遺傳與優(yōu)生的分子基礎(chǔ)

基因概念的提出:源于孟德爾（Mendel）的遺傳因子：一個因子決定一個性狀(1865年)。約翰森（Johannsen）：首先提出基因一詞（1909年)。

JohannGregorMendel（1822～1884）第一節(jié)基因的結(jié)構(gòu)與功能基因結(jié)構(gòu)和功能的探索隨著遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)的發(fā)展，人們對基因本性的認(rèn)識逐漸深入，基因的概念和涵義也不斷地發(fā)展和豐富。1.基因與染色體基因在細(xì)胞內(nèi)的什么地方？摩爾根以果蠅為試驗對象回答了這一問題:基因在染色體上。

1926年出版《基因論》，建立了著名的基因?qū)W說?；蚴窃谌旧w上呈線性排列的遺傳單位，它不僅是決定性狀的功能單位，也是一個突變單位和交換單位。至此，人們對基因概念的理解更加具體和豐富了。ThomasHuntMorgan

（1866～1945）

◆人類第一次把基因與染色體聯(lián)系起來，認(rèn)為基因是一種物質(zhì)，是染色體上的一個特定的區(qū)段。◆確立并發(fā)展了染色體的遺傳理論。摩爾根確定了染色體是基因的載體?；蜓芯堪l(fā)展到細(xì)胞學(xué)水平之后，急需解決兩個基本問題：（1）基因的化學(xué)本質(zhì)是什么？（2）基因是如何工作的？

2.基因與DNA細(xì)胞化學(xué)研究表明，染色體的主要成分是蛋白質(zhì)和核酸。那么，基因究竟是蛋白質(zhì)還是核酸？在相當(dāng)一段時間里，學(xué)術(shù)界認(rèn)為基因是蛋白質(zhì)，認(rèn)為只有像蛋白質(zhì)這樣復(fù)雜的大分子才能決定細(xì)胞的特征和遺傳。

◆認(rèn)識到基因的化學(xué)本質(zhì)是核酸而不是蛋白質(zhì)，經(jīng)歷了一段漫長的歷史過程?！舭l(fā)現(xiàn)DNA的遺傳功能，始于1928年格里菲斯（P．Griffith）所做的用肺炎雙球菌感染小鼠的實驗。

FredericGriffith1879—1941艾弗里(AlfredDayHershey)等人在世界上第一次證明基因就在DNA上。發(fā)現(xiàn)基因的化學(xué)本質(zhì)是DNA是基因研究上一個重要的里程碑。AlfredDayHershey（1908～1997）1928年英國F.Griffith等：肺炎雙球菌轉(zhuǎn)化（體內(nèi)）實驗1944年美國科學(xué)家Avery等人：肺炎雙球菌（體外）轉(zhuǎn)化實驗肺炎雙球菌：光滑菌（S）致病粗糙菌（R）非致病

加熱滅活的光滑菌（60℃）活的粗糙菌活的光滑菌S型活菌體內(nèi)提取DNA、RNA、蛋白質(zhì)和莢膜多糖，將它們分別和R型活菌混合均勻后注射人小白鼠體內(nèi)，結(jié)果只有注射S型菌DNA和R型活菌的混合液的小白鼠死亡。說明S型的DNA或基因與R型活細(xì)菌DNA之間重組,使后者獲得了新的遺傳信息。最初由孟德爾提出的遺傳因子的概念，通過摩爾根、艾弗里、赫爾希和沃森、克里克等幾代科學(xué)家的研究，已經(jīng)使生物遺傳機(jī)制建立在遺傳物質(zhì)DNA的基礎(chǔ)之上。從分子水平上講，基因是由特定的核苷酸按一定的堿基順序排列而成的一個DNA區(qū)段。

