醫(yī)學(xué)微生物-第29章-肝炎病毒

第29章肝炎病毒肝炎病毒

中國不僅是一個人口大國，而且也是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)。目前已知的甲、乙、丙、丁、戊、庚及TTV型肝炎，在我國均有發(fā)生，其中尤以甲、乙、丙、戊4個型別的流行情況嚴重。

僅乙肝病毒攜帶者以達1.2億之多?？梢哉f，病毒性肝炎是對我國危害最為嚴重的傳染病。

肝炎病毒是指以侵害肝臟為主，并引起病毒性肝炎的病原體。目前公認的人類肝炎病毒：甲型肝炎病毒（HAV)乙型肝炎病毒（HBV)丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)戊型肝炎病毒（HEV）肝炎相關(guān)病毒（HGV、TTV）甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（HBV）丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（HDV）戊型肝炎病毒（HEV）消化道傳播，急性肝炎，不轉(zhuǎn)為慢性及攜帶者血行傳播，急慢性肝炎，并與肝硬化、肝癌相關(guān)缺陷病毒，HBV為其輔助病毒各型肝炎病毒比較HAVHBVHCVHDVHEV分類小RNA病毒科嗜肝DNA病毒科黃病毒科缺陷病毒杯狀病毒科形態(tài)球形球形球形球形球形包膜無有有有無基因組RNAdsDNARNARNARNA傳播途徑糞-口途徑血液/性/母嬰同HBV同HBV糞-口途徑慢性化-++++-免疫性持久同型免疫力持久可再感染可再感染可再感染疫苗減毒活疫苗基因工程疫苗無無無備注聯(lián)合感染、重疊感染孕婦死亡率高第一節(jié)甲型肝炎病毒（HAV）是甲型肝炎的病原體，屬于小RNA病毒科的嗜肝病毒屬。每年約有140萬人患有甲肝。一、生物學(xué)性狀㈠形態(tài)結(jié)構(gòu)：球形包膜：無衣殼：呈20面立體對稱

核酸：單股正鏈RNA(+ssRNA)㈡血清型迄今在世界各地分離到的HAV屬同一個血清型HAV抗原單一性和穩(wěn)定性

利于疫苗研制和抗HAV感染的免疫預(yù)防㈢抵抗力實驗表明，帶殼毛蚶就是煮上45min，也不能完全殺滅甲肝V.傳染源：病人及隱性感染者

潛伏期15～50

d（平均30

d）（潛伏末期傳染性最強）甲肝的慢性患者和病毒攜帶者未見報道傳播途徑：主要通過糞一口途徑日常生活接觸水生貝類如毛蚶等是甲肝暴發(fā)流行的主要傳播方式二、致病性與免疫性HAV的致病性糞－口途徑傳播口咽部或唾液腺中早期增殖腸道與局部淋巴結(jié)中大量增殖入血并形成病毒血癥肝臟為最終靶器官（病毒直接損傷或免疫病理作用）通過膽汁隨糞便排出體外臨床表現(xiàn)主要見于兒童、青少年，多為隱性感染潛伏期：15-50天（30天）臨床類型：急性黃疸性肝炎急性無黃疸性肝炎重型肝炎（急性肝壞死）少見病程4-8周，自限性，預(yù)后好，不轉(zhuǎn)為慢性，無肝硬化等

免疫力：較牢固甲型肝炎的臨床特征

肝脾腫大

黃疸

轉(zhuǎn)氨酶升高

血膽紅素升高

惡心、嘔吐、食欲減退、發(fā)熱、厭油一般為自限性疾病，預(yù)后良好，不發(fā)展成慢性肝炎和慢性攜帶者。HAV-IgM檢測：

早期、快速診斷最可靠的血清學(xué)指標HAV-IgG檢測：

主要用于了解既往感染史、疫苗免疫

效果評價或流行病學(xué)調(diào)查防治原則一般預(yù)防

加強糞便管理

保護水源

搞好飲食衛(wèi)生

衛(wèi)生宣傳切斷糞-口途徑甲肝預(yù)后良好，一般3m內(nèi)恢復(fù)健康。人工自動免疫：甲型肝炎減毒活疫苗人工被動免疫：人血清丙種球蛋白或胎盤球蛋白有應(yīng)急預(yù)防效果。在接觸感染后1－2W內(nèi)，i.m.丙球（劑量：16％溶液0.05～0.1ml/kg體重）可完全防止發(fā)病乙型肝炎病毒（HBV）屬于嗜肝DNA病毒科。我國為高流行區(qū)

