新一代靶向溶栓藥的臨床應用

新一代靶向溶栓藥的臨床應用及藥物經濟學評價特異性溶栓藥物的藥物經濟學指標評價溶栓藥物臨床應用背景特異性溶栓藥物的安全性及有效性評價溶栓藥物臨床應用背景全球每年有1700萬人死于心血管疾病，其中有一半以上死于急性心肌梗死。近10年來，我國急性心肌梗死的發(fā)病率明顯上升，每年新發(fā)至少50萬，現(xiàn)患至少200萬。急性心肌梗死是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。是在冠狀動脈粥樣硬化狹窄基礎上，由于某些誘因致使冠狀動脈粥樣斑塊破裂，血中的血小板在破裂的斑塊表面聚集，形成血塊（血栓），突然阻塞冠狀動脈管腔，導致心肌缺血壞死。<3030-6060-9090-120120-180180-240240-360>360D-B時間分布（分鐘）35302520151050中位數(shù)139分鐘19%北京地區(qū)STEMI直接PCI的延遲——僅19%達到指南要求百分比R.B.Jenningsetal.,Circulation68-1(1983)25-3640minutes3hours96hours正常心肌缺血心肌壞死心肌APAPAPPPPPPP時間就是心肌，時間就是生命冠脈閉塞40分鐘，心肌細胞壞死面積為總面積30%，3小時心肌細胞壞死約為50%，三小時內恢復心肌再灌注就可以使50%以上的心肌細胞免于壞死

2004ACC/AHAAMI指南選擇的推薦

下列情形下溶栓更好到院很早（≤3h）介入可能延遲介入不可選導管室沒空血管入路有困難沒有熟練的醫(yī)生介入延遲(Door-balloon)-(Door-needle)>1hMedicalcontact-balloontime>1.5h下列情形下介入更好熟練的隊伍且有外科保障(Door-balloon)-(Door-needle)<1hMedicalcontact-balloontime<1.5h髙危患者

心源性休克或Killip≥3級溶栓有禁忌或可能增加出血危險到院太遲，癥狀發(fā)作>3h診斷STEMI有疑問如果3小時之內到院，沒有特別情況，兩種方案均可溶栓的優(yōu)勢早任何地點、第一時間快無時間延遲易所有醫(yī)生廉價格低廉好早期<3小時溶栓和PCI的再灌注效果相似STEMI溶栓是一次性、關鍵性、機會性的時間窗治療第一地點、第一時間、第一速度、第一效果提高再灌注成功率?。?！

溶栓治療快速、簡便，在不具備PCI條件的醫(yī)院或因各種原因使FMC（首次醫(yī)療接觸時間）至PCI時間明顯延遲時，對有適應證的STEMI患者，靜脈內溶栓仍是較好的選擇。院前溶栓效果優(yōu)于入院后溶栓。對發(fā)病3h內的患者，溶栓治療的即刻療效與直接PCI基本相似；有條件時可在救護車上開始溶栓治療（Ⅱa，A）。2015年中國急性STEMI診斷與治療指南溶栓適應證發(fā)病12h以內，預期FMC至PCI時間延遲大于120min，無溶栓禁忌證（Ⅰ，A）；發(fā)病12～24h仍有進行性缺血性胸痛和至少2個胸前導聯(lián)或肢體導聯(lián)ST段抬高＞0.1mV，或血液動力學不穩(wěn)定的患者，若無直接PCI條件，溶栓治療是合理的（Ⅱa，C）；2015年中國急性STEMI診斷與治療指南特異性溶栓藥物的安全性及有效性評價按對纖溶酶激活的方式分類非特異性纖溶酶原激活劑鏈激酶(SK)

尿激酶（UK）特異性纖溶酶原激活劑人重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)

