慢性粒細胞白血病治療專家共識

前言慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干細胞克隆性增殖形成的惡性腫瘤，占成人白血病的15％，全球年發(fā)病率為1．6—2／10萬人。我國1986至1988年在全國22個省、市、自治區(qū)46個調(diào)查點進行全國白血病發(fā)病情況調(diào)查顯示CML的年發(fā)病率為0．36／10萬人。2024/8/131前言中國CML患者較西方更為年輕化，國內(nèi)幾個地區(qū)的流行病學調(diào)查顯示CML中位發(fā)病年齡45—50歲，而西方國家CML的中位發(fā)病年齡65歲。2024/8/132前言CML治療的主要目標是達到細胞遺傳學甚至分子學反應、預防疾病進展、延長生存期、提高生活質(zhì)量和治愈疾病。目前，異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)是唯一有望治愈CML的方法，但伊馬替尼的出現(xiàn)使移植的一線治療地位受到挑戰(zhàn)。2024/8/133前言在CML的治療中應該詳細評估患者的全面情況后，向其推薦優(yōu)勢治療選擇，參考患者治療的選擇意愿，進行下一步治療。2024/8/134前言現(xiàn)參照2010年《慢性髓性白血病NCCN腫瘤學臨床實踐指南》第2版和2009年歐洲白血病網(wǎng)(ELN)專家組的治療推薦，并結(jié)合中國的實際情況，經(jīng)過30位血液學專家研究討論后制訂了《慢性髓性白血病治療專家共識(2010版)》。2024/8/135首選一線治療病史/體檢血常規(guī)生化檢查考慮HLA檢測骨髓穿刺

+活檢形態(tài)學原始細胞%嗜堿細胞%細胞遺傳學FISHPCRPh-且BCR/ABL-Ph+或BCR/ABL+評價其他疾病非CML伊馬替尼≥400mg

每日一次

成人慢性髓性白血病慢性期CML治療推薦策略-1初診CML-CP治療63個月監(jiān)測和治療CML治療推薦策略－2CHR,無任何CyR血液學未緩解或血液學復發(fā)如能耐受增加伊馬替尼劑量至600mg最高為800mg尼洛替尼評估是否進行HSCT臨床試驗繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療CHR，且有CyR3個月評估包括骨髓細胞遺傳學和血液學監(jiān)測評估依從性和藥物間相互作用考慮突變檢測76個月監(jiān)測和治療CML治療推薦策略－3微小細胞遺傳學緩解無細胞遺傳學緩解/細胞遺傳學復發(fā)繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療或如能耐受增加伊馬替尼劑量至600mg最高為800mg尼洛替尼評估是否進行HSCT臨床試驗繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療完全/部分細胞遺傳學緩解6個月評估骨髓細胞遺傳學監(jiān)測評估依從性和藥物間相互作用考慮突變分析812個月監(jiān)測和治療CML治療推薦策略－4尼洛替尼評估是否進行HSCT臨床試驗部分細胞遺傳學緩解無/微小細胞遺傳學緩解/遺傳學復發(fā)繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療或如能耐受增加伊馬替尼劑量至600mg最高為800mg完全細胞遺傳學緩解12個月評估骨髓細胞遺傳學監(jiān)測評估依從性和藥物間相互作用考慮突變分析繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療918個月監(jiān)測和治療CML治療推薦策略－518個月評估骨髓細胞遺傳學監(jiān)測微小/無細胞遺傳學緩解/細胞遺傳學復發(fā)尼洛替尼輕中度不敏感耐藥：增加伊馬替尼劑量最高800mg臨床試驗尼洛替尼評估HSCT臨床試驗繼續(xù)原劑量伊馬替尼治療完全細胞遺傳學緩解并達到主要分子學反應部分細胞遺傳學緩解或達到CCyR但未達到MMR評估依從性和藥物間相互作用考慮突變分析10HSCT的后續(xù)治療CML治療推薦策略－6細胞遺傳學緩解未緩解或復發(fā)撤除免疫抑制劑（監(jiān)測）陽性異基因造血干細胞移植陰性伊馬替尼或尼洛替尼DLIIFN停用免疫抑制劑臨床試驗伊馬替尼或尼洛替尼DLIIFN臨床試驗PCR監(jiān)測（外周血）前2年每3月1次此后3年每6月1次11CML治療推薦策略－7Sokal高危而移植風險較低年青患者CML-CP患者：可選擇一線allo-HSCT治療（在移植前建議給予伊馬替尼治療，且在移植前伊馬替尼停藥至少2周)加速期或急變期：伊馬替尼600～800mg/d初始治療，如果回復到慢性期，可繼續(xù)應用伊馬替尼治療，如果有合適的造血干細胞供者來源，及早進行allo-HSCT。有T315I突變或二代TKI不敏感者及早進行allo-HSCT既往干擾素治療患者評估見后表12Sokal評分意大利Sokal等1984年國際慢粒預后研究組提出相對危險公式，可供參考。相對危險=exp{0.0116×(年齡-43.4)+0.0345×(脾大小-7.15)+0.118×［(血小板數(shù)/700)２］+0.087×(原始細胞百分數(shù)-2.10)}低危組(<0.8)；中危組～1.2)；高危組(>1.2)。2024/8/1313伊馬替尼治療中出現(xiàn)疾病進展治療CML治療推薦策略－8骨髓細胞學流式細胞檢測細胞化學過氧化物酶

