循證醫(yī)學(xué)與臨床用藥楊劍文

循證醫(yī)學(xué)與臨床用藥楊劍文湖南省人民醫(yī)院1.疾病譜發(fā)生變化

惡性腫瘤，心腦血管病及其他慢性疾病成為危害人民健康的主要疾病多因素疾病不可能獲得象急性傳染病或營養(yǎng)缺乏性疾病那樣明顯的療效而只能取得一定程度(moderate)的療效。

—需要大樣本RCT(Megatrial)證實(shí)2.不同地區(qū)臨床實(shí)踐差異大

二十世紀(jì)80年代以來，許多研究發(fā)現(xiàn)：對(duì)同樣一個(gè)臨床問題，不同國家或同一國家的不同地區(qū)，甚至在一個(gè)地區(qū)的不同社區(qū)，其處理方法千差萬別。

美國四個(gè)州的18個(gè)社區(qū)，頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)：最低手術(shù)率與最高手術(shù)率之間相差達(dá)20倍。在同一州內(nèi)，兒童扁桃體切除率：兩個(gè)不同社區(qū)分別是8％VS70％

心房纖顫病人用法華令：美國南部與中西部之差達(dá)4倍

問題： 臨床實(shí)踐的差異已經(jīng)超過了臨床、人口學(xué)以及地域的特點(diǎn)差異所能解釋的范圍，令人們對(duì)這些差異的合理性及使用這些措施的科學(xué)性產(chǎn)生了懷疑。 什么樣的臨床實(shí)踐可以縮小這些差異，從而規(guī)范醫(yī)療行為，使患者得到合理的醫(yī)療服務(wù)？3.傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)解決臨床問題的局限性某些療法雖有充分證據(jù)證明有效，卻長期未被采用心肌梗死的溶栓療法在20世紀(jì)70年代已有多篇文獻(xiàn)證實(shí)其有效，卻在80年代才被廣泛應(yīng)用。另一些療法根本無效，甚至有害，卻長期應(yīng)用利多卡因預(yù)防急性心肌梗死后的心律失常。從病理生理機(jī)制推測，心梗發(fā)生室性心律失常是猝死的重要危險(xiǎn)因素。但RCT的結(jié)果證明，雖然抗心律失常的利多卡因可以抑制室性心律失常，但增加了病人死亡率。4.醫(yī)學(xué)信息爆炸與醫(yī)生的繁忙大約25000種醫(yī)學(xué)雜志出版生物醫(yī)學(xué)信息每隔19年翻一番臨床醫(yī)生一生中接觸到的信息要翻4番MEDLINE已收錄有來自4000種雜志的6百萬條信息，且每年新增加約40萬條信息有研究顯示：當(dāng)用最佳主題詞，篩查6種與此最相關(guān)且

最重要的醫(yī)學(xué)雜志時(shí)，每本雜志找出立即

對(duì)臨床有價(jià)值的文獻(xiàn)不到一篇對(duì)MEDLINE的檢索研究發(fā)現(xiàn)，找到一條有用

信息的時(shí)間在20分鐘以上MEDLINE摘錄的文獻(xiàn)中與新的臨床決策有關(guān)者＜1%必須借助新的檢索工具:計(jì)算機(jī)、互聯(lián)網(wǎng)新的策略：二次加工資料（predigesteddata)否則短時(shí)間內(nèi)不可能查出有用信息據(jù)統(tǒng)計(jì)：1個(gè)醫(yī)生平均每天讀19篇新文獻(xiàn)，需要1年才能將本領(lǐng)域的進(jìn)展看完。英國一醫(yī)院統(tǒng)計(jì)：