核酸包括DNA（脫氧核糖核酸）和RNA（核糖核酸）。分子遺傳學(xué)研究表明，基因的化學(xué)本質(zhì)是DNA，遺傳信息貯存在DNA中，而在缺乏DNA的病毒中，RNA是遺傳物質(zhì)。真核細(xì)胞內(nèi)的DNA主要存在于染色體上，每條染色體包含一個DNA分子，即一個DNA分子從染色體的一端走向另一端。

一、核酸的分子組成、結(jié)構(gòu)與功能(一)核酸的分子組成及分類以核苷酸為單元構(gòu)成的多聚體，是一種高分子化合物。每一核苷酸由三部分組成，一個磷酸分子，一個糖分子，一個堿基，堿基可以是嘌呤或嘧啶。兩種核酸化學(xué)成分的比較

磷酸脫氧核糖堿基

脫氧核苷脫氧核苷酸基本結(jié)構(gòu)——核苷酸（nucleotide）的組成（二）DNA的分子結(jié)構(gòu)核苷酸通過3ˊ，5ˊ-磷酸二酯鍵連接起來。DNA的一級結(jié)構(gòu)不僅蘊藏了遺傳信息，還決定了DNA的二級結(jié)構(gòu)和空間結(jié)構(gòu)。1953年沃森（JamesDeweyWatson，1928～）和克里克FrancisHarryComptonCrick，1916～）提出著名的DNA雙螺旋分子結(jié)構(gòu)模型.DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的特點（三）RNA的分子結(jié)構(gòu)與種類與DNA相比，RNA所含的糖為核糖，其堿基組成特點是含有尿嘧啶，而不含胸腺嘧啶，堿基配對發(fā)生于C和G、U和A之間,分子量相對較小，一般以單股鏈存在，但可以有局部二級結(jié)構(gòu)，如tRNA還具有明確的二級結(jié)構(gòu)(三葉草)，RNA主要包括mRNA、rRNA、tRNA三種，它們均與遺傳信息的表達(dá)有關(guān)。信使RNA（mRNA）是一種能轉(zhuǎn)錄DNA分子上遺傳信息的中間物質(zhì)，其核苷酸序列決定著合成蛋白質(zhì)的氨基酸序列。（傳遞信息）

轉(zhuǎn)運RNA（tRNA）是蛋白質(zhì)合成中的接合器分子。真核40多種，均可攜帶一種氨基酸，并將其轉(zhuǎn)運到核糖體上，供蛋白質(zhì)合成使用。（轉(zhuǎn)運原料）核糖體RNA（rRNA）是細(xì)胞內(nèi)含量最多的RNA，約占RNA總量的80%以上，是核糖體的組成成分，是合成蛋白質(zhì)的場所。（提供場地）

二、基因的結(jié)構(gòu)基因是DNA分子上具有遺傳信息的特定核苷酸序列，是具有遺傳效應(yīng)的DNA分子片段。每個基因長度不等，從102bp（a珠蛋白基因）～2x106bp（抗肌萎縮蛋白基因），其平均大小約為1000個堿基對,每條染色體可能包含幾個或幾百個基因。雖然堿基只有4種，但各種堿基對排列順序沒有限制，即假定某一段DNA分子鏈有100個堿基對，則該段就有4100各不同的排列組合形式，即可有4100種不同性質(zhì)的基因。這說明DNA分子貯存了大量正常和變異的遺傳信息，滿足了生物的遺傳和多樣性的要求，特別是通過DNA分子的準(zhǔn)確復(fù)制，又可使遺傳信息得到穩(wěn)定和連續(xù)的傳遞。三、基因的類別（1）蛋白質(zhì)基因：其最終產(chǎn)物為蛋白質(zhì)

結(jié)構(gòu)基因（structuregene）：編碼酶和結(jié)構(gòu)蛋白的基因。結(jié)構(gòu)基因的突變可導(dǎo)致特定蛋白質(zhì)（或酶）一級結(jié)構(gòu)的改變或影響蛋白質(zhì)（或酶）量的改變。

