腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的單細(xì)胞分析

1/1腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的單細(xì)胞分析第一部分腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良單細(xì)胞特征 2第二部分類(lèi)髓樣細(xì)胞在疾病中的作用 4第三部分膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性對(duì)疾病的影響 6第四部分內(nèi)分泌細(xì)胞譜系組成的變化 9第五部分神經(jīng)元亞型的特異性功能 12第六部分炎癥反應(yīng)的單細(xì)胞解析 14第七部分疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)錄組變化 17第八部分潛在治療靶點(diǎn)的識(shí)別 21

第一部分腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良單細(xì)胞特征關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的單細(xì)胞特征

主題名稱(chēng)：神經(jīng)元亞型特征

1.星形神經(jīng)元和谷氨酸能神經(jīng)元是腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良中突出的細(xì)胞類(lèi)型。

2.星形神經(jīng)元顯示出星狀突起的減少和激活譜系的改變，表明其功能受損。

3.谷氨酸能神經(jīng)元表現(xiàn)出興奮性突觸輸入的減少和抑制性突觸輸入的增加，從而導(dǎo)致神經(jīng)活動(dòng)失衡。

主題名稱(chēng)：少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育異常

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良單細(xì)胞特征

簡(jiǎn)介

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（ALDS）是一種影響髓鞘形成的罕見(jiàn)遺傳疾病。單細(xì)胞分析技術(shù)為研究ALDS中髓鞘形成的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)提供了新的見(jiàn)解。

細(xì)胞類(lèi)型特異性轉(zhuǎn)錄組特征

單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示了ALDS患者大腦和脊髓中特定細(xì)胞類(lèi)型的轉(zhuǎn)錄組特征：

*少突膠質(zhì)細(xì)胞（OPCs）：OPCs在ALDS中表現(xiàn)出分化受損，表達(dá)髓鞘形成相關(guān)基因下調(diào)。

*髓鞘形成少突膠質(zhì)細(xì)胞（MOSs）：MOSs在ALDS中數(shù)量減少，并表現(xiàn)出髓鞘形成基因表達(dá)異常，如髓磷脂蛋白（MBP）和髓鞘基本蛋白（MBP）。

*星形膠質(zhì)細(xì)胞：星形膠質(zhì)細(xì)胞在ALDS中具有反應(yīng)性增生，顯示出膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）表達(dá)升高。

*神經(jīng)元：神經(jīng)元在ALDS中表現(xiàn)出損傷跡象，如神經(jīng)元標(biāo)記物表達(dá)下調(diào)和應(yīng)激相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)。

免疫細(xì)胞改變

單細(xì)胞分析還描述了ALDS中免疫細(xì)胞的改變：

*小膠質(zhì)細(xì)胞：小膠質(zhì)細(xì)胞在ALDS中活化，顯示出炎性基因表達(dá)升高，如細(xì)胞因子和趨化因子。

*單核細(xì)胞：?jiǎn)魏思?xì)胞在ALDS中浸潤(rùn)增加，可能有助于炎癥反應(yīng)。

髓鞘形成途徑擾動(dòng)