感染率10%

HBsAg攜帶率

8%～10%慢性乙肝病人1000萬80%原發(fā)性肝癌與HBV慢性感染有關(guān)乙型肝炎病毒（hepatitisBvirus，HBV）屬嗜肝DNA病毒科

HBV是乙型肝炎病原體，主要經(jīng)輸血、注射、性行為和母嬰傳播。起病徐緩，部分患者可轉(zhuǎn)為慢性，少數(shù)還可導(dǎo)致肝硬化和肝癌。

①小球形顆粒，直徑22nm，HBsAg；②管形顆粒，直徑22nm，長度在50～700nm之間，HBsAg

；③大球形顆粒，即Dane顆粒，直徑42nm。一、生物學(xué)性狀形態(tài)與結(jié)構(gòu)大球形顆粒即Dane顆粒，為完整的乙型肝炎病毒顆粒，有感染性，直徑為42nm，具有雙層衣殼結(jié)構(gòu)。（HBcAg）直徑22nm，主要成分為HBsAg，不含DNA和DNA多聚酶，是病毒多余的衣殼成分，不具傳染性。小球形顆粒直徑22nm，長100～700nm，是一串聚合起來的小球形顆粒，也具有HBsAg的抗原性。管形顆?？乖M成（1）表面抗原（HBsAg）存在于小球形顆粒、管形顆粒及Dane顆粒的外衣殼上，分子量約為25KD，有多種亞型，由S基因編碼。具有免疫原性，是制備疫苗的主要成分，可刺激機體產(chǎn)生抗－HBs。HBsAg是HBV感染的主要指標，但血清中出現(xiàn)抗－HBs被認為是乙型肝炎恢復(fù)的標志。根據(jù)HBsAg抗原性差異，HBV可分為adr、adw、ayr、ayw等4種血清型。血清型分布有明顯的地區(qū)差異，并與種族有關(guān)。如歐美主要是adr型，為A基因型；我國以adr、ayw為多見。PreS1和PreS2：具有吸附于肝細胞表面的決定簇，可以使HBV吸附于肝細胞表面，有利于病毒侵入細胞內(nèi)。常在感染早期出現(xiàn)，1個月左右消失，若持續(xù)存在表示乙型肝炎已轉(zhuǎn)為慢性?？?PreS1和抗-PreS2能阻止HBV侵入肝細胞，若乙型肝炎病人血清中出現(xiàn)此類抗體提示病情好轉(zhuǎn)。(2)HBeAg(e抗原）游離存在于血中與病毒的復(fù)制成正比是病毒復(fù)制的指標之一抗HBe具有免疫保護作用檢出表示HBV在肝細胞內(nèi)復(fù)制、傳染性大可刺激產(chǎn)生HBeAb，檢出表示HBV復(fù)制減弱，傳染性小，病情好轉(zhuǎn)(3)HBcAg（核心抗原）存在于病毒的核心及被感染的肝細胞表面一般不游離于血循環(huán)中具有很強的抗原性抗HBc沒有免疫保護作用抗HBc-IgM是病毒復(fù)制的指標具有T細胞表位，可刺激產(chǎn)生細胞免疫反應(yīng)動物模型與細胞培養(yǎng)動物模型——黑猩猩細胞培養(yǎng)——不成功。常采用細胞培養(yǎng)系統(tǒng)作為病毒DNA轉(zhuǎn)染系統(tǒng)。其他嗜肝DNA病毒感染的動物模型。嗜肝DNA病毒科正嗜肝DNA病毒科

人HBV、土撥鼠肝炎病毒、地松鼠肝炎病毒禽嗜肝DNA病毒屬

鴨乙型肝炎病毒、蒼鷺肝炎病毒抵抗力強，對低溫、干燥、紫外線均有耐受性不能被70%乙醇滅活致病性與免疫性

傳染源病人——潛伏期，急性期，慢性活動期無癥狀攜帶者——更危險傳播途徑1.經(jīng)血或血制品傳播2.母嬰傳播（垂直感染，經(jīng)產(chǎn)道，哺乳）3.接觸傳播（密切接觸，性傳播）3、致病機制

乙型肝炎的臨床表現(xiàn)呈多樣性，可表現(xiàn)為無癥狀病毒攜帶者、急性肝炎、慢性肝炎及重癥肝炎等。HBV的致病機制，除了HBV對肝細胞直接損害外，還可通過宿主的免疫應(yīng)答引起肝細胞的病理改變的臨床表現(xiàn)。