1周內(nèi)沒有閱讀資料的人數(shù)比例主治醫(yī)師30％住院醫(yī)師15％實(shí)習(xí)醫(yī)師70％ 5臨床醫(yī)生所面臨的問題 教科書知識(shí)陳舊 隨畢業(yè)后時(shí)間延長，知識(shí)老化加速； 繼續(xù)教育項(xiàng)目對(duì)臨床實(shí)踐幫助不大，需要 學(xué)的東西不在其中。 手邊雜志種類數(shù)量有限，不知如何查到急 需的信息。Ourtextbooksareout-of-dateFailtorecommendRxuptotenyearsafterit’sbeenshowntobeefficacious(TrombolyticsinMI).Continuetorecommendtherapyuptotenyearsafterit’sbeenshowntobeuseless(LidocaineinMI).不可避免的現(xiàn)象: 一般而言，在完成醫(yī)學(xué)院校訓(xùn)練后，醫(yī)生所具備的臨床重要知識(shí)，隨著時(shí)間在迅速變?yōu)殛惻f。醫(yī)生處理病人根據(jù)： 自己經(jīng)驗(yàn)教科書高資醫(yī)師指導(dǎo)醫(yī)學(xué)雜志上零星的研究報(bào)道。臨床現(xiàn)狀醫(yī)生自身的需求：層出不窮的新證據(jù)對(duì)臨床治療所產(chǎn)生的影響繁忙的臨床醫(yī)生通常不易找到相關(guān)的最佳證據(jù)醫(yī)學(xué)知識(shí)和臨床實(shí)踐隨時(shí)間不斷更新醫(yī)生繼續(xù)教育不足以影響臨床實(shí)踐EBM可使臨床醫(yī)生保持知識(shí)和證據(jù)的隨時(shí)更新6.醫(yī)療費(fèi)用成為國家、病人、醫(yī)院和醫(yī)生面臨的頭痛問題中國近16年醫(yī)療費(fèi)用平均年增長率約21％，大大超過國民生產(chǎn)總值的增長率。全球面臨：有限的衛(wèi)生資源不能滿足無限增長的對(duì)醫(yī)療保健的需求。管理醫(yī)療形成出現(xiàn)：即對(duì)一組病人，采用一套規(guī)范化的治療措施。應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)方法對(duì)醫(yī)療措施進(jìn)行評(píng)價(jià)和規(guī)范。合理及高效使用有限的衛(wèi)生資源。7.病人期望值增高：

病人及家屬知識(shí)水平提高，更大的需求和對(duì)費(fèi)用的過細(xì)考慮：要求既有效又經(jīng)濟(jì)的醫(yī)療服務(wù)，醫(yī)生的責(zé)任和壓力是前所未有的

何種醫(yī)療措施能達(dá)到這種要求，需要研究證據(jù)予以證實(shí)

需要以證據(jù)為基礎(chǔ)來選擇治療措施，滿足病人期望8.重新定義治療效果長期以來，人們判斷治療是否有效是根據(jù)實(shí)驗(yàn)室或儀器檢查結(jié)果（中間指標(biāo)〕忽略了臨床最終結(jié)局（終點(diǎn)指標(biāo)），誤認(rèn)為中間指標(biāo)的改善代表著一種治療是否有效

60年代臨床研究迅速發(fā)展以來，RCT和Meta分析應(yīng)用日益增多，費(fèi)用和終點(diǎn)指標(biāo)受到重視什么是重要的治療決策？治療選擇預(yù)防發(fā)病或致死性事件(如：死亡、心梗、中風(fēng)等)治療生化指標(biāo)(如：血脂、血糖、血壓等)治療癥狀(如：疼痛，發(fā)熱)病因、誘因(如：AS及其危險(xiǎn)因素等)

阻滯劑由于負(fù)性肌力作用，一直禁用于心衰，大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)：阻滯劑不僅改善心功能，而且縮短住院日，提高生存質(zhì)量，降低死亡率。應(yīng)用什么標(biāo)準(zhǔn)判斷治療效果？應(yīng)該對(duì)“有效”進(jìn)行重新定義問題回答臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展趨勢由經(jīng)驗(yàn)型向科學(xué)型變革，臨床醫(yī)學(xué)的科學(xué)化

傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)模式：以經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)為主

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式：經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)＋循證醫(yī)學(xué)醫(yī)學(xué)模式專家為基礎(chǔ)

自己經(jīng)驗(yàn)和生物學(xué)知識(shí) 閱讀教科書 請(qǐng)教專家 閱讀雜志引言、結(jié)論 專家治療指南證據(jù)為基礎(chǔ)臨床研究獲得的最佳證據(jù)循證指南

循證醫(yī)學(xué)（EvidenceBasedMedicine,EBM)“遵循證據(jù)的臨床醫(yī)學(xué)”核心思想：“慎重、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用當(dāng)前所能獲得的最好的研究證據(jù)、同是結(jié)合臨床醫(yī)生的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)、考慮病人的價(jià)值和愿望，將三者完美地結(jié)合制定出病人的治療措施”

最好的證據(jù)來自醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)學(xué)科和以病人為中心的臨床研究。EBM強(qiáng)調(diào)：