單細(xì)胞分析揭示了ALDS中髓鞘形成途徑的擾動(dòng)：

*膽固醇生物合成通路：ALDS中的髓鞘形成受損與膽固醇生物合成通路缺陷有關(guān)。

*脂肪酸氧化通路：脂肪酸氧化通路在ALDS中受損，導(dǎo)致髓鞘脂質(zhì)合成減少。

*蛋白棕櫚酰化通路：蛋白棕櫚?；吩贏LDS中異常，這可能會(huì)影響髓鞘相關(guān)蛋白的定位和功能。

空間分布特征

空間轉(zhuǎn)錄組分析進(jìn)一步揭示了ALDS中細(xì)胞類(lèi)型在腦組織中的空間分布特征：

*OPCs：OPCs在白質(zhì)中廣泛分布，在ALDS中表現(xiàn)出分布異常。

*MOSs：MOSs主要分布在白質(zhì)中，在ALDS中數(shù)量減少和分布不均。

*星形膠質(zhì)細(xì)胞：星形膠質(zhì)細(xì)胞在灰質(zhì)和白質(zhì)中廣泛分布，在ALDS中表現(xiàn)出激活狀態(tài)。

結(jié)論

單細(xì)胞分析為理解ALDS中髓鞘形成的細(xì)胞和分子基礎(chǔ)提供了深入的見(jiàn)解。這些分析揭示了特定細(xì)胞類(lèi)型的轉(zhuǎn)錄組特征、免疫細(xì)胞改變、髓鞘形成途徑擾動(dòng)和空間分布模式的異常。這些發(fā)現(xiàn)有助于指導(dǎo)旨在恢復(fù)髓鞘形成和減輕ALDS癥狀的治療策略的開(kāi)發(fā)。第二部分類(lèi)髓樣細(xì)胞在疾病中的作用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)類(lèi)髓樣細(xì)胞在疾病中的作用

主題名稱(chēng)：類(lèi)髓樣細(xì)胞的激活和分化

1.類(lèi)髓樣細(xì)胞在腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良中被激活，表現(xiàn)為增殖和形態(tài)改變。

2.炎癥信號(hào)和細(xì)胞因子刺激類(lèi)髓樣細(xì)胞分化為免疫反應(yīng)性表型，如巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。

3.類(lèi)髓樣細(xì)胞的分化狀態(tài)決定了它們的致病或保護(hù)性功能。

主題名稱(chēng)：類(lèi)髓樣細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)

類(lèi)髓樣細(xì)胞在腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良中的作用

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（ALD）是一種累及神經(jīng)系統(tǒng)和腎上腺的遺傳性代謝疾病，由X染色體上的ABCD1基因突變引起。ABCD1蛋白負(fù)責(zé)將極長(zhǎng)鏈脂肪酸（VLCFA）從細(xì)胞溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)到過(guò)氧化物酶體，在那里進(jìn)行β-氧化。缺乏功能性ABCD1會(huì)導(dǎo)致VLCFA在細(xì)胞中積累，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)髓鞘和腎上腺皮質(zhì)的脫髓鞘及破壞。

類(lèi)髓樣細(xì)胞是髓鞘形成和維持中至關(guān)重要的免疫細(xì)胞群體。在ALD中，類(lèi)髓樣細(xì)胞的異常功能被認(rèn)為在疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

類(lèi)髓樣細(xì)胞功能異常

在ALD影響的組織中，類(lèi)髓樣細(xì)胞表現(xiàn)出多種功能異常，包括：

*phagocytic功能受損：類(lèi)髓樣細(xì)胞吞噬死細(xì)胞和髓鞘碎片的能力降低，導(dǎo)致髓鞘碎片在組織中積聚。

*髓鞘形成受損：類(lèi)髓樣細(xì)胞產(chǎn)生的髓鞘蛋白減少，導(dǎo)致神經(jīng)元髓鞘的形成和維持受損。

*炎癥反應(yīng)增強(qiáng)：類(lèi)髓樣細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子(TNF)-α和白細(xì)胞介素(IL)-1β，導(dǎo)致慢性炎癥和組織損傷。

類(lèi)髓樣細(xì)胞亞群差異

ALD影響的不同類(lèi)髓樣細(xì)胞亞群表現(xiàn)出不同的功能異常。主要的類(lèi)髓樣細(xì)胞亞群包括：

*小膠質(zhì)細(xì)胞：小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的類(lèi)髓樣細(xì)胞，在髓鞘形成和清除中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在ALD中，小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬和髓鞘形成功能受損。

*單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞：?jiǎn)魏思?xì)胞在血液中循環(huán)，當(dāng)遇到炎性刺激時(shí)分化成巨噬細(xì)胞。在ALD受累的腎上腺和外周神經(jīng)中，巨噬細(xì)胞增殖和激活，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。

*樹(shù)突狀細(xì)胞：樹(shù)突狀細(xì)胞是免疫系統(tǒng)中的抗原呈遞細(xì)胞。在ALD中，樹(shù)突狀細(xì)胞功能受損，導(dǎo)致免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)異常。

治療靶點(diǎn)

類(lèi)髓樣細(xì)胞功能異常是ALD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵方面，因此是潛在的治療靶點(diǎn)。研究正在探索針對(duì)以下途徑的治療策略：

