血栓性微血管病

關(guān)于血栓性微血管病血栓性微血管病溶血性尿毒癥綜合征血栓性血小板減少性紫癜惡性高血壓硬皮病腎危象妊娠腎病藥物性內(nèi)皮細(xì)胞損傷第2頁,共49頁，星期六，2024年，5月背景A16yearoldgirlanemia,petechiae,feverandrenalinvolvement“Acutefebrilepleiochromicanemiawithyhyalinethrombosisofterminalarteriolesandcapillaries”

MoschowitzArchInternMed1925;36:89-93FoursimilarcasesAnemiaandthrombocytopenicpurpuraThrombi---agglutinatingplatelets

Baehretal.TransAssocAmPhys1936;51:43-58

第3頁,共49頁，星期六，2024年，5月Thromboticthrombocytopenicpurpura(TTP)HemorrhagicdiathesisGeneralizedplateletthrombosis

Singeretal.Blood1947;2:542-554Thromboticmicroangiopathy(TMA)

Symmers.BrMedJ1952;2:897-903Hemolyticuremicsyndrome(HUS)ThrombocytopeniaCoombsnegativehemolyticanemiaRenalfailure

Gasseretal.SchweizMedWochenschr1955;85-905-909

第4頁,共49頁，星期六，2024年，5月HUS血栓性微血管病TMATTPH因子突變硬皮病妊娠惡性高血壓血管炎腫瘤/化療其它移植

第5頁,共49頁，星期六，2024年，5月發(fā)病機(jī)制TriggersofvascularinjuryViruses(HIV)Bacterialverotoxins/endotoxinsAntibodiesandimmunecomplexesDrugsCongenitalpredisposingconditionsDecreasedC3levelsDecreasedfactorHbioavailability/activityAbnormalvWFcleavingproteaseactivitiesvWFgenemutations(?)LossofendothelialthromboresistanceLeukocyteadhesiontodamagedendotheliumComplementconsumptionEnhancedvascularshearstressAbnormalvWFfragmentation血栓性微血管病（TMA）第6頁,共49頁，星期六，2024年，5月一、內(nèi)皮細(xì)胞損傷致病微生物大腸桿菌肺炎鏈球菌vWF剪切蛋白酶ADAMTS13缺乏抗體及免疫復(fù)合物藥物第7頁,共49頁，星期六，2024年，5月大腸桿菌Verotoxin-producingE.coli(VTEC)感染E.coli---O157:H7有腹瀉、出血性結(jié)腸炎的HUS（D+HUS）90%為VTEC感染其中70%為O157:H7第8頁,共49頁，星期六，2024年，5月VTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結(jié)腸炎Verotoxin進(jìn)入腸道血循環(huán)與粒細(xì)胞結(jié)合血管內(nèi)皮系統(tǒng)HUS第9頁,共49頁，星期六，2024年，5月產(chǎn)神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase）肺炎鏈球菌RBC、PLT和內(nèi)皮細(xì)胞膜均有TF（Thomsen-Friedenreich）抗原TF抗原被N-乙酰神經(jīng)氨酸酶所覆蓋正常人存在IgM抗TF抗原的抗體神經(jīng)氨酸酶降解N-乙酰神經(jīng)氨酸酶使TF抗原裸露神經(jīng)氨酸酶RBC

PLT

內(nèi)皮細(xì)胞病HUS第10頁,共49頁，星期六，2024年，5月vWF剪切酶ADAMTS13anewmemberofADAMTS(a

disintegrinandmetalloproteasewiththrombospondintype1motifs)zincmetalloproteasefamily基因定位9(q34),編碼1427aa調(diào)節(jié)vWF活性ADAMTS13活性低---TTP自身抗體：見于70%-80%散發(fā)TTP基因突變：12個(gè)突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)TsaiJASN2003;14:1072-1081第11頁,共49頁，星期六，2024年，5月抗體及免疫復(fù)合物抗體及免疫復(fù)合物可造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷同種異體器官移植的急性排異自身免疫性疾病如SLE腫瘤誘發(fā)的HUS抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體？兒童HUS-TTP：13/14為IgG和IgM型可以固定補(bǔ)體第12頁,共49頁，星期六，2024年，5月特異性自身抗體