調(diào)節(jié)基因（regulatorgene）：指某些可調(diào)節(jié)控制結(jié)構(gòu)基因表達(dá)的基因。調(diào)控基因的突變可以影響一個或多個結(jié)構(gòu)基因的功能，或?qū)е乱粋€或多個蛋白質(zhì)（或酶）量的改變。（2）RNA基因：其最終產(chǎn)物是tRNA和rRNA

（3）不轉(zhuǎn)錄的基因：不產(chǎn)生任何產(chǎn)物，對基因表達(dá)起調(diào)節(jié)控制作用

啟動基因（啟動子，啟動區(qū)）：轉(zhuǎn)錄是RNA多聚酶與DNA結(jié)合的部位。

操縱基因：位于結(jié)構(gòu)基因（一個或多個）的前端，與阻遏蛋白或激活蛋白結(jié)合，控制結(jié)構(gòu)基因活動的DNA區(qū)段。是操縱結(jié)構(gòu)基因的基因。大多數(shù)真核生物的基因是不連續(xù)基因。所謂不連續(xù)基因就是指基因的編碼序列在DNA分子上是不連續(xù)的，被非編碼序列所隔開。編碼的序列稱為外顯子，是一個基因表達(dá)為多肽鏈的部分；非編碼序列稱為內(nèi)含子，又稱插入序列。內(nèi)含子只轉(zhuǎn)錄，在基因轉(zhuǎn)錄后的加工過程中，內(nèi)含子被剪切掉。外顯子內(nèi)含子外顯子外顯子外顯子內(nèi)含子外顯子四、基因的功能基因有復(fù)制和表達(dá)兩種功能。復(fù)制（傳遞遺傳信息）：DNA→DNA；表達(dá)（通過指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成來控制性狀）：

DNA→mRNA→蛋白質(zhì)（一）遺傳密碼1.密碼子信使核糖核酸(mRNA)上由3個相鄰的核苷酸組成的基本編碼單位。三個堿基作為一個密碼子，決定一個氨基酸，4個堿基的各種可能組合數(shù)有43=64個，有64種密碼子，其中有61種氨基酸密碼子(包括起始密碼子)及3個終止密碼子，所以大多數(shù)氨基酸都有兩種以上的密碼子。它們決定多肽鏈的氨基酸種類和排列順序以及翻譯的起始和終止。UCAUGAUUAmRNA密碼子

密碼子

密碼子

密碼子▲

mRNA上決定氨基酸的三個相鄰的堿基

亮氨酸

天冬氨酸異亮氨酸？思考：誰來決定氨基酸的種類①遺傳密碼子是三聯(lián)體密碼：一個密碼子由三個核苷酸組成。②密碼子具有通用性：不同的生物密碼子基本相同，即共用一套密碼子。③遺傳密碼子無逗號：兩個密碼子間沒有標(biāo)點符號，密碼子與密碼子之間沒有任何不編碼的核苷酸，讀碼必須按照一定的讀碼框架，從正確的起點開始，一個不漏地一直讀到終止信號。④遺傳密碼子不重疊，閱讀方式為不重復(fù)。2.密碼子的特性⑤密碼子具有簡并性：除了甲硫氨酸和色氨酸外，每一個氨基酸都有一個以上的密碼子。⑥密碼子閱讀與翻譯具有一定的方向性：從5’端到3’端。⑦有起始密碼子和終止密碼子，起始密碼子也是甲硫氨酸的密碼子，而終止密碼子沒有相應(yīng)的tRNA存在，只供釋放因子識別來事先翻譯的終止。（二）DNA的復(fù)制DNA的半保留復(fù)制是一個以親代DNA分子為模板合成子代DNA鏈的過程。DNA的復(fù)制過程是DNA雙鏈解開，每一條鏈作為新鏈合成的模板，最后形成兩個相同的DNA分子。

復(fù)制叉移動前導(dǎo)鏈

滯后鏈

岡崎片段

RNA引物

3’