*改善類(lèi)髓樣細(xì)胞吞噬作用：設(shè)計(jì)藥物或療法以增強(qiáng)類(lèi)髓樣細(xì)胞吞噬VLCFA和髓鞘碎片的能力。

*抑制類(lèi)髓樣細(xì)胞炎性反應(yīng)：使用抗炎藥物或細(xì)胞因子拮抗劑來(lái)減少類(lèi)髓樣細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子。

*調(diào)節(jié)類(lèi)髓樣細(xì)胞分化和極化：開(kāi)發(fā)療法以促進(jìn)有利于髓鞘形成和組織修復(fù)的類(lèi)髓樣細(xì)胞亞群的產(chǎn)生。

結(jié)論

類(lèi)髓樣細(xì)胞在腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，其功能異常與疾病的髓鞘破壞、腎上腺皮質(zhì)不足和神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關(guān)。針對(duì)類(lèi)髓樣細(xì)胞的治療策略有望改善ALD患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。進(jìn)一步的研究需要深入了解類(lèi)髓樣細(xì)胞在ALD中的具體機(jī)制，并開(kāi)發(fā)有效的治療干預(yù)措施。第三部分膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性對(duì)疾病的影響關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)膠質(zhì)細(xì)胞功能的改變

1.膠質(zhì)細(xì)胞在腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良中表現(xiàn)出功能改變，包括髓鞘生成減少和神經(jīng)炎癥加劇。

2.星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)性激活導(dǎo)致免疫反應(yīng)增強(qiáng)和神經(jīng)元損傷。

3.小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬活性受損，導(dǎo)致髓鞘碎片清除受損和炎癥反應(yīng)持續(xù)。

膠質(zhì)細(xì)胞表型譜的改變

1.單細(xì)胞分析揭示了膠質(zhì)細(xì)胞表型譜的異質(zhì)性，包括髓鞘形成膠質(zhì)細(xì)胞、反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和激活型小膠質(zhì)細(xì)胞。

2.髓鞘形成膠質(zhì)細(xì)胞減少，反映了髓鞘生成能力下降。

3.反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和激活型小膠質(zhì)細(xì)胞增多，表明神經(jīng)炎癥和免疫反應(yīng)增強(qiáng)。

膠質(zhì)細(xì)胞-神經(jīng)元相互作用的改變

1.膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的相互作用在腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良中受損。

2.髓鞘形成膠質(zhì)細(xì)胞與軸突之間的連接減少，導(dǎo)致髓鞘維持和神經(jīng)傳導(dǎo)受損。

3.星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元之間的突觸連接異常，影響神經(jīng)元可塑性和認(rèn)知功能。

疾病進(jìn)展中的膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性

1.膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性在腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的疾病進(jìn)程中動(dòng)態(tài)變化。

2.早期階段，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和激活型小膠質(zhì)細(xì)胞增多，炎癥反應(yīng)強(qiáng)烈。

3.晚期階段，髓鞘形成膠質(zhì)細(xì)胞減少，神經(jīng)元損傷加重，神經(jīng)功能下降。

異質(zhì)性對(duì)治療靶點(diǎn)的啟示

1.膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性提供了針對(duì)不同膠質(zhì)細(xì)胞亞群的潛在治療靶點(diǎn)。

2.調(diào)節(jié)髓鞘形成膠質(zhì)細(xì)胞的功能可以促進(jìn)髓鞘生成和神經(jīng)修復(fù)。

3.抑制反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞和激活型小膠質(zhì)細(xì)胞的活性可以減輕神經(jīng)炎癥和神經(jīng)元損傷。

未來(lái)研究展望

1.進(jìn)一步闡明膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性的分子基礎(chǔ)。

2.開(kāi)發(fā)針對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞亞群的精準(zhǔn)治療策略。

3.利用單細(xì)胞分析技術(shù)監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)展和治療反應(yīng)。膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性對(duì)腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的影響

前言

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是由ABCD1基因突變引起，導(dǎo)致甚長(zhǎng)鏈脂肪酸(VLCFA)積累。膠質(zhì)細(xì)胞在ALD發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，其異質(zhì)性影響著疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度。

膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性

膠質(zhì)細(xì)胞是一個(gè)高度異質(zhì)性的細(xì)胞群，具有廣泛的功能。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它們包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。這些細(xì)胞在VCLFA代謝、髓鞘形成和神經(jīng)炎癥中起著不同的作用。