1.細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；2.免疫復(fù)合物引起的損傷；3.自身免疫反應(yīng)；免疫病理損傷細胞免疫介導(dǎo)的免疫損傷：引起肝臟損傷，細胞免疫應(yīng)答的強弱程度決定肝細胞的損傷程度，而出現(xiàn)不同的臨床類型:急性肝炎、重癥肝炎、慢性肝炎、無癥狀攜帶者。免疫復(fù)合物性的免疫損傷：重癥肝炎和腎小球腎炎、關(guān)節(jié)炎等肝外損傷；自身免疫反應(yīng)的免疫損傷：肝細胞表面肝特異性脂蛋白暴露，誘發(fā)自身抗體，直接或間接損傷肝細胞；病毒變異：逃逸免疫或出現(xiàn)重癥肝炎。HBV與原發(fā)性肝癌的關(guān)系1.HBV患者及攜帶者肝癌發(fā)生率比未感染人群高217倍2.肝癌患者HBV感染標志比自然人群高3.HBV-DNA與肝癌細胞DNA分子雜交（+）4.土撥鼠試驗出生即感染肝炎病毒——3年100%肝癌未感染者——無一只發(fā)生微生物檢查法HBVDNA檢測是病毒存在和復(fù)制最可靠指標，可用定量PCR檢測。HBV抗原-抗體檢測（兩對半）及結(jié)果分析兩對半：HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc。常用方法：ELISAHBV抗原、抗體檢測結(jié)果的臨床分析HBsAgHBeAg抗-HBs抗-HBe抗-HBcIgM抗-HBcIgG結(jié)果分析+-----HBV感染或無癥狀攜帶者++--+-急性乙型肝炎（傳染性強，“大三陽”）+--+-+急性感染趨向恢復(fù)（“小三陽”）++--++急性或慢性乙肝或無癥狀攜帶者--++-+乙型肝炎恢復(fù)期-----+既往感染--+---既往感染或接種過疫苗兩對半檢測的用途或?qū)嶋H意義：HBV感染的實驗室診斷判斷病程和預(yù)后判斷治療效果判斷乙肝疫苗接種效果篩選獻血員流行病學(xué)調(diào)查防治原則一般預(yù)防——切斷傳染源加強血液及血制品的管理，輸血員篩選，禁止靜脈吸毒，防止其他經(jīng)血液途徑傳播HBV；加強婚前檢查及性教育，防止性傳播乙型肝炎；防止醫(yī)院內(nèi)傳播（一次性注射器）。特異預(yù)防主動——乙肝疫苗被動——抗HBs-IgG新生兒（出生0、1、6個月各注射一次。）易感嬰幼兒及兒童高危人群婚前檢查配偶的HBsAg陽性者。治療：常用抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑和中草藥。丙型肝炎病毒（HCV）

曾被稱為腸道外傳播的非甲非乙型肝炎（PT-NANB），1989年命名為HCV生物學(xué)性狀HCV呈球形，50nm，單正鏈RNA，有包膜

HCV,EM黑猩猩為唯一易感動物，細胞培養(yǎng)不成功包膜蛋白抗原性易快速變異，造成免疫逃逸，病毒持續(xù)存在，為感染易于慢性化的主要原因致病性與免疫性傳染源及傳播途徑與乙肝相似，但潛伏期短5-10周主要經(jīng)血液及血制品傳播，多見于輸血后肝炎（80-90%）臨床類型輕重不一（急性、慢性、攜帶者）感染極易慢性化（>90%）、肝硬化（20%）、肝癌（歐美50-70%，我國10%）免疫力不牢固，疫苗制備困難

致病機制病毒的直接致病作用病毒在肝細胞內(nèi)復(fù)制，直接損傷肝細胞免疫病理作用特異性CTL對肝細胞的殺傷作用1.RT-PCR、熒光定量PCR技術(shù)檢測病毒RNA

用于丙型肝炎的快速診斷2.ELISA法檢測特異性抗體

用于丙型肝炎的診斷、篩選獻血員和流行病學(xué)調(diào)查微生物學(xué)檢查法

缺乏有效疫苗

缺乏特效藥物

最常用的藥物IFN-α主要預(yù)防措施

篩選供血員、控制血制品、禁止靜脈吸毒、避免不正當性行為、防止醫(yī)源性傳播。

防治原則丁型肝炎病毒

（hepatitisDvirus,HDV）

形態(tài)與結(jié)構(gòu)：HDV為缺陷RNA病毒球形，直徑35～37nm，有包膜病毒顆粒內(nèi)部由HDVRNA和丁型肝炎病毒抗原（HDAg）組成生物學(xué)性狀傳染源：感染HBV/HDV的患者，特別是慢性感染者傳播途徑：與乙型肝炎相同，主要經(jīng)輸血或注射傳播HDV感染的臨床類型：可表現(xiàn)為急性、慢性肝炎或無癥狀攜帶者致病性與免疫性感染方式：