-阿替普酶瑞替普酶(r-PA)，蘭替普酶(n-PA)，替奈普酶(TNK-tPA)尿激酶原（普佑克pro-UK）溶栓藥物分類尿激酶原（普佑克）與尿激酶的比較來源不同尿激酶作為第一代溶栓藥，主要從人體尿液中提取，有潛在人源性疾病感染的風險。普佑克為新一代溶栓藥，通過基因工程手段由哺乳動物細胞表達生產，排除了人源性疾病感染風險。作用機理不同尿激酶因其內在的酶活性，直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，注射后在血液系統(tǒng)中直接發(fā)揮溶栓作用。普佑克主要成分尿激酶原為尿激酶前體，它在血栓表面被激活為尿激酶后發(fā)揮溶栓作用。安全性不同普佑克因其特異性溶栓的特性，具有良好的安全性、使用時出血的可能性大大降低。Ⅱ、III期大規(guī)模臨床研究的結果證明，普佑克在減少溶栓治療過程中出血副作用的巨大優(yōu)勢。療效不同普佑克Ⅱ期臨床試驗TIMI-2+3級開通率為78.26%，TIMI-3級為60.8%，Ⅲ期臨床試驗TIMI-2+3級開通率為78.5%，TIMI-3級為60.75%，均明顯高于對照組的尿激酶。特異性纖溶酶原激活劑，出血并發(fā)癥低，血管再通率高！

2012ESC-STEMI指南、2015中國STEMI診斷與治療指南推薦——采用特異性纖溶酶原激活劑進行溶栓治療（I，B）不推薦采用非特異性纖溶酶原激活劑。STEMI患者溶栓藥物選擇類型rt-PA瑞替普酶普佑克來源CHO細胞大腸桿菌CHO細胞產物糖基化蛋白非糖基化蛋白糖基化蛋白與血栓特異性結合點纖維蛋白內部纖維蛋白內部纖維蛋白外側血小板是否存在受體否否是90分鐘再通率75%83%85.2%對全身纖溶系統(tǒng)影響中度輕度極小出血率低低極低點滴時間1.5h00.5h半衰期4-5min12-16min1.9hr1989年-1998年完成基因克隆、工程細胞株的構建，臨床前藥理、毒理、工藝開發(fā)及質量標準研究等1999年-2001年完成了Ⅰ期臨床安全耐受性試驗2001年起上海天士力藥業(yè)有限公司與中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所共同合作研發(fā)2003年完成Ⅱ期臨床有效性試驗2005年8月完成了Ⅲ期臨床多中心、隨機、單盲、對照試驗研究。入組合格病例組中沒有和溶栓直接相關的死亡發(fā)生。2011年取得國家一類新藥證書及生產批件，同年順利通過新版GMP認證2012年產品正式上市2013年至2015年在全國299個分中心采取多中心、開放試驗完成2088例入組的Ⅳ期臨床試驗，進一步證明了該產品的高有效性和安全性。2014年被列為中國急性心肌梗死規(guī)范化項目溶栓指定合作用藥。2016年被列為中國胸痛中心急性心梗急救溶栓部分合作用藥。2017年進入國家醫(yī)保目錄，同期并入地方醫(yī)保用藥目錄。尿激酶原（普佑克）研發(fā)歷程尿激酶原（普佑克）物質基礎活性物質：重組人尿激酶原尿激酶原蛋白結構尿激酶原是由411個氨基酸殘基組成的單鏈多肽，分子量約為50KD尿激酶原屬于絲氨酸蛋白酶類，分子內有12對二硫鍵尿激酶原的激活位點 有四個酶切位點，其中位于158位賴氨酸與159位異亮氨酸之間的肽鍵可被纖溶酶、激肽釋放酶等蛋白酶酶切，酶切后尿激酶原變成具有高度催化活性的雙鏈尿激酶治療機理有效成份：重組人尿激酶原尿激酶原是尿激酶的前體，一個單鏈蛋白。在體內蛋白酶的作用下被降解為雙鏈的尿激酶。尿激酶原本身活性很低，在血漿中只有微弱的活性，對體內纖溶系統(tǒng)影響很小。當降解為尿激酶后，激活酶活性，從而促進纖維蛋白的降解。治療機理：血栓位置特異性溶栓尿激酶原的作用位點:作用于血栓表面催化溶栓機制和溶栓放大機制尿激酶原在血栓表面會被附著的激肽釋放酶或纖溶酶激活，部分變成雙鏈尿激酶，后者催化纖溶酶原轉變成纖溶酶，使血栓纖維蛋白部分溶解。當血栓纖維蛋白降解后暴露出E-片段，使尿激酶原直接激活結合在該片段C-端兩個賴氨酸殘基上的纖溶酶原，其活性增加近500倍，從而產生大量纖溶酶，造成纖維蛋白迅速降解、血栓溶解。TIMI2