星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞在ALD中的作用至關(guān)重要。它們負(fù)責(zé)清除組織中的VCLFA，并分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。在ALD患者中，星形膠質(zhì)細(xì)胞的VCLFA攝取能力受損，導(dǎo)致VCLFA積累和細(xì)胞損傷。此外，星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活和炎癥反應(yīng)進(jìn)一步促進(jìn)了神經(jīng)損傷。

少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞

少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)產(chǎn)生髓鞘，髓鞘絕緣軸突并促進(jìn)神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)。在ALD中，少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)VCLFA敏感，并顯示出髓鞘形成受損。這導(dǎo)致神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)中斷和神經(jīng)功能喪失。

巨噬細(xì)胞

巨噬細(xì)胞是免疫細(xì)胞，清除細(xì)胞碎片和其他碎片。在ALD中，巨噬細(xì)胞吞噬髓鞘碎片和受損神經(jīng)元，進(jìn)一步促進(jìn)了神經(jīng)炎癥和神經(jīng)損傷。此外，巨噬細(xì)胞也可能參與VCLFA的清除和免疫反應(yīng)。

膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性對(duì)疾病的影響

膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性影響ALD的進(jìn)展和嚴(yán)重程度。研究表明，特定的膠質(zhì)細(xì)胞亞群對(duì)VCLFA敏感性或代謝機(jī)制有所不同。例如，來(lái)自不同腦區(qū)的星形膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出不同的VCLFA攝取能力。此外，少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的異質(zhì)性可能影響髓鞘形成受損的程度。

膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性還可能影響治療反應(yīng)。針對(duì)不同膠質(zhì)細(xì)胞亞群的治療方法可能會(huì)更有效地減輕ALD的癥狀并改善患者的預(yù)后。

結(jié)論

膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性在腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞對(duì)VCLFA代謝、髓鞘形成和神經(jīng)炎癥的參與不同。了解膠質(zhì)細(xì)胞異質(zhì)性如何影響ALD至關(guān)重要，因?yàn)樗梢灾笇?dǎo)治療策略的開(kāi)發(fā)和優(yōu)化患者的治療方案。第四部分內(nèi)分泌細(xì)胞譜系組成的變化關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)谷氨酸能祖細(xì)胞變化

*谷氨酸能祖細(xì)胞是產(chǎn)生腎上腺素能神經(jīng)元的來(lái)源，在OALD中，谷氨酸能祖細(xì)胞的數(shù)量顯著減少。

*這表明腎上腺去甲腎上腺素合成受損，可能是OALD患者血漿去甲腎上腺素水平降低的原因之一。

*谷氨酸能祖細(xì)胞的減少可能由氧化應(yīng)激或炎癥介質(zhì)介導(dǎo)，這些介質(zhì)在OALD中具有致病性。

腎上腺素能細(xì)胞成熟中斷

*在OALD中，腎上腺素能細(xì)胞成熟受阻，導(dǎo)致功能不全的腎上腺素能神經(jīng)元產(chǎn)生。

*這表現(xiàn)在腎上腺髓質(zhì)中的腎上腺素能細(xì)胞比例降低以及免疫標(biāo)記強(qiáng)度減弱。

*腎上腺素能細(xì)胞成熟中斷可能是OALD神經(jīng)功能障礙和癥狀的基礎(chǔ)。

細(xì)胞外基質(zhì)重塑

*細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）在OALD中發(fā)生重塑，以膠原沉積和蛋白多糖積聚為特征。

*ECM重塑會(huì)改變腎上腺髓質(zhì)的機(jī)械特性和細(xì)胞間相互作用，影響神經(jīng)元功能。

*ECM重塑可能由炎癥反應(yīng)和生長(zhǎng)因子失調(diào)介導(dǎo)，在OALD中促進(jìn)神經(jīng)元損傷。

免疫細(xì)胞浸潤(rùn)

*OALD腎上腺髓質(zhì)中有巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，表明免疫激活。

*免疫細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)，如細(xì)胞因子和趨化因子，促進(jìn)神經(jīng)元損傷。

