卵巢癌診療指南2021更新要點(diǎn)

卵巢癌診療指南2021更新要點(diǎn)（全文）

卵巢癌是婦科三大常見的惡性腫瘤之一，病死率居首位。近年來，卵

巢癌診治方面的臨床研究取得了豐碩的成果，對臨床治療產(chǎn)生了較大

的影響。因此,中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ChineseSocietyofClinical

Oncology,CSCO）婦科腫瘤專家委員會(huì)在2019年推出了首版卵巢

上皮癌診治指南（以下簡稱為卵巢癌指南），為我國廣大從事婦科腫

瘤專業(yè)的醫(yī)生在臨床診療卵巢癌的過程中提供有價(jià)值的參考。本指南

的制定原則秉承CSCO系列惡性腫瘤指南的統(tǒng)一要求，即：基于循證

醫(yī)學(xué)證據(jù)，兼顧診療產(chǎn)品的可及性，吸收精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)新進(jìn)展。同時(shí)考慮

到我國幅員遼闊，地區(qū)經(jīng)濟(jì)和學(xué)術(shù)發(fā)展不平衡，指南推薦的診治方法

需要兼顧地區(qū)發(fā)展差異、藥物和診療手段的可及性以及腫瘤治療的社

會(huì)價(jià)值3個(gè)方面，因此會(huì)更貼近我國的臨床實(shí)際。隨著更多大型in期

隨機(jī)對照臨床研究結(jié)果的發(fā)布，CSCO卵巢癌指南在2020年進(jìn)行了

相應(yīng)的更新，本次更新是在2020年版基礎(chǔ)上的再次更新，以體現(xiàn)

CSCO指南的時(shí)效性。指南以口袋書的形式呈現(xiàn)給廣大醫(yī)務(wù)工作者，

便于在臨床診治過程中隨時(shí)參考。CSCO卵巢癌指南從卵巢癌的診斷

與鑒別診斷開始，對如何選擇合適的檢查方法、確診過程的注意事項(xiàng)

以及手術(shù)范圍、術(shù)中的注意事項(xiàng)等，都提出了細(xì)致、全面的建議，涵

蓋了確診后如何根據(jù)病理結(jié)果確定輔助治療方案以及如何定期監(jiān)測、

復(fù)發(fā)后如何治療等卵巢癌全程管理的每一個(gè)環(huán)節(jié)。

1晚期卵巢癌一線化療后的維持治療

根據(jù)S0L01和PRIMA研究的結(jié)果，對于BRCA1/2突變的m/IV期

卵巢癌，在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后化療士貝伐珠單抗、且化療后達(dá)到完全

緩解（CR）或部分緩解（PR）的患者而言，有必要接受腺昔酸二磷酸

核糖聚合酶（PARP肺制劑（尼拉帕利或奧拉帕利）的維持治療［1-3］0

其中，對于術(shù)后化療未聯(lián)合貝伐珠單抗且化療后經(jīng)評(píng)估達(dá)到CR者，

預(yù)后較好考慮到PARP抑制劑在這部分人群尚未納入醫(yī)保報(bào)銷范圍,

因此，2020年版指南中化療結(jié)束后觀察作為II級(jí)推薦。今年美國婦科

腫瘤學(xué)會(huì)（SGO）年會(huì)上公布的SOLO1研究延長隨訪至5年時(shí)間的

數(shù)據(jù)結(jié)果表明，中位無進(jìn)展生存期（PFS）奧拉帕利組為56個(gè)月，對

照組為13.8個(gè)月，HR為0.33（95%CI0.25-0.43）,再一次證實(shí)

PARP抑制劑作為BRCA1/2突變的晚期卵巢癌一線維持治療用藥的

必要性［4］。另外，此次報(bào)道的結(jié)果中還有一項(xiàng)低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（分期為

ni期、直接行初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)無肉眼殘存腫瘤者）的亞組分析，

結(jié)果表明這部分預(yù)后已經(jīng)相當(dāng)不錯(cuò)的患者將奧拉帕利作為維持治療，

與安慰劑對照組相比，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)仍然明顯降低,HR為0.38（95%CI