ADAMTS-13的自身抗體散發(fā)性TTP/HUS系統(tǒng)性紅斑狼瘡H因子的自身抗體散發(fā)性TTP/HUS第13頁,共49頁，星期六，2024年，5月藥物抗腫瘤藥物Mitomycin（MMC）：2%-10%BleomycinCisplatinCysA，F(xiàn)K506抗血小板藥物Ticlopidine其它第14頁,共49頁，星期六，2024年，5月二、內(nèi)皮細(xì)胞損傷的效應(yīng)微血管內(nèi)皮細(xì)胞有更多的verotoxin受體，更易造成PLT活化和血栓形成血小板粘附白細(xì)胞粘附消耗補(bǔ)體VonWillebrandFactor（vWF）異常異常釋放：超大分子降解片段異常剪切力使vWF暴露蛋白酶切位點(diǎn)異常降解的vWF易于結(jié)合到PLT受體，血栓形成第15頁,共49頁，星期六，2024年，5月三、遺傳易感性自1980年，70個(gè)家系（140人）：HUS/TTPC3和H因子補(bǔ)體旁路途徑中H因子可抑制補(bǔ)體激活H因子缺乏：可為常染色體顯性或隱性遺傳家族性HUS：C3↓，H因子↓vWF蛋白酶活性異常，如ADAMTS13降解

正常大小為189、176、140kD超大分子→PLT粘附→血栓形成第16頁,共49頁，星期六，2024年，5月VWFInTTP

UL-VWFmultimersareobservedinTTPThethrombiinTTPareenrichedinvwfandplateletsVWFispresentonthesurfaceofplatelets?vwf-plateletbinding?LackedaputativedepolymeraseorreductasethatdecreasedthesizeofVWF第17頁,共49頁，星期六，2024年，5月ADAMTS13RegulatestheactivityofVWFTsaiHM,NEJM

第18頁,共49頁，星期六，2024年，5月RoleofshearstressandADAMTS13第19頁,共49頁，星期六，2024年，5月MoakeNEJM2002第20頁,共49頁，星期六，2024年，5月Blood,1march2003第21頁,共49頁，星期六，2024年，5月VWF-CPanditsinhibitorsinothercasesTiclopidineorclopidogrelMarrowororgantransplantationHellpSle