*免疫細(xì)胞浸潤(rùn)可能是OALD神經(jīng)病理學(xué)中神經(jīng)炎和軸索變性的促成因素。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)

*OALD中，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，如小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，顯示出活化和增殖的跡象。

*活化的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，如一氧化氮和腫瘤壞死因子-α，加重神經(jīng)損傷。

*神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)可能代表OALD中神經(jīng)炎癥和神經(jīng)變性的適應(yīng)性或病理生理反應(yīng)。

內(nèi)分泌細(xì)胞譜系的其他變化

*內(nèi)分泌細(xì)胞譜系的其他組成部分，如嗜鉻細(xì)胞和副腎皮質(zhì)細(xì)胞，也在OALD中發(fā)生變化。

*嗜鉻細(xì)胞數(shù)量減少，這可能與腎上腺素合成受損有關(guān)。

*副腎皮質(zhì)細(xì)胞功能異常，這可能影響激素產(chǎn)生和腎上腺穩(wěn)態(tài)。腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的內(nèi)分泌細(xì)胞譜系組成的變化

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)是一種影響腎上腺功能的X連鎖疾病。單細(xì)胞分析技術(shù)揭示了ALD中內(nèi)分泌細(xì)胞譜系組成的變化，如下：

球狀帶細(xì)胞譜系)

*經(jīng)典細(xì)胞類(lèi)型：

-足細(xì)胞：ALD患者中足細(xì)胞數(shù)量減少，表明它們對(duì)髓鞘脂質(zhì)積累敏感。

*新發(fā)現(xiàn)細(xì)胞類(lèi)型：

-足細(xì)胞前體：這些細(xì)胞在ALD中增加，表明足細(xì)胞更新受損。

-髓鞘脂質(zhì)清除細(xì)胞：這些細(xì)胞是通過(guò)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白APOE和甲狀腺荷爾蒙受體THRA的表達(dá)來(lái)識(shí)別的，它們?cè)贏LD中增加，負(fù)責(zé)髓鞘脂質(zhì)的清除。

皮質(zhì)細(xì)胞譜系)

*經(jīng)典細(xì)胞類(lèi)型：

-腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞：這些細(xì)胞在ALD中腎上腺髓鞘脂質(zhì)積累后減少，導(dǎo)致激素生成受損。

*新發(fā)現(xiàn)細(xì)胞類(lèi)型：

-類(lèi)皮質(zhì)細(xì)胞：這些細(xì)胞在ALD中增加，表現(xiàn)出腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞和髓鞘脂質(zhì)清除細(xì)胞的特征，可能參與髓鞘脂質(zhì)的代謝。

其它細(xì)胞類(lèi)型

*髓細(xì)胞：髓細(xì)胞數(shù)量在ALD中減少，這可能是由于髓鞘脂質(zhì)積累或免疫細(xì)胞浸潤(rùn)造成的。

*血管細(xì)胞：內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞在ALD中數(shù)量增加，表明血管生成增加，可能與免疫細(xì)胞浸潤(rùn)有關(guān)。

*免疫細(xì)胞：巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞在ALD中增加，表明免疫激活和炎癥。

譜系轉(zhuǎn)換

譜系轉(zhuǎn)換是單細(xì)胞分析中觀察到的一個(gè)有趣現(xiàn)象，它表明一種細(xì)胞類(lèi)型可以轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N細(xì)胞類(lèi)型。在ALD中觀察到以下譜系轉(zhuǎn)換：

*足細(xì)胞向足細(xì)胞前體轉(zhuǎn)換：這表明足細(xì)胞更新受損。

*足細(xì)胞向髓鞘脂質(zhì)清除細(xì)胞轉(zhuǎn)換：這表明髓鞘脂質(zhì)清除機(jī)制被激活。

*皮質(zhì)細(xì)胞向類(lèi)皮質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)換：這表明皮質(zhì)細(xì)胞功能受損和髓鞘脂質(zhì)代謝的適應(yīng)性反應(yīng)。

結(jié)論

單細(xì)胞分析揭示了ALD中內(nèi)分泌細(xì)胞譜系組成的重大變化，這些變化包括經(jīng)典細(xì)胞類(lèi)型的減少、新發(fā)現(xiàn)細(xì)胞類(lèi)型的出現(xiàn)、譜系轉(zhuǎn)換和免疫激活。這些變化有助于我們了解ALD的發(fā)病機(jī)制并為開(kāi)發(fā)治療策略提供新的見(jiàn)解。第五部分神經(jīng)元亞型的特異性功能關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【神經(jīng)元亞型的電生理學(xué)特征】：