0.25-0.59），提示這部分患者有必要接受奧拉帕利的維持治療。美

國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南在今年更新版中刪掉了有

BRCA1/2突變的m/IV期卵巢癌腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后化療期間未聯(lián)合貝

伐珠單抗化療結(jié)束后達(dá)到CR者"觀察"的選項(xiàng)。我國從今年開始將卵巢

癌一線維持治療用藥奧拉帕利也納入了醫(yī)保報(bào)銷范圍，治療費(fèi)用明顯

下降，故本次指南更新將晚期攜帶BRCA1/2突變經(jīng)減瘤術(shù)+化療后達(dá)

到CR者"觀察"的選項(xiàng)刪除。臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的自身情況如既往化

療中不良反應(yīng)發(fā)生情況、合并用藥、經(jīng)濟(jì)條件等，以及各地醫(yī)保政策

等因素選擇PARP抑制劑的種類。

2鈾敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療有效后的維持治療

粕敏感復(fù)發(fā)卵巢癌無論是否攜帶BRCA1/2突變，在化療后達(dá)到CR或

PR的患者后續(xù)可以PARP抑制劑維持治療［5-7］0在我國奧拉帕利

和尼拉帕利均已有相關(guān)適應(yīng)證獲批。我國自主研發(fā)的PARP抑制劑氟

嚶帕利在一系列研究中顯示出良好的應(yīng)用前景。2021年SGO大會(huì)上

"氟嚶帕利用于粕敏感復(fù)發(fā)卵巢癌維持治療的m期安慰劑隨機(jī)對照研

究"被選為latebreaking大會(huì)發(fā)言，公布了最新的研究結(jié)果［8］。

252例鉗敏感復(fù)發(fā)經(jīng)含笆聯(lián)合化療獲得CR或PR的患者以2：1的比

例隨機(jī)分為氟嗖帕利或安慰劑維持治療組。截止到2020年7月1日,

中位隨訪8.5個(gè)月后的中期分析結(jié)果表明，中位PFS在氟嗖帕利組和

安慰劑組分別為12.9個(gè)月和5.5個(gè)月(HR0.25,95%CI0.17-0.36,

P<0.0001)0有BRCA1/2突變和沒有突變的亞組分析表明，氟嗖帕

利均有利于推遲腫瘤復(fù)發(fā)，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，HR分別為0.14(95%CI

0.07~0.28)和0.46(95%CI0.29~0.74)。安全性方面結(jié)果與上述

研究相似，沒有發(fā)生新的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。這項(xiàng)研究結(jié)果再一次證

實(shí)PARP抑制劑作為鉗敏感復(fù)發(fā)卵巢癌化療有效后維持治療用藥的價(jià)

值。隨著這一多中心印期隨機(jī)對照研究結(jié)果的公布，粕敏感復(fù)發(fā)化療

有效后的維持治療用藥又增加了一個(gè)選擇。對于PARP抑制劑治療有

效、但副反應(yīng)不能耐受的情況，比如乏力或惡心嚴(yán)重而影響服藥，可

考慮更換另一種PARP抑制劑。新增的PARP抑制劑將為患者帶來更

多獲益的機(jī)會(huì)。

3BRCA1/2突變的柏敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的治療

根據(jù)前次化療結(jié)束至本次復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔，可將復(fù)發(fā)卵巢癌劃分為治

敏感復(fù)發(fā)（間隔6個(gè)月以上）和粕耐藥復(fù)發(fā)（間隔6個(gè)月以內(nèi)）。對

于粕敏感復(fù)發(fā)患者首先評(píng)估是否適合二次減瘤術(shù)，手術(shù)后或不適合手

術(shù)者，均推薦含粕的聯(lián)合方案化療。隨著PARP抑制劑在BRCA1/2

突變患者中的作用得到證實(shí)，也有多項(xiàng)研究顯示PARP抑制劑在粕敏

感復(fù)發(fā)伴BRCA1/2突變的患者中可以替代化療[9-10],并獲得美

國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的批準(zhǔn)。這對于既往有較多化療經(jīng)歷、

