臨床周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制、皮膚反應(yīng)、疼痛、胃腸道反應(yīng)等白蛋白紫杉醇不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)策略

臨床周圍神經(jīng)病變、骨髓抑制、皮膚反應(yīng)、疼痛、胃腸道反應(yīng)等白蛋白紫杉醇不良反應(yīng)應(yīng)對(duì)策略紫杉類藥物，包括紫杉醇注射液、多西他賽、紫杉醇脂質(zhì)體和注射用紫杉醇（白蛋白結(jié)合型），在臨床上被廣泛應(yīng)用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胰腺癌等多種腫瘤的治療，被視為化療的關(guān)鍵藥物。這些藥物在提升患者生存率方面發(fā)揮了重要作用，但同時(shí)也伴隨著多種短期和長(zhǎng)期不良反應(yīng)，這些副作用嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，并對(duì)治療效果產(chǎn)生了一定的負(fù)面影響。周圍神經(jīng)病變紫杉類藥物相關(guān)周圍神經(jīng)病變以感覺癥狀較常見，神經(jīng)病變開始于手指和腳趾的遠(yuǎn)端，然后最終到達(dá)踝部、小腿和手腕，甚至是襪子和手套分布中更近端的位置。此外，患者出現(xiàn)感覺癥狀主要包括：麻木、刺痛、冷誘導(dǎo)的感覺障礙和神經(jīng)病理性疼痛。紫杉醇類藥物也可導(dǎo)致主要影響近端肌肉的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病，其主要癥狀為肢體遠(yuǎn)端無力、精細(xì)運(yùn)動(dòng)受損和行走不穩(wěn)等。雖然運(yùn)動(dòng)癥狀較感覺癥狀罕見，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病的發(fā)病率低，但運(yùn)動(dòng)障礙能夠發(fā)展為癱瘓，使患者徹底失去運(yùn)動(dòng)能力。其他相對(duì)少見的紫杉醇神經(jīng)毒性表現(xiàn)包括：口周麻木、自主神經(jīng)病變（罕見）、紫杉烷相關(guān)急性疼痛綜合征、癲癇發(fā)作、暫時(shí)性腦病、幻肢痛等。常于化療幾個(gè)療程后出現(xiàn)并進(jìn)行性加重；高劑量時(shí)可在用藥24-72小時(shí)后出現(xiàn)。輕癥可于停藥后數(shù)月內(nèi)改善或痊愈；嚴(yán)重伴疼痛的神經(jīng)病變恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)。輸注藥物期間穿戴冷凍手套或者襪子，可有助于預(yù)防以及減輕紫杉醇藥物相關(guān)神經(jīng)病變。另外，B族維生素、葉酸和煙酰胺用于治療感覺異常周圍神經(jīng)病患者。神經(jīng)病理性疼痛的對(duì)癥治療使用度洛西汀等抗抑郁藥可緩解疼痛等周圍神經(jīng)毒性癥狀。出現(xiàn)1度或2度感覺神經(jīng)毒性不需要調(diào)整用藥劑量，出現(xiàn)3度神經(jīng)毒性需要停止用藥，直到恢復(fù)至2度或小于2度，并在后續(xù)治療中降低用藥劑量。對(duì)于260mg/m2的標(biāo)準(zhǔn)劑量，降低劑量的方法為：初次出現(xiàn)嚴(yán)重感覺神經(jīng)毒性，后續(xù)療程減量至220mg/m2；再次出現(xiàn)嚴(yán)重感覺神經(jīng)毒性，后續(xù)療程減量至180mg/m2。注意：100mg/m2單周方案治療非小細(xì)胞肺癌和125mg/m2單周方案治療胰腺癌時(shí)。如患者出現(xiàn)重度周圍神經(jīng)病變，建議所有后續(xù)療程的劑量降低25mg/m2。有機(jī)溶劑可能是紫杉類藥物發(fā)生周圍神經(jīng)病變的重要危險(xiǎn)因素。紫杉醇的溶劑：聚氧乙基代蓖麻油可導(dǎo)致軸突腫脹、變性和脫髓鞘；多西他賽的溶劑：聚山梨酯80（或吐溫80），可導(dǎo)致神經(jīng)元囊泡變性，誘發(fā)神經(jīng)病變；紫杉醇脂質(zhì)體不使用聚氧乙基代蓖麻油作為溶劑，可在一定程度上避免部分溶劑所致神經(jīng)病變；白蛋白紫杉醇利用人源白蛋白作為載體，白蛋白濃度與人體濃度相似，增加了紫杉醇的吸收利用度減少助溶劑引起的毒性，這可能與其降低神經(jīng)毒性不良反應(yīng)相關(guān)。