1.不同神經(jīng)元亞型表現(xiàn)出獨(dú)特的電生理學(xué)特征，例如興奮性、抑制性和電位閾值。

2.這些特征決定了神經(jīng)元亞型在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中的特定功能，例如信息處理、模式識(shí)別和決策制定。

3.單細(xì)胞電生理學(xué)技術(shù)使研究人員能夠精確測(cè)量單個(gè)神經(jīng)元亞型的電生理學(xué)特性。

【神經(jīng)元亞型的發(fā)育時(shí)間表】：

神經(jīng)元亞型的特異性功能

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)是一種X連鎖隱性遺傳神經(jīng)退行性疾病，由編碼ABCD1蛋白的基因突變引起。ABCD1蛋白參與跨越細(xì)胞膜的長(zhǎng)鏈脂肪酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，其缺陷會(huì)導(dǎo)致腦內(nèi)多種神經(jīng)元亞型的功能異常。單細(xì)胞分析技術(shù)提供了深入了解ALD受影響神經(jīng)元亞型的特異性功能變化的寶貴見(jiàn)解。

興奮性神經(jīng)元

單細(xì)胞分析表明，ALD中興奮性神經(jīng)元，如谷氨酸能神經(jīng)元，表現(xiàn)出神經(jīng)遞質(zhì)釋放和電生理特性的改變。谷氨酸能神經(jīng)元的興奮性增加，這可能是由于突觸密度增加和NMDA受體功能增強(qiáng)所致。相反，抑制性神經(jīng)元，如γ-氨基丁酸能神經(jīng)元，表現(xiàn)出神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少和電生理特性的改變。

星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中具有多種功能，包括穩(wěn)態(tài)維持、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)信號(hào)調(diào)節(jié)。ALD中星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能受到嚴(yán)重?fù)p害，導(dǎo)致促炎因子釋放增加，神經(jīng)保護(hù)作用減弱。單細(xì)胞分析揭示了星形膠質(zhì)細(xì)胞亞型的特異性變化，包括A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞激活增加和A2型星形膠質(zhì)細(xì)胞失活。

少突膠質(zhì)細(xì)胞

少突膠質(zhì)細(xì)胞負(fù)責(zé)髓鞘化神經(jīng)元軸突，從而促進(jìn)神經(jīng)信號(hào)的快速傳導(dǎo)。ALD中少突膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致髓鞘形成受損，進(jìn)而導(dǎo)致軸突變性。單細(xì)胞分析顯示，ALD中少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟受損，并表現(xiàn)出增殖和分化缺陷。

神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用

神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用在大腦功能中至關(guān)重要。ALD中，神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用受到破壞，導(dǎo)致神經(jīng)元功能異常和神經(jīng)元變性。單細(xì)胞分析揭示了突觸前神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用變化，以及星形膠質(zhì)細(xì)胞與少突膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互作用變化。

數(shù)據(jù)支持

單細(xì)胞分析結(jié)果提供了令人信服的數(shù)據(jù)來(lái)支持神經(jīng)元亞型的特異性功能變化。例如：

*谷氨酸能神經(jīng)元表現(xiàn)出突觸密度增加（P<0.05）和NMDA受體功能增強(qiáng)（P<0.01）。

*γ-氨基丁酸能神經(jīng)元表現(xiàn)出神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少（P<0.05）和電生理特性的改變。

*A1型星形膠質(zhì)細(xì)胞激活增加（P<0.01），而A2型星形膠質(zhì)細(xì)胞失活（P<0.05）。

*少突膠質(zhì)細(xì)胞的成熟受損，并表現(xiàn)出增殖和分化缺陷（P<0.05）。

結(jié)論

單細(xì)胞分析揭示了ALD中神經(jīng)元亞型的特異性功能變化，包括谷氨酸能神經(jīng)元興奮性增加，抑制性神經(jīng)元受損，星形膠質(zhì)細(xì)胞激活和失活，少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘化受損以及神經(jīng)元-膠質(zhì)細(xì)胞相互作用的破壞。這些發(fā)現(xiàn)為理解ALD的病理生理學(xué)提供了寶貴的見(jiàn)解，并可能為開(kāi)發(fā)針對(duì)性治療方法提供新的靶點(diǎn)。第六部分炎癥反應(yīng)的單細(xì)胞解析關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)主題名稱(chēng)：免疫細(xì)胞的激活與分化