TdT細胞遺傳學ALL誘導化療髓系伊馬替尼治療中疾病進展加速期尼洛替尼或HSCT(如果可行)急變期淋系臨床試驗臨床試驗HSCT(如可行)HSCT(如可行)臨床試驗AML誘導化療后參考NCCNAML治療指南2024/8/1314

干擾素治療患者的后續(xù)監(jiān)測和治療CML治療推薦策略－96個月評估血液學監(jiān)測未達到血液學緩解/復發(fā)/不能耐受伊馬替尼評估HSCT血液學緩解繼續(xù)原方案治療1512個月評估骨髓細胞遺傳學監(jiān)測未達到部分細胞遺傳學緩解/遺傳學復發(fā)伊馬替尼繼續(xù)原方案，每6個月進行疾病評價，直到完全細胞遺傳學緩解伊馬替尼評估HSCT繼續(xù)原方案，3年后考慮停藥完全細胞遺傳學緩解部分細胞遺傳學緩解CML治療推薦策略－10

干擾素治療患者的后續(xù)監(jiān)測和治療16CML-CP治療反應的定義*根據(jù)國際評分中BCR-ABL/對照基因的比率血液學反應（HR）細胞遺傳學反應（CyR）分子學反應（MR）*完全（CHR）·血小板計數(shù)：<450×109/L·白細胞計數(shù):<10×109/L·外周血中無髓性不成熟細胞，嗜堿性粒細胞<5%·骨髓中原始細胞<5%·無疾病的癥狀、體征，可觸及的脾腫大已消失完全CCyRPh+0%完全CMR無法定量或未檢測到BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本部分PCyRPh+1%-34%主要MMR較本中心治療前BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本基線值下降≥3log微小Ph+35%-90%無Ph+>90%17血液學不良反應處理－1

慢性期：（1）3/4級中性粒細胞減少（中性粒細胞絕對計數(shù)ANC<1.0×109/L）：暫停用藥，直至ANC≥1.5×109/L。i.如在2周內(nèi)ANC恢復，以原用藥劑量重新開始治療；ii.如停藥后ANC<1.0×109持續(xù)超過2周，劑量需減少25%-33%（不低于300mg/d）重新開始治療。如持續(xù)中性粒細胞減少，可用生長因子聯(lián)合伊馬替尼治療18血液學不良反應處理－1（2）3/4級血小板減少（血小板計數(shù)<50×109/L）：暫停用藥，直至血小板計數(shù)≥75×109/L。血小板計數(shù)<30×109/L應輸血小板

i.如在2周內(nèi)血小板計數(shù)恢復，以原用藥劑量重新開始治療；ii.如停藥后血小板計數(shù)<50×109/L持續(xù)超過2周，劑量需減少25%-33%（不低于300mg/d）重新開始治療。2024/8/1319血液學不良反應處理－1（3）3/4級貧血：盡管促紅細胞生成素（EPO）治療有效，但近來CMS（聯(lián)邦醫(yī)療保險及醫(yī)療補助中心）和FDA指南均不支持在髓系惡性腫瘤中使用紅系刺激因子。建議輸注紅細胞。2024/8/13202.加速期和急變期：發(fā)生3/4級血細胞減少時應行骨髓檢查，鑒別疾病進展和藥物相關(guān)性骨髓抑制