單次給藥劑量和給藥時(shí)間，治療持續(xù)時(shí)間和累積劑量水平等也和周圍神經(jīng)病變的發(fā)生相關(guān)。骨髓抑制這是一種劑量限制毒性，主要是白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞減少。通常發(fā)生在用藥后8-10天。一般很快恢復(fù)正常。在260mg/m2每3周用藥組，中性粒細(xì)胞最低值常出現(xiàn)在第1周，恢復(fù)至基線的時(shí)間常為第3周；在150mg/m2每周用藥組，中性粒細(xì)胞最低值常出現(xiàn)在第2周，恢復(fù)至基線的時(shí)間常為第4周；在患者中性粒細(xì)胞數(shù)恢復(fù)至＞1500/mm2且血小板＞100,000/mm2時(shí)，可繼續(xù)給藥；治療期間如出現(xiàn)重度的中性粒細(xì)胞減少（低于500/mm2達(dá)7日或更長(zhǎng)時(shí)間），應(yīng)在后續(xù)治療時(shí)將劑量減到220mg/m2；如再次出現(xiàn)上述重度中性粒細(xì)胞減少則應(yīng)再將隨后的劑量進(jìn)一步減到180mg/m2；患者治療前如患者外周血中性粒細(xì)胞數(shù)低于1500/mm2，不應(yīng)給予本藥治療，可考慮運(yùn)用升白藥緩解。皮膚反應(yīng)常見皮膚瘙癢和皮疹，多在開始的幾個(gè)療程用藥后2-3天出現(xiàn)，通常在數(shù)天后能自行緩解或僅需對(duì)癥處理。輕度皮疹：可局部使用復(fù)方醋酸地塞米松軟膏、氫化可的松軟膏；對(duì)皮膚干燥伴瘙癢者，可予薄酚甘油洗劑或苯海拉明軟膏涂抹瘙癢局部；2周后再次評(píng)估，若情況惡化或無明顯改善則按中度毒性處理。中度皮疹：有瘙癢或其他伴隨癥狀，局部皮損＜50%體表面積，但主觀癥狀輕，對(duì)日常生活影響不大；局部使用氫化可的松軟膏、紅霉素軟膏等，并口服氯雷他定；皮膚干燥伴瘙癢者，可予苯海拉明軟膏；有自覺癥狀者應(yīng)盡口服米諾環(huán)素；2周后再行評(píng)估，若情況惡化或無明顯改善則按重度毒性處理。重度皮疹：嚴(yán)重而廣泛的皮損，伴有疼痛、疤痕性毀容≥50%體表面積，或發(fā)生廣泛性表皮剝落、潰瘍性或大皰性皮炎，或主觀癥狀嚴(yán)重，較大程度影響日常生活。干預(yù)措施基本同中度皮疹，但藥物劑量可適當(dāng)增加；必要時(shí)可予沖擊劑量的甲潑尼龍；可暫時(shí)停藥，待皮疹改善后繼續(xù)用藥，也可按說明書減量；若合并感染，則選擇合適的抗生素進(jìn)行治療；若2-4周后不良反應(yīng)仍未充分緩解，則考慮暫停用藥或終止治療。疼痛紫杉類藥物相關(guān)的疼痛稱為紫杉烷急性疼痛綜合征，也稱紫杉醇相關(guān)的急性疼痛綜合征。TAPS通常在使用紫杉醇之后的1至3天內(nèi)出現(xiàn)，一周內(nèi)癥狀基本消除。通常表現(xiàn)為肌肉、關(guān)節(jié)痛，呈全身彌漫性疼痛。數(shù)據(jù)顯示，紫杉類藥物相關(guān)疼痛發(fā)生率約為2.8%-72%之間。發(fā)生3級(jí)TAPS的ROC曲線分析結(jié)果提示：白蛋白紫杉醇劑量的閾值為410.2mg或更高，敏感性為84.2%，特異性為43.1%。因此需要提醒臨床醫(yī)生，接受高劑量nab-PTX的患者，特別是劑量超過410.2mg的患者，可能發(fā)生TAPS。地塞米松連續(xù)給藥3天能預(yù)防TAPS，白蛋白紫杉醇高劑量患者，尤其是劑量≥410mg時(shí)，臨床醫(yī)生可考慮同時(shí)給予地塞米松連續(xù)3天或更久。經(jīng)驗(yàn)用藥參考：使用白蛋白紫杉醇前預(yù)防性使用塞來昔布，直至用白蛋白紫杉醇后第4天；使用白蛋白紫杉醇時(shí)處方上吲哚美辛栓，疼痛時(shí)自主用藥，療效可。胃腸道反應(yīng)表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉和粘膜炎，一般為輕度和中度。癥狀較好者可不予處理，停藥后自行緩解，癥狀較重者可視情況選擇服用5-HT3受體拮抗劑。脫發(fā)化療后會(huì)出現(xiàn)一過性的脫發(fā)，以頭部最為常見，是接受化療時(shí)常見的副作用。最早見于化療后1-2周，2個(gè)月后達(dá)到高峰，在停止化療后約一個(gè)半月會(huì)重新生長(zhǎng)。注射部位反應(yīng)靜脈注射藥物和藥物外滲引起的局部炎癥。反應(yīng)較輕微，且不常見?？紤]到可能出現(xiàn)藥液外滲，建議在給藥過程中密切觀察注射部位的反應(yīng)?？偨Y(jié)從紫衫樹到紫杉醇，再到白蛋白紫杉醇，科技