1.單細(xì)胞分析揭示了腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（ALD）中免疫細(xì)胞的激活狀態(tài)，包括巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性。

2.ALD中免疫細(xì)胞的激活與神經(jīng)炎癥密切相關(guān)，巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞被激活，釋放促炎因子，破壞神經(jīng)元和髓鞘。

3.單細(xì)胞分析確定了調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞激活和分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子和信號(hào)通路，為靶向免疫反應(yīng)以緩解ALD癥狀提供了潛在的治療靶點(diǎn)。

主題名稱(chēng)：炎性細(xì)胞因子和趨化因子表達(dá)異常

單細(xì)胞解析揭示腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良中的炎癥反應(yīng)

為了全面了解腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（ALD）中的炎癥反應(yīng)，研究人員進(jìn)行了單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA-seq）分析。該分析提供了免疫細(xì)胞亞群的高分辨率視圖，并揭示了它們?cè)诩膊≈械膭?dòng)態(tài)變化。

免疫細(xì)胞亞群的鑒定

scRNA-seq數(shù)據(jù)首先用于鑒定腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良小鼠腎上腺中的免疫細(xì)胞亞群。研究人員利用已知細(xì)胞標(biāo)記和轉(zhuǎn)錄因子對(duì)其進(jìn)行聚類(lèi)和表征。識(shí)別的主要免疫細(xì)胞亞群包括：

*巨噬細(xì)胞：經(jīng)典的（CD86+）和非經(jīng)典的（CD169+）激活巨噬細(xì)胞

*樹(shù)突狀細(xì)胞：常規(guī)（CD11c+MHCII+）和漿細(xì)胞樣（CD11c+CD138+）樹(shù)突狀細(xì)胞

*B細(xì)胞：激活的（CD19+CD40+）和記憶的（CD19+CD27+）B細(xì)胞

*T細(xì)胞：CD4+和CD8+T細(xì)胞，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）

*自然殺傷（NK）細(xì)胞

ALD中免疫細(xì)胞亞群的動(dòng)態(tài)變化

與健康對(duì)照組相比，ALD小鼠的腎上腺顯示出免疫細(xì)胞亞群的顯著變化。

*巨噬細(xì)胞：經(jīng)典巨噬細(xì)胞顯著增加，而非經(jīng)典巨噬細(xì)胞減少。這表明巨噬細(xì)胞激活和促炎反應(yīng)增強(qiáng)。

*樹(shù)突狀細(xì)胞：常規(guī)樹(shù)突狀細(xì)胞顯著減少，而漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞增加。這表明樹(shù)突狀細(xì)胞功能受損，抗原呈遞受損。

*B細(xì)胞：激活的B細(xì)胞顯著減少，而記憶B細(xì)胞增加。這表明B細(xì)胞活性受損，抗體反應(yīng)受損。

*T細(xì)胞：CD4+T細(xì)胞總體減少，而CD8+T細(xì)胞增加。Treg顯著減少，表明免疫調(diào)節(jié)受損。

*NK細(xì)胞：NK細(xì)胞數(shù)量增加，表明炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。

細(xì)胞-細(xì)胞相互作用

研究人員還調(diào)查了ALD中免疫細(xì)胞亞群之間的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用。他們發(fā)現(xiàn)了炎癥通路中關(guān)鍵配體的表達(dá)變化，包括細(xì)胞因子和趨化因子。

*巨噬細(xì)胞分泌促炎細(xì)胞因子（如TNF-α和IL-1β），并與樹(shù)突狀細(xì)胞和T細(xì)胞相互作用。

*樹(shù)突狀細(xì)胞表達(dá)共刺激分子（如CD86），促進(jìn)T細(xì)胞活化。

*T細(xì)胞釋放細(xì)胞因子（如IFN-γ）和趨化因子（如CCL5），招募其他免疫細(xì)胞。

*NK細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性顆粒和細(xì)胞因子，參與炎癥反應(yīng)。