級TIMI3

級17.3960.87Pro-UK50mgPro-UK60mg100%80%60%40%20%0%64.7178.2664.71尿激酶原（普佑克）Ⅱ期臨床90min開通率

解放軍總醫(yī)院

首都醫(yī)大宣武醫(yī)院

北京人民醫(yī)院

北京同仁醫(yī)院

哈爾濱醫(yī)大附屬醫(yī)院

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院

第四軍醫(yī)大學西京醫(yī)院

天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院

東南大學中大醫(yī)院

內蒙古醫(yī)學院附院

遼寧省人民醫(yī)院

第二軍醫(yī)大學長海醫(yī)院

第三軍醫(yī)大學新橋醫(yī)院

中山大學附屬醫(yī)院

西安交通大學附屬醫(yī)院

吉林省人民醫(yī)院

成都市第三人民醫(yī)院

解放軍第二五四醫(yī)院

在全國18家大型醫(yī)院對328例ST段抬高的急性心肌梗死病例治療，全部進行包括心血管造影在內的臨床觀察，嚴格按照國家新藥審批程序方案進行尿激酶原（普佑克）Ⅲ期臨床普佑克Ⅲ期臨床90min開通率

Pro-UK50mg100%80%60%40%20%0%14.74UK150萬U36.8417.7560.75普佑克90minTIMI3級開通率是UK的1.7倍普佑克與常用溶栓藥90min開通率比較

Pro-UK50mgr-PA20MU100%80%60%40%20%0%14.74UK150萬U36.84106017.7560.75rt-PA100mg215478.50707551.58TIMI2

級TIMI3

級*數(shù)據來源：

中華醫(yī)學會心血管病分會?急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南?普佑克上市后進行的擴大療效安全性觀察由天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院牽頭，全國25個省直轄市的299家醫(yī)療中心參與2013年10月~2015年5月2088例STEMI患者入組

普佑克IV期臨床試驗全國入組例數(shù)2024/8/8地區(qū)入組數(shù)地區(qū)入組數(shù)安徽16遼寧52北京23內蒙古80福建41寧夏11甘肅47青海10廣東135山東70廣西13山西98海南6陜西138河北579上海13河南317四川19黑龍江26天津284湖南49新疆22吉林3浙江5江蘇19重慶5江西7匯總2088臨床療效和安全性全分析集（FAS）：指合格病例和脫落病例的集合，但不包括剔除病例。主要療效指標缺失時，根據意向性分析（intentiontotreat，ITT分析），用前一次結果結轉。可比性分析和次要療效指標的缺失值不作結轉，根據實際獲得的數(shù)據分析。由于合并用藥復雜、納入和排除標準較寬泛，故安全性分析用FAS集。符合方案集（PPS）：指符合納入標準、不符合排除標準、完成治療方案的病例集合，即對符合試驗方案、依從性好、完成CRF規(guī)定填寫內容的病例進行分析（PP分析）。

FASPPSN開通未開通N開通未開通例數(shù)2088178230618491637212比例100.00%85.2%14.8%100.00%88.53%11.47%腦出血不良事件分析2024/8/8發(fā)?。ɡ┢骄挲g

（歲）胸痛至溶栓時間(min)溶栓后不同時段出血例數(shù)（N）24h24-48h48-72h4-7d7-15d重度（6）60.51944110024小時內腦出血的發(fā)生率僅為0.19%，遠遠低于其他特異性溶栓藥。普佑克IV期試驗結論2024/8/8IV期結果進一步證實，普佑克作為特異性溶栓藥物，用于STEMI救治具有高度臨床價值，高效、安全普佑克的高度特異性的作用機制決定了溶栓治療的高效生產工藝和質量控制保證了藥品的批次穩(wěn)定均一和高純度普佑克對纖溶系統(tǒng)的影響極小，出血不良反應少普佑克為糖基化蛋白，生物學特性接近人體，避免免疫源性反應全程高效冷鏈配送普佑克進入多部《臨床治療指南》指南《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》《急性冠脈綜合征急診快速診療指南》《冠心病合理用藥指南》《急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治療的合理用藥指南》《ST段抬高型急性心肌梗死診院前溶栓中國專家共識》發(fā)布時間2015年2016年2016年2016年2018年出處中華心血管病雜志2015年5月第43卷第5期中華急診醫(yī)學雜志2016年4月第25卷第4期中國醫(yī)學前沿雜志2016年第8卷第6期中國醫(yī)學前沿雜志2016年第8卷第8期中國醫(yī)學前沿雜志2018年第10卷第4期撰寫機構中華醫(yī)學會心血管病學分會中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會國家衛(wèi)生計生委合理用藥專家委員會中國醫(yī)師協(xié)會胸痛專業(yè)委員會中華心血管病雜志編輯委員會中華醫(yī)學會心血管病學分會中國藥師協(xié)會中國醫(yī)學救援協(xié)會心血管急救分會中華醫(yī)學會檢驗醫(yī)學分會進入國家衛(wèi)計委急性ST段抬高心肌梗死（STEMI）患者醫(yī)療救治技術方案