不能耐受或不愿繼續(xù)化療的患者而言，不失為一個(gè)治療選擇。2021

年ClinicalCancerResearch上發(fā)表的研究中，對于既往接受過2~4

線化療的BRCA1/2突變的粕敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者而言，氟嗖帕利單

藥治療（150mg/次，每天2次）的客觀緩解率（ORR）達(dá)到69.9%,

疾病控制率到94.7%[11]o由獨(dú)立評(píng)審委員會(huì)（IndependentReview

Committee）評(píng)價(jià)的中位PFS為12個(gè)月，說明氟理帕利對于這部分

患者具有較好的療效。在安全性方面，3級(jí)及以上的中性粒細(xì)胞減少、

貧血及血小板減少的發(fā)生率分別為10.6%,32.7%和12.4%,沒有3

級(jí)及以上的惡心、乏力發(fā)生?；诖隧?xiàng)研究結(jié)果，2020年12月國家

藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)氟嗖帕利用于既往22線化療、有

BRCA1/2突變的粕敏感復(fù)發(fā)卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的治

療。另外一個(gè)PAPR抑制劑帕米帕利在2021年5月也獲批上市，用

于既往22線化療、伴有BRCA1/2突變的復(fù)發(fā)卵巢癌患者。該藥在

2020年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)年會(huì)的報(bào)道結(jié)果表明，對于攜帶BRCA1/2突

變的粕敏感復(fù)發(fā)卵巢癌，ORR為68.3%(95%CI57.1~78.1),中

位緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)為13.8個(gè)月(95%CI10.97-20.73)03

級(jí)及以上的中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少的發(fā)生率分別為

23.1%,25.6%和7.7%,有1例患者發(fā)生白血病［12］。根據(jù)上述研

究結(jié)果及我國NMPA批準(zhǔn)上市的藥物，2021年CSCO卵巢癌指南新

增氟嚶帕利和帕米帕利作為有BRCA1/2突變、既往22線化療的粕敏

感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的治療選擇。

4鈉耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的治療

粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌缺少有效的治療措施，其治療仍是目前臨床棘手的

問題。近年來隨著靶向治療、免疫治療的進(jìn)展，粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的

用藥選擇有所增多，主要為非粕單藥士貝伐珠單抗，也可根據(jù)生物標(biāo)

志物的狀態(tài)選擇針對相應(yīng)靶點(diǎn)的靶向或者免疫治療藥物。在2021年

SGO大會(huì)Latebreaking上公布的另外一項(xiàng)由筆者牽頭的多中心的隨

機(jī)對照研究一一APPROVE研究，為粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌患者增加了用

藥選擇［13該研究在粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌中將多柔比星脂質(zhì)體(PLD)

聯(lián)合阿帕替尼與單藥PLD的療效和安全性進(jìn)行了對比。阿帕替尼是一

種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，選擇性結(jié)合并抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞

生長因子受體2(VEGFR-2),發(fā)揮抗血管生成的作用。阿帕替尼在

我國獲批的適應(yīng)證包括晚期或復(fù)發(fā)胃癌或肝細(xì)胞癌。APPROVE研究

的設(shè)計(jì)與貝伐珠單抗的AURELIA研究［14］有相似之處，但在入組

標(biāo)準(zhǔn)上存有差異。2項(xiàng)研究都以粕耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌為研究對象，

AURELIA研究排除了前次治療中進(jìn)展的難治耐藥患者。但臨床上這一

類患者可選擇的治療方案更少，更需要新的治療藥物，因此APPROVE

研究的入組標(biāo)準(zhǔn)納入了這一部分粕難治耐藥的患者。共計(jì)152例患者

納入研究,1：1的比例隨機(jī)分為PLD單藥組(74例)和聯(lián)合治療組

(78例)。PLD的劑量均為40mg/m2，阿帕替尼為250mg,每天

1次，每28d為1個(gè)周期。中位隨訪18.5個(gè)月后，聯(lián)合治療組與單

藥組的中位PFS分別為5.8個(gè)月和3.3個(gè)月[HR0.44(95%CI0.28-

0.71),P=0.0005],ORR分別為43.1%和10.9%(P