結(jié)論

單細(xì)胞解析揭示了腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良中免疫細(xì)胞亞群的動(dòng)態(tài)變化。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞激活、樹(shù)突狀細(xì)胞功能受損、B細(xì)胞和T細(xì)胞活性受損、NK細(xì)胞增加。這些變化表明炎癥反應(yīng)在ALD的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。通過(guò)闡明這些免疫細(xì)胞相互作用，研究人員可以設(shè)計(jì)針對(duì)炎癥通路的治療策略，從而改善ALD患者的預(yù)后。第七部分疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)錄組變化關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)主題名稱(chēng)：神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組變化

1.腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良(ALD)中神經(jīng)元的轉(zhuǎn)錄組分析顯示，神經(jīng)元興奮性和突觸可塑性相關(guān)基因下調(diào)。

2.小鼠和人類(lèi)ALD少突膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組分析揭示了髓鞘形成和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通路的缺陷。

3.這些轉(zhuǎn)錄組變化表明ALD中神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞功能受損，可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。

主題名稱(chēng)：膠質(zhì)細(xì)胞的免疫反應(yīng)

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良的疾病進(jìn)展轉(zhuǎn)錄組變化

引言

腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（ALD）是一種罕見(jiàn)的X連鎖遺傳性疾病，характеризуетсянакоплениемпреимущественнооченьдлинноцепочечныхжирныхкислот(ОЦДЖК)втканяхиорганах,включаямозг,надпочечникиипериферическиенервы.Прогрессированиезаболеванияприводитктяжелымневрологическимрасстройствам,включаяпрогрессирующуюпотерюмиелина,деменциюисмерть.

Методы

ВданномисследованиииспользовалсяметододноклеточногоRNA-секвенирования(scRNA-seq)дляанализатранскриптомныхизмененийнаразныхстадияхпрогрессированиязаболеванияALD.ОбразцыбылиполученыотпациентовсALDнараннейипозднейстадиях,атакжеотздоровыхконтролей.

Результаты

Стадияначалазаболевания

Нараннейстадиизаболеваниянаблюдалисьтранскриптомныеизменениявастроцитахимикроглии,чтоуказываетнаактивациювоспалительногоответа.Повышеннаяэкспрессиягенов,участвующихвреакцииокислительногострессаивоспаления,такихкакCd68,Iba1иTnf,свидетельствовалаоналичиинейровоспаления.

Анализэндотелиальныхклетокпоказалувеличениеэкспрессиигенов,связанныхспроницаемостьюсосудов,такихкакVcam1иIcam1,чтоуказываетнанарушениегематоэнцефалическогобарьера(ГЭБ).

Стадияпрогрессированиязаболевания

Напозднейстадиизаболеваниятранскриптомныеизменениябылиболеевыраженнымиизатрагивалиболееширокийспектрклеточныхтипов.Активациявоспалительногоответабылаусилена,очемсвидетельствовалаповышеннаяэкспрессиягеновCd68,Iba1иTnfвовсехисследованныхклеточныхтипах.

Помимовоспалительногоответанаблюдаласьзначительнаядемиелинизациявбеломвеществемозга.Олигодендроциты,ответственныезамиелинизацию,демонстрировалиснижениеэкспрессиигенов,связанныхсмиелинизацией,такихкакMbp,Plp1иCldn11.

Астроцитыимикроглиянапозднейстадиизаболеванияимелипризнакиактивациииприобреталипровоспалительныйфенотип.Ихтранскриптомыбылиобогащеныгенами,участвующимиввысвобождениицитокинов,хемокиновидругихпровоспалительныхмолекул.

Заключение

ОдноклеточныйанализRNA-seqпозволилвыявитьдинамическийтранскриптомныйландшафтвовремяпрогрессированияALD.Нараннейстадиизаболеванияпреобладалнейровоспалительныйответ,тогдакакнапозднейстадиипроисходилазначительнаядемиелинизацияиактивацияпровоспалительныхклеток.ЭтирезультатыдаютценныесведенияопатогенезеALDимогутпривестикразработкеновыхтерапевтическихст