Total-bodyirradiationorchemotherapyCancerHIVLiverdiseasePhysiologicalcondition第22頁,共49頁，星期六，2024年，5月腎臟病理-1腎小球GBM厚、雙軌形成內(nèi)皮細(xì)胞腫脹，內(nèi)皮下增寬，內(nèi)含疏松物質(zhì)管腔狹窄、偶見血栓可有系膜溶解兒童腎小球病變重，成人多為小球缺血小動脈洋蔥皮樣改變節(jié)段纖維素樣壞死血管極血管瘤第23頁,共49頁，星期六，2024年，5月免疫病理小球、動脈及管腔內(nèi)有FRA、IgM、C3、C1q沉積超微病理腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹內(nèi)皮下到GBM：疏松、細(xì)絨線樣、細(xì)顆粒樣物質(zhì)腎臟病理-2第24頁,共49頁，星期六，2024年，5月第25頁,共49頁，星期六，2024年，5月第26頁,共49頁，星期六，2024年，5月第27頁,共49頁，星期六，2024年，5月第28頁,共49頁，星期六，2024年，5月硬皮病第29頁,共49頁，星期六，2024年，5月硬皮病第30頁,共49頁，星期六，2024年，5月實(shí)驗(yàn)室檢查PLT：2-10萬/mm3Hb＜100g/LLDH↑、網(wǎng)織↑、間膽↑、游離Hb↑、結(jié)合珠蛋白↓破碎RBCCoombstest：陰性S.Pneumoniae相關(guān)HUS例外D+HUS：WBC↑、核左移第31頁,共49頁，星期六，2024年，5月臨床表現(xiàn)Verotoxin相關(guān)的典型HUS不典型HUS急性TTP復(fù)發(fā)性TTP、家族性TTP/HUS第32頁,共49頁，星期六，2024年，5月Verotoxin相關(guān)的典型HUS多由E.coliO157:H7感染感染源：未煮熟的牛肉↑流行性與年齡相關(guān)：＜5歲為6.1/百萬；50-59歲為0.5/百萬D+HUS90%可以完全恢復(fù)便培養(yǎng)E.coliO157:H7陽性第33頁,共49頁，星期六，2024年，5月不典型HUS與D+HUS不同嚴(yán)重胃腸道癥狀急性無尿惡性高血壓50%→ESRD兒童S.Pneumoniae相關(guān)HUS第34頁,共49頁，星期六，2024年，5月急性TTP突發(fā)神經(jīng)癥狀紫癜發(fā)燒第35頁,共49頁，星期六，2024年，5月治療冰凍血漿療法非典型或成人HUS針對各種類型的治療治療過程由PLT和LDH監(jiān)測Preventorlimitthecascadeofthatcauseintravascularthrombosisandtissueinjury第36頁,共49頁，星期六，2024年，5月Verotoxin相關(guān)的典型HUS（D+HUS）血漿治療：不必要抗腸動力劑→中毒性巨結(jié)腸抗菌素治療VTEC感染使嚴(yán)重HUS的危險(xiǎn)增加17倍已經(jīng)形成的verotoxin從細(xì)菌的釋放增加造成腸道E.coliO157:H7優(yōu)勢部分抗菌藥可以誘發(fā)verotoxin2的基因并增加腸道中毒素水平第37頁,共49頁，星期六，2024年，5月如何阻斷verotoxin到臟器？Synsorb-PK合成的具有重復(fù)碳水化合物決定基→膠體硅口服結(jié)合verotoxin的樹脂重組改良的E.coli有類似verotoxin的受體口服吸收和中和verotoxinSTARFISH單價(jià)水溶性碳水化合物配基捕捉所有2種verotoxin的5種亞單位第38頁,共49頁，星期六，2024年，5月VTECVerotoxin與粘膜細(xì)胞受體結(jié)合細(xì)胞死亡腹瀉粘膜血管網(wǎng)O157:H7出血性結(jié)腸炎Verotoxin進(jìn)入腸道血循環(huán)與粒細(xì)胞結(jié)合血管內(nèi)皮系統(tǒng)TMASynsorb-PKRM-E.coliSTARFISHSTARFISH第39頁,共49頁，星期六，2024年，5月非典型HUS血漿療法首選禁用于S.Pneumoniae相關(guān)HUS正常人血漿有抗TF抗原的抗體S.Pneumoniae相關(guān)HUS抗生素洗滌RBC激素？第40頁,共49頁，星期六，2024年，5月急性TTP血漿療法首選心腎功能差者輸注時(shí)應(yīng)注意負(fù)荷過重輸血小板降低存活率和恢復(fù)的時(shí)間僅危及生命的出血才能考慮第41頁,共49頁，星期六，2024年，5月血漿抵抗的TMA成分血漿治療冷沉淀去除大分子vWF多聚體、纖維蛋白原、纖連蛋白脾切除無益雙腎切除2周內(nèi)其它方法均無效第42頁,共49頁，星期六，2024年，5月繼發(fā)性TMA妊娠相關(guān)的TMAHIV相關(guān)的TMA腫瘤/化療相關(guān)TMA移植相關(guān)TMA復(fù)發(fā)（recurrent）新發(fā)（denovo）：急排、CysA、FK506第43頁,共49頁，星期六，2024年，5月妊娠相關(guān)的TMATTPHUSHELL