臨床醫(yī)生應(yīng)在仔細(xì)采集病史和查體基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床實(shí)踐中需要解決的問題，進(jìn)行有效的文獻(xiàn)檢索，并對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)，找到最適宜和有力的證據(jù)，通過嚴(yán)謹(jǐn)判斷，將最需要的診斷方法，最精確的預(yù)后估計(jì)，最安全有效的治療手段用于每個(gè)具體的病人。 治療性研究中，大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）或聯(lián)合所有單個(gè)RCT進(jìn)行的系統(tǒng)綜述是最可靠的研究證據(jù)。

國際公認(rèn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)－重要科學(xué)進(jìn)展之一動(dòng)物試驗(yàn)不能取代人體試驗(yàn)臨床研究證據(jù)日益受到重視第一個(gè)RCT距今已49年近45年RCT數(shù)量，范圍出現(xiàn)倍增促進(jìn)了循證醫(yī)學(xué)的興起為什么隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)如此重要?是尋求效果的主動(dòng)積極干預(yù)試驗(yàn)(Trial)總是有對(duì)照組(Controlled)分配受試者的隨機(jī)方法，在于消除偏倚(Randomised)

Whenaskingquestionsabouttherapyweshouldtrytoavoidtheobservational(non-experimental)approachesbecausetheseroutinelyleadtofalse-positiveconclusionsabouttreatmentefficacyDavidSackett1996當(dāng)問及有關(guān)治療時(shí)，我們應(yīng)該力圖避免觀察性研究（非試驗(yàn)性），因?yàn)檫@種方法對(duì)治療效果會(huì)常規(guī)導(dǎo)致假陽性結(jié)論。

RandomisedControlledTrialismuchlesslikelytomisleadusandsohasbecomethe“goldstandard”forjudgingwhetheratreatmentdoesmoregoodthanharmDavidSackett1996隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)更少誤導(dǎo)，已經(jīng)成為判斷某治療是否利大于痹的“金標(biāo)準(zhǔn)”。4S研究ScandinavianSimvastatinSurvivalStudy研究目的 長期服用降膽固醇藥物（辛伐他?。┠芊窠档托募」Ｈ蠛托慕g痛病人的總死亡率。設(shè)計(jì)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照多中心（94個(gè)北歐中心）療程5年（最長達(dá)8年）樣本：4444位患者入選時(shí)總膽固醇：5.5-8.0mmol/L所有病人在研究期間要遵從飲食療法劑量：舒降脂：20mg-40mgQn觀察指標(biāo)總死亡率（主要目標(biāo)）主要冠心病事件發(fā)生率心肌血管再通術(shù)（PTCA/CABG)任何冠心病事件：冠心病死亡非致死性心肌梗塞（第二目標(biāo)）冠心病死亡非致死性心肌梗塞心肌血管再通術(shù)非心肌梗塞性急性冠心病事件發(fā)作無疾病事件發(fā)作存活（無以下任何一種事件的生存） 任何冠心病事件發(fā)作 非致死性動(dòng)脈粥樣硬化事件發(fā)作 非致死性腦血管病事件發(fā)作 任何原因引致死亡非心肌梗塞性急性冠心病事件發(fā)作結(jié)果辛伐他汀降低總死亡率危險(xiǎn)性達(dá)30%降低冠心病死亡率達(dá)42%降低主要冠心病事件發(fā)作達(dá)34%減低病人經(jīng)歷任何動(dòng)脈粥樣硬化事件發(fā)作的危險(xiǎn)性達(dá)26%。可減少PTCA/CABG手術(shù)的需求達(dá)37%LDL：-41%；總膽固醇：-28%，HDL：+8%94%患者達(dá)到歐洲的目標(biāo)水平（LDL3.0MM0L/L)87%患者達(dá)到美國的目標(biāo)水平（LDL2.6MM0L/L)大多數(shù)高?；颊撸ㄌ悄虿?、高血壓、老年人）達(dá)到LDL-C目標(biāo)治療水平。結(jié)論辛伐他汀長期服用對(duì)冠心病患者是安全的沒有產(chǎn)生癌癥的危險(xiǎn)性可持續(xù)提高生存率保證病人的生存質(zhì)量90%患者完成了研究（依從性、副作用）80年代中期才出現(xiàn)大規(guī)模的RCT耗時(shí)，耗資大，少數(shù)機(jī)構(gòu)才能辦到滿足不了臨床需要矛盾性結(jié)論怎么辦？

系統(tǒng)評(píng)價(jià)（Meta-分析〕應(yīng)運(yùn)而生局限性最佳證據(jù)：系統(tǒng)評(píng)價(jià)(SR)稱為Systematicrevi