XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原AdaptedfromBatesBrJHaematol2006口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）口服IIa因子抑制劑達比加群（Dabigatran）新型口服抗凝藥-藥代、藥理比較性質達比加群利伐沙班阿哌沙班華法林靶點凝血酶Xa因子Xa因子ⅡⅦⅨXa因子前體藥物是否否否生物利用度6%80%60%100%給藥劑量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.半衰期12-14h7-11h12h36-42h腎排泄80%33%(66%)25%——監(jiān)測否否否是相互作用P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C9起效時間1-4h1-4h1-4h72hP-gp=P-糖蛋白RELY1ROCKETAF2ARISTOTLE3試驗設計開放雙盲、雙模擬雙盲、雙模擬統(tǒng)計學目標與華法林非劣效比較與華法林非劣效性比較與華法林非劣效性比較入組患者數18,11314,26418,206給藥方案達比加群110mg,bid150mg,bid利伐沙班20mg,QD15mg,QD(中度腎功能不全）阿派沙班5mg,bid2.5mg,bid(具有下列中2項或以上：年齡≥80歲，體重≤60kg，肌酐≥1.5mg/dl)CHADS2評分0/1:32%2:35%

3:33%0/1:<1%2:13%

3:86%1:34%2:36%

3:30%CHADS2評分平均值2.13.52.1RELY、ROCKETAF和ARISTOTLE研究比較1.NEnglJMed2009;361(12):1139-51.2.NEnglJMed2011;365;883-91.3.NEnglJMed2011;365(11):981-92.StrokeReductionsinAFWarfarinWarfarinPlaceboAspirinAspirinClop+AspirinClop+AspirinDabi22%43%28%36% Overview ACTIVE-A Overview RELY ROCKET ARISTOTLE ACTIVE-WNovelAgentsvsPutativePlacebo=70-80%RRRWarfarinWarfarin12%21%RivaApixSlidecourtesyofChrisGranger0.500.751.001.251.50Dabigatran110mgBIDDabigatran150mgBIDHR(95%CI)WarfarinbetterComparatorbetterRivaroxaban20mgQDApixaban5mgBIDSuperiorityp-value0.130.0510.0730.047All-CauseMortalityCardiovascularMortalityDabigatran110mgBIDDabigatran150mgBIDRivaroxaban20mgQDApixaban5mgBID0.210.040.29

NRNR:NotReportedConnollySJ,etal.NEJM2009;AlexanderJ,etal.NEJM2011;MahaffeyK,etal.NEJM2011RE-LY,ROCKET-AF,ARISTOTLE:Mortality其他結果及亞組分析達比加群與心肌梗死D110mgD150mg華法林D110mg

vs.華法林D150mgvs.華法林年發(fā)生率年發(fā)生率年發(fā)生率RR95%CIPRR95%CIPMI0.7%0.7%0.5%1.350.98-1.870.071.381.00-1.910.048MI

再次裁定*0.82%0.81%0.64%1.290.96-1.750.091.270.94-1.710.12死亡3.8%3.6%4.1%0.910.80-1.030.130.880.77-1.000.05消化不良11.8%11.3%5.8%每個劑量vs.華法林p<0.001ConnollyNEJM2009;361:1139*ConnollyNEJM2010;363:18762012ESC房顫管理指南：與華法林相比，直接IIa因子抑制劑或許會增加MI風險Ameta-analysisofsevendabigatraninover30,000patientsshowedasignificant33%increaseinMI,butan11%reductioninall-causemortalitywhendabigatranwascomparedtowarfarin.However,thismayreflectabetterprotectiveeffectofwarfarinagainstMI.一項超過30,000例患者的薈萃分析證實，與華法林相比，達比加群升高心梗風險33%，但可以降低全因死亡風險11%。然而，這或許說明華法林較達比加群具有心梗保護作用。2012focusedupdateoftheESCGuidelinesforthemanagementofatrailfibrillation，2012ESC公布亞組分析RELY年齡和腎功能亞組分析：主要終點0.501.001.50-74-50肌酐清除率51-80肌酐清除率>80Rate(%peryear)D1101.481.261.872.261.650.92D1500.690.981.431.331.240.72WAR1.351.432.12.651.761P(INTER)0.760.58達比加群酯110vs.華法林0.501.001.50P(INTER)0.720.360.501.001.50年齡<65年齡65-74年齡>=75肌酐清除率30--80Rate(%peryear)D1101.481.261.872.261.650.92D1500.690.981.431.331.240.72WAR1.351.432.12.651.761P(INTER)0.760.580.501.001.50P(INTER)0.720.36達比加群酯150vs.華法林DabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillationinChina達比加群酯

更優(yōu)華法林

更優(yōu)達比加群酯

更優(yōu)華法林

更優(yōu)RELY年齡和腎功能：出血性卒中00.51.01.52.0-74-50-80Rate(%peryear)D1100.050.080.20.260.120.03D1500.050.080.150.120.090.08WAR0.380.310.470.580.470.13P(INTER)0.510.6700.51.01.52.0P(INTER)0.750.400.51.01.52.0-74-50-80Rate(%peryear)D1100.050.080.20.260.120.03D1500.050.080.150.120.090.08WAR0.380.310.470.580.470.13P(INTER)0.510.67達比加群酯110vs.華法林達比加群酯