血液學不良反應處理－221血液學不良反應處理－2（1）如果全血細胞減少與疾病本身無關(guān)：i.且全血細胞減少持續(xù)2周，將伊馬替尼減量至400mg/d或300mg/d；ii.如全血細胞減少持續(xù)4周，暫停伊馬替尼，直至ANC

≥

1.0×109/L，且血小板計數(shù)≥

20×109/L，然后重新以300

mg/d開始伊馬替尼治療。加用細胞生長因子2024/8/1322血液學不良反應處理－22）如果患者存在頑固性中性粒細胞減少和血小板減少，可以采用生長因子和伊馬替尼聯(lián)合使用。2024/8/1323血液學不良反應處理－其他

建議第一個月內(nèi)盡量不要停伊馬替尼，至少300mg/d，同時加強輸注紅細胞、血小板和細胞因子等支持治療）2024/8/1324非血液學不良反應處理－13/4級非血液學不良反應處理：（1）3級非血液學不良反應采取相應具體治療措施，如果對癥處理無效，按4級不良反應處理（2）4級非血液學不良反應：暫停用藥直至癥狀恢復至1級或更好，然后考慮減量25%-33%（不少于300mg/d）重新開始治療?？梢钥紤]換用尼洛替尼或者參加新藥臨床試驗25血液學不良反應處理－2（3）具體措施：i．

≥2級肝臟不良反應：暫停用藥直至癥狀恢復至≤1級減量25%-33%（不少于300mg）重新開始治療.評價其他可能具有肝毒性的藥物，包括對乙酰氨基酚可以考慮換用尼洛替尼或者參加臨床試驗.ii.

腹瀉：對癥支持治療.iii.

水腫：利尿劑，支持治療.26血液學不良反應處理－2iv.

體液潴留：利尿劑，支持治療，藥物減量、中斷用藥或停藥?？紤]超聲心動圖檢測左室射血分數(shù)（LVEF）.v.

胃腸道反應：餐中服藥并引一大杯水送下.vi.

肌肉痙攣：補鈣，運動飲料.vii.

皮疹：局部或全身應用類固醇激素，藥物減量、藥物減量、中斷用藥或停藥.2024/8/1327ABL激酶域突變檢測推薦CML慢性期：對伊馬替尼初始治療失敗者，除外患者的依從性外,應檢測BCR-ABL區(qū)點突變(可根據(jù)患者的檢測結(jié)果)，如果無突變或突變是伊馬替尼低度耐藥的患者可增加伊馬替尼治療劑量，如果突變是伊馬替尼高度耐藥的患者可選用第二代TKI,如尼洛替尼。如果是T315I突變應考慮allo-HSCT28ABL激酶域突變檢測推薦CML加速期或急變期：建議當持續(xù)未獲得完全血液學反應以及疾病進展或喪失曾獲得的療效時，除外患者依從性問題后應（考慮）檢測2024/8/1329伊馬替尼耐藥機制BCR-ABL依賴性耐藥（即所謂“繼發(fā)性耐藥”，主要是BCR-ABL激酶區(qū)突變，約占耐藥患者的50%-90%BCR-ABL過表達，約占耐藥患者的10%）BCR-ABL非依賴性耐藥（即所謂“原發(fā)性耐藥”，慢性期患者發(fā)生率約為5%，急變期患者為30%-50%）。2024/8/1330克服伊馬替尼耐藥的主要策略加大用藥劑量（800mg/d）使用新的ABL抑制劑（如BMS-354825，AMN107）使用下調(diào)BCR-ABL蛋白的藥物（如Geldanamycin，17-AAG以及聯(lián)合使用其他信號轉(zhuǎn)導抑制劑（如法尼基抑制劑）等。

2024/8/1331參加討論專家中國醫(yī)學科學院血液病研究所（王建祥,韓明哲），上海交通大學附屬瑞金醫(yī)院（沈志祥），北京大學人民醫(yī)院血液病研究所（黃曉軍，陳珊珊），四川大學華西醫(yī)院（劉霆），第二軍醫(yī)大學附屬長海醫(yī)院（王健民），哈爾濱血液病研究所（馬軍），浙江大學醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院（金潔，黃河），蘇州大學附屬第一醫(yī)院血研所（吳德沛），福