（2015年189號文件）癥狀發(fā)作撥打急救電話，救護車轉運或自行到達醫(yī)院可行PCI醫(yī)院確認未行早期再灌注/轉運患者的原因急診科僅限于救護車轉運直達導管室急診PCI延遲≥120分鐘不可行PCI醫(yī)院溶栓適應癥靜脈溶栓急診科溶栓適應癥溶栓禁忌癥溶栓后PCI急診PCI轉運至可行PCI醫(yī)院導管室溶栓禁忌癥技術方案推薦“首選rt-PA或重組人尿激酶原”作為規(guī)范化溶栓治療用藥普佑克國內外臨床文獻普佑克國內外臨床文獻普佑克國內外臨床文獻普佑克國內外臨床文獻

多篇國內外文獻證明：從生產工藝、臨床療效方面都充分的證明了普佑克的安全性及有效性。方便的給藥方式無需計算體重

特異性溶栓藥物的藥物經濟學指標評價根據《中國衛(wèi)生和計劃生育統(tǒng)計年鑒2014》報道，截至2013年底，在心血管疾病中，城市居民冠心病死亡率為100.86/10萬，其中急性心肌梗死的死亡率相對呈快速上升趨勢，其死亡率從2002年的28.46/10萬上升到2013年的117.65/10萬，出院人次年平均增長速度為10.35%。2014中國心血管病報告顯示，2013年急性心肌梗死的住院總費用為114.70億元，扣除物價影響，年均增長速度為33.46%，次均住院費用為23236.1元，自2004年以來年均增長速度為8.67%，住院費用遠遠高于其他類型心腦血管疾病，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。注射用重組人尿激酶原治療急性心肌梗死的預算影響分析第15卷第5期臨床藥物治療2017年5月目的：目前我國心肌梗死的發(fā)病率不斷增加，給患者和社會帶來巨大的經濟負擔。醫(yī)療保障部門正在積極探索提高醫(yī)?；鹗褂眯剩档突颊叩呢摀?。本研究為醫(yī)保目錄藥品的遴選決策、醫(yī)保藥品談判及確定醫(yī)保支付價格提供借鑒和參考。方法：基于預算影響分析模型，通過查閱文獻、衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒、CFDA南方醫(yī)藥經濟研究所HDM系統(tǒng)、以及重組人尿激酶原2014—2016年銷售數(shù)據，分析治療急性心肌梗死的主要溶栓類藥物的市場組成，并預測2017—2021年未來5年內注射用重組人尿激酶原未納入與納入醫(yī)保目錄兩種情況下醫(yī)?；鹂傊С觥類?,2,趙瑞1,2,陳嘉音1,2（1.沈陽藥科大學工商管理學院，遼寧沈陽110016；2.沈陽藥科大學國際食品藥品政策與法律研究中心，遼寧沈陽110016）結果：如果2017年注射用重組人尿激酶原納入國家醫(yī)保目錄后未降價時，預計未來5年注射用重組人尿激酶原醫(yī)保支出占醫(yī)?；鹂傊С龅谋壤謩e為0.0030%、0.0036%、0.0042%、0.0050%、0.0060%，醫(yī)?；鹂傊С隼塾嬙黾宇~約1291.52萬元。當降價率為5.9%時，未來5年的醫(yī)?？傊С霾铑~累計結余1.4萬元。注射用重組人尿激酶原與注射用阿替普酶治療急性ST段抬高型心肌梗死的成本-效果分析目的：比較注射用重組人尿激酶原與注射用阿替普酶治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效及安全性，探討其治療急性