發(fā)熱病例研討包含內(nèi)容

(Fever)第六章發(fā)熱北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理生理教研室楊吉春

(Introduction)第一節(jié)概述一、正常體溫的相關(guān)概念(Conceptsofnormalbodytemperature)正常體溫

正常人體溫相當(dāng)穩(wěn)定，維持在37C左右,波動一般不會超過1C。15oC50oC正常體溫:

舌下36.7-37.7C直腸36.9-37.9C腋窩36.0-37.5C散熱產(chǎn)熱T>37.5℃T<36.5℃產(chǎn)熱

散熱

散熱

產(chǎn)熱

體溫正常POAH（視前區(qū)－下丘腦前部）37.5℃二、體溫升高(Elevatedtemperature)病理性發(fā)熱（fever）(體溫＝調(diào)定點)生理性體溫升高(>0.5C

)劇烈運動女性月經(jīng)前期與妊娠期應(yīng)激過熱(hyperthermia）(體溫>調(diào)定點)

(一)發(fā)熱(Fever)的概念調(diào)節(jié)性體溫升高(>0.5C

)1體溫調(diào)節(jié)中樞調(diào)定點上移2致熱原3

(二)過熱(Hyperthermia)過度產(chǎn)熱散熱障礙體溫調(diào)節(jié)中樞功能障礙被動性體溫升高體溫超過調(diào)定點水平癲癇大發(fā)