更優(yōu)華法林

更優(yōu)00.51.01.52.0P(INTER)0.750.4達比加群酯150vs.華法林達比加群酯

更優(yōu)華法林

更優(yōu)肌酐清除率51肌酐清除率>80年齡<65年齡65年齡>=75肌酐清除率30DabigatranetexilateisinclinicaldevelopmentandnotlicensedforclinicaluseinstrokepreventionforpatientswithatrialfibrillationinChinaROCKETAF亞組分析：

利伐沙班在中度腎功能不全中的應用（CrCl30–49mL/min）

累積事件發(fā)生率(%)華法林利伐沙班事件發(fā)生率利伐沙班15mg華法林

(INR2-3)2.322.77HR(95%CI):0.84(0.57,1.23)No.atrisk:Rivaroxaban 1434 1226 1103 1027 806 621 442 275Warfarin 1439 1261 1140 1052 832 656 455 272天FoxKA,etal.EurHeartJ.2011;32(19):2387-94.臨床終點

(%/年利伐沙班

(N=7111)華法林

(N=7116)HR(95%CI)

利伐沙班vs華法林P主要安全終點*14.24

17.8213.67

18.281.04(0.96–1.13)

0.98(0.84–1.14)0.45

大出血3.39

4.493.17

4.701.07(0.91–1.26)

0.95(0.72–1.26)0.48Hct或Hb降低2.54

3.762.03

3.281.25(1.03–1.52)

1.14(0.83–1.58)0.65

輸血1.49

2.341.16

2.001.28(0.99–1.65)

1.17(0.77–1.76)0.71

重要器官出血0.83

0.761.13

1.390.74(0.55–0.99)

0.55(0.30–1.00)0.39

致命性出血0.23

0.280.43

0.740.55(0.32–0.93)

0.39(0.15–0.99)0.53顱內出血0.44

0.710.71

0.880.62(0.42–0.92)

0.81(0.41–1.60)0.510.010.1110CrCl≥50ml/min?

CrCl30–49ml/min?Hct紅細胞壓積ROCKETAF亞組分析：利伐沙班在中度腎功能不全中應用的安全性終點FoxKA,etal.EurHeartJ.2011;32(19):2387-94.ROCKETAF老年亞組分析主要事件與安全性利伐沙班VS.華法林00.51.01.52.0利伐沙班更優(yōu)華法林更優(yōu)00.51.01.52.0利伐沙班更優(yōu)華法林更優(yōu)00.51.01.52.0利伐沙班更優(yōu)華法林更優(yōu)年齡(歲)＜75≥75卒中+栓塞(n=14,171)大出血事件(n=14,236)出血性卒中(n=14,171)HR:0.95(0.76,1.19)HR:0.80(0.63,1.02)P=0.313HR:0.96(0.78,1.19)HR:1.11(0.92,1.34)P=0.336HR:0.47(0.25,0.88)HR:0.70(0.39,1.26)P=0.365JonathanL.,etal.Stroke.2012;43:A148.0.250.512>80>50-80≤500.99(70)1.24(87)2.11(54)1.12(79)1.69(116)2.67(69)0.88(0.64,1.22)0.74(0.56,0.97)0.79(0.55,1.14)CKD-EPIeGFRml/min0.406>80>50-80≤501.16(56)1.31(123)1.30(33)1.33(63)1.59(149)2.13(53)0.87(0.61,1.25)0.83(0.65,1.05)0.61(0.39,0.94)CystatinCeGFRml/min0.098>80>50-80≤500.99(73)1.65(81)1.41(27)1.38(100)1.52(76)2.19(40)0.72(0.53,0.97)1.08(0.79,1.48)0.64(0.39,1.05)

Apixaban %/yr(n)Cockcroft-GaulteGFRml/minWarfarin %/yr(n)HazardRatio (95%CI)

PValueforinteraction

0.705ApixabanvsWarfarinApixabanversusWarfarin:EffectonStroke/SEEAccordingtoKidneyFunction>80>50-80≤502.33(169)3.41(244)7.12(188)2.71(195)3.56(251)8.30(221)0.86(0.70,1.06)0.96(0.81,1.14)0.86(0.70,1.05)CKD-EPIeGFRml/min0.319>80>50-80≤502.82(139)3.26(312)5.83(152)3.11(151)3.42(327)7.48(191)0.91(0.72,1.14)0.95(0.82,1.11)0.78(0.63,0.96)CystatinCeGFRml/min0.706>80>50-80≤502.20(165)4.14(208)7.19(142)2.53(188)4.50(230)7.21(135)0.87(0.71,1.07)0.92(0.76,1.11)1.00(0.79,1.26)0.250.512

Apixaban %/yr