有聯(lián)合感染或重疊感染兩種方式聯(lián)合感染：HBV和HDV同時感染重疊感染：HBV感染者再發(fā)生HDV感染，導(dǎo)致原有的乙型肝炎病情加重與惡化

致病機制

可能與病毒對肝細胞的直接損傷作用和機體的免疫病理反應(yīng)有關(guān)1.檢測HDAg：檢測血清或肝細胞內(nèi)HDAg

檢出HDAg是HDV感染的可靠證據(jù)，

也是HDV感染活動的指標2.血清中抗HDV檢測

是目前診斷HDV感染的常規(guī)方法

檢出抗-HDIgM有早期診斷價值

抗-HDIgG持續(xù)高效價是慢性HDV感染的指標

微生物學(xué)檢查法防治原則與乙型肝炎相同。接種乙肝疫苗可預(yù)防丁型肝炎。戊型肝炎病毒

（hepatitisEvirus,HEV）

生物學(xué)性狀

形態(tài)與結(jié)構(gòu)：

病毒體呈球狀，無包膜

直徑32～34

nm

表面有鋸齒狀刻缺和突起抵抗力：HEV對高鹽、氯化銫、氯仿等敏感在-70～8℃條件下易裂解在液氮中保存穩(wěn)定培養(yǎng)特性：HEV體外培養(yǎng)困難可感染食蟹猴、非洲綠猴、獼猴、黑猩猩及乳豬等多種動物傳染源：潛伏期末及急性期病人傳播途徑：糞-口傳播易感人群：青壯年潛伏期：10～60天，平均40天致病性與免疫性

致病機制：病毒經(jīng)胃腸道進入血流，在肝細胞內(nèi)復(fù)制，然后釋放到血液和膽汁中，經(jīng)糞便排出體外。HEV通過對肝細胞的直接損傷和免疫病理作用引起肝細胞的炎癥或壞死。

臨床類型：表現(xiàn)為急性肝炎或重癥肝炎不發(fā)展為慢性肝炎電鏡或免疫電鏡技術(shù)檢測患者糞便中的HEV顆粒RT-PCR法檢測糞便或膽汁中的HEVRNA用ELISA法檢查血清中的抗HEVIgM或IgG微生物學(xué)檢查法一般性預(yù)防原則與甲型肝炎相同：保護水源，做好糞便管理；加強食品衛(wèi)生管理，注意個人和環(huán)境衛(wèi)生。無有效疫苗無特效藥物

防治原則庚型肝炎病毒（HGV）

1995年，美國科學(xué)家先后從輸血后非甲～戊型肝炎病人血清中獲得的兩株肝炎相關(guān)病毒核苷酸序列，分別命名為GB病毒-C和庚型肝炎病毒（HepatitisGvirus,HGV）。后來發(fā)現(xiàn)二者是同一種病毒的不同分離株。由于至今尚未正式命名，故有HGV、GBV-C及GBV-C/HGV之稱。

傳染源：主要是庚型肝炎病毒感染者或病毒攜帶者。靈長類動物雖可感染該病毒，但其自然感染情況及其作為傳染源的意義尚不清楚。傳播途徑：經(jīng)血或腸道外傳播。受血者、靜脈內(nèi)毒癮者、接觸血液的醫(yī)務(wù)人員等感染率高。此外，也可經(jīng)母嬰傳播、性傳播。HGV多為持續(xù)感染。由于傳播途徑相同，HGV常與HBV、HCV等重疊感染，但該病毒并不加重乙型和丙型肝炎的臨床癥狀和肝臟酶學(xué)的變化，有研究表明合并HGV感染的HCV感染者中，有些病人的HCV感染消失，ALT恢復(fù)正常，而HGV感染持續(xù)存在。因此，對HGV的致病性尚需進一步研究。

輸血傳染性病毒（TTV）

1997年日本學(xué)者Nishizawa等應(yīng)用代表性差異分析法（representationaldifferenceanalysis,RDA）技術(shù)從一名輸血后非甲～庚型肝炎病人（T.T.）中克隆到一個DNA片段，而且發(fā)現(xiàn)該DNA類似于病毒的基因組。并按病人姓氏縮寫命名為TT病毒（TTvirus,TTV），恰與經(jīng)血傳播病毒(transfusiontransmitted