3’

5’

5’

3’

5’

5’

3’

（三）基因的表達(dá)基因通過轉(zhuǎn)錄、翻譯產(chǎn)生具有生物活性的蛋白質(zhì)的過程。DNARNA蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄翻譯1.轉(zhuǎn)錄：遺傳信息從基因轉(zhuǎn)移到信使核糖核酸(mRNA)上的過程。mRNA是從DNA的一條鏈轉(zhuǎn)錄的，所以形成的mRNA跟這條DNA鏈的堿基順序互補。因為模板DNA的核苷核順序與mRNA的核苷酸順序是互補的，所以DNA所儲存的遺傳信息可以正確無誤地傳遞給mRNA。2.翻譯:以mRNA序列為模板，指導(dǎo)合成蛋白質(zhì)的過程。大致可分作三個階段：起始、延長、終止。翻譯主要在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的核糖體中進(jìn)行，氨基酸分子通過轉(zhuǎn)運RNA被帶到核糖體上。生成的多肽鏈（即氨基酸鏈）需要通過正確折疊形成蛋白質(zhì)，許多蛋白質(zhì)在翻譯結(jié)束后還需要進(jìn)行翻譯后修飾才能具有真正的生物學(xué)活性。階段轉(zhuǎn)錄翻譯信息傳遞模板產(chǎn)物原料場所轉(zhuǎn)錄與翻譯對比細(xì)胞核DNA的一條鏈

游離的核糖核苷酸mRNAmRNA→蛋白質(zhì)DNA→mRNA細(xì)胞質(zhì)mRNA游離的氨基酸蛋白質(zhì)基因突變是摩爾根于1910年首先肯定的，他在大量的紅眼果繩中發(fā)現(xiàn)了一只白眼突變果繩。大量研究表明在動、植物以及細(xì)菌、病毒中廣泛存在基因突變現(xiàn)象。第二節(jié)基因突變不同皮色的老鼠黑眼睛老鼠突變?yōu)榧t眼白老鼠不同膚色的蛇不同翅形的果蠅不同眼色的果蠅孔雀翅膀羽色的變化白化變異不同顏色的金魚草花朵月季的紅花和白花彩色棉蘋果熟色變異柑橘無籽變異概念突變：突變是遺傳物質(zhì)的一種可遺傳的變化。生物形態(tài)和功能改變是以遺傳物質(zhì)的變化為基礎(chǔ)的。廣義突變包括基因突變和染色體的畸變；狹義突變指基因突變?；蛲蛔儯河捎贒NA分子中發(fā)生的堿基對的增添、缺失或改變，而引起的基因結(jié)構(gòu)的改變，叫基因突變，亦稱點突變。在自然條件下發(fā)生的突變叫自發(fā)突變，由人工利用物理因素或化學(xué)藥劑誘發(fā)的突變叫誘發(fā)突變。意義：基因突變是生物變異的主要原因，是生物進(jìn)化的主要因素。先天愚型病患者三條21號染色體新生兒患病概率與母親年齡有關(guān)染色體畸變唐氏綜合癥（先天愚型）基因突變可發(fā)生在個體發(fā)育的任何階段，可發(fā)生在體細(xì)胞也可發(fā)生在生殖細(xì)胞。體細(xì)胞發(fā)生的基因突變，突變只能在體細(xì)胞中傳遞，不能直接遺傳下代。生殖細(xì)胞發(fā)生的基因突變，可以通過受精作用直接傳給后代。生殖細(xì)胞的突變率比體細(xì)胞高，主要因為生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時對外界環(huán)境具有較高的敏感性。一、基因突變及其類型

編碼序列突變發(fā)生于啟動子區(qū)遺傳病的發(fā)生剪接區(qū)內(nèi)含子區(qū)突變類型:

（一）、靜態(tài)突變：在一定條件下生物各世代中以相對穩(wěn)定的頻率發(fā)生的基因突變稱為靜態(tài)突變

分為：點突變與片段突變

（二）、動態(tài)突變：DNA分子中基因編碼序列或側(cè)翼序列的三核苷酸隨著世代交替的傳遞而呈現(xiàn)逐代遞增的累加突變。（一）靜態(tài)突變（分為點突變和片段突變2種。）1.點突變?？煞譃閴A基替換和移碼突變堿基置換：指DNA分子中一個堿基被另一個不同的堿基所替代。

轉(zhuǎn)換：嘌呤嘌呤，嘧啶嘧啶

顛換：嘌呤嘧啶堿基替換導(dǎo)致mRNA中密碼子發(fā)生變化，多肽鏈中氨基酸改變，可能出現(xiàn)幾種不同的效應(yīng)：

1）同義突變

同義突變（Synonymousmutation）：由于密碼子具有兼并性，單個堿基置換后密碼子所編碼的是同一種氨基酸，表型不改變。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGln

Gln

Gln

Phe

Leu

Arg

AsnPro同義突變：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTG

CGT

AAC

CCG…DNAMetGln

Gln

Gln

Phe

Leu

Arg

AsnPro2）錯義突變

錯義突變（Missensemutation）：DNA分子中的堿基置換后，形成新的密碼子，且所編碼的氨基酸也發(fā)生改變，產(chǎn)生異常的蛋白質(zhì)。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGln

Gln

Gln

Phe

Leu

Arg

AsnPro錯義突變：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TCA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGln

Gln

Gln

Phe

Ser

Arg

AsnPro3）無義突變

無義突變（Nonsensemutation）：是指DNA中堿基被置換后，使編碼一個氨基酸的密碼子變?yōu)榻K止密碼，肽鏈合成提前終止，產(chǎn)生短的沒有活性的多肽片段。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGln

Gln

Gln

Phe

Leu

Arg

AsnPro無義突變：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TGA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGln

Gln

Gln

Phe

終止

Arg

AsnPro4）終止密碼突變終止密碼突變：DNA分子中的一個終止密碼發(fā)生突變成編碼氨基酸的密碼子，使多肽鏈的合成繼續(xù)進(jìn)行下去，一直延長至下一個終止密碼子時停止，產(chǎn)生了延長的異常多肽鏈，又稱延長突變。移碼突變：DNA編碼序列中插入或缺失一個或幾個（不是3或3的倍數(shù)）堿基，使其下游閱讀框發(fā)生改變，導(dǎo)致蛋白質(zhì)活性異?；驘o活性。正常：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG…DNA

MetGln

Gln

Gln

Phe

Leu

Arg

AsnPro移碼突變：

AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TAC

GTA

ACC

CGT…DNA

MetGln

Gln

Gln

Phe

TyrValThr

Arg缺失移碼突變的后果比較嚴(yán)重，產(chǎn)生嚴(yán)重的遺傳??！2、片段突變：是DNA分子中某些小的序列片段的缺失、重復(fù)或重排。

DNA鏈的密碼之間插入或缺失一個或幾個密碼子，導(dǎo)致肽鏈增加或減少一個或幾個氨基酸，但插入或缺失點以后的氨基酸序列不變。正常：

AAGGACCCGGCG密碼子插入：

AAGGACAAACCGGCG密碼子缺失：

AAGGACGCG靜態(tài)突變之：（二）動態(tài)突變

動態(tài)突變：鄰近基因或位于基因序列中的三核苷酸重復(fù)拷貝，如(CGG)n、(CAG)n等，在一代代傳遞過程中發(fā)生明顯累加的突變。該突變可遺傳并產(chǎn)生表型效應(yīng)→引起疾病，多為神經(jīng)系統(tǒng)疾病。舉例：

(CAG)n→Hutington舞蹈病

(GCT)n/(CTG)n→強(qiáng)直性肌營養(yǎng)不良

(CCG)n→脆性X綜合征正常：AGT

CAG

CAG

CAG

TTT

TTA

CGT

AAC

CCG…DNAMetGln

Gln

Gln

PheLeuArg

AsnPro動態(tài)突變：AGT

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG

CAG…DNAMetGln

Gln

Gln

Gln

Gln

Gln

Gln

Gln

正常人：n=5-35；受累個體：n>50或幾百至上千拷貝；長度增加；隨著世代傳遞：發(fā)病年齡提前；病情加重。

基因突變的后果中性突變：輕微，對機(jī)體效應(yīng)不明顯；造成個體間的生化組成的遺傳學(xué)差異，一般對機(jī)體無影響。如ABO血型，HLA和同工酶等；有利于個體生存生育。如Hbs突變基因雜合子比正常純合子抗瘧疾能力強(qiáng)（紅血球內(nèi)輕微缺氧足以中斷瘧原蟲形成分生孢子，最終使其死亡）

；產(chǎn)生遺傳易感性。如：腫瘤的易感性；引起遺傳病。每個健康個體均有5-6個有害突變；致死突變：造成死胎、自然流產(chǎn)和生后夭折。自然界的物種中廣泛存在可發(fā)生在任何時期自然界突變率很低（10-5-10-8）(打破對環(huán)境的適應(yīng)性，多數(shù)有害,少數(shù)有利)

①普遍性:②隨機(jī)性:③低頻性:④多害少利性：一個基因可以產(chǎn)生一個以上的等位基因

⑤多方向性：二、基因突變的一般特性之外，還有可逆性、可重復(fù)性等基因突變率大腸桿菌組氨酸缺陷型基因2×10－６果蠅的白眼基因4×10－5果蠅的褐眼基因3×10－5玉米的皺縮基因1×10－６小鼠的白化基因1×10－5人類色盲基因3×10－5小資料③突變率低；白化苗④大多數(shù)突變是有害的為什么呢？任何一種生物都是長期進(jìn)化過程的產(chǎn)物，它們與環(huán)境取得了高度的協(xié)調(diào)。白化?、莼蛲皇遣欢ㄏ虻幕蛲蛔兊慕Y(jié)果：使一個基因變成它的等位基因

三、引起基因突變的因素1.物理因素：X射線、r射線、紫外線、電離輻射等2.化學(xué)因素：亞硝酸、硫酸二乙酯等3.生物因素：病毒感染細(xì)胞內(nèi)存在大量的DNA修復(fù)系統(tǒng)去修復(fù)DNA損傷。DNA修復(fù)是細(xì)胞對DNA受損傷后的一種反應(yīng)，這種反應(yīng)可能使DNA結(jié)構(gòu)恢復(fù)原樣，重新執(zhí)行它原來的功能。修復(fù)方式：直接修復(fù)、切除修復(fù)、重組修復(fù)。切除修復(fù)是人類DNA修復(fù)的主要方式。四、DNA的損傷修復(fù)五、突變的表型效應(yīng)影響生物細(xì)胞的功能和遺傳特性，導(dǎo)致三種獨立的結(jié)果：細(xì)胞死亡；細(xì)胞獲得新的功能或進(jìn)化；細(xì)胞只有DNA結(jié)構(gòu)的遺傳性改變而沒有表型變化。基因組：一般的定義是單倍體細(xì)胞中的全套染色體為一個基因組，或是單倍體細(xì)胞中的全部基因為一個基因組。病毒所含有的全部核酸就是它的基因組。原核生物只有一條染色體，它上面的全套基因，構(gòu)成了該生物的基因組。真核生物細(xì)胞核中有多條染色體，它的整套染色體上的基因就是核基因組。此外，真核生物還有核外基因組，如線粒體、葉綠體基因組。核基因組是單倍體細(xì)胞核內(nèi)的全部DNA分子；線粒體基因組則是一個線粒體所包含的全部DNA分子；葉綠體基因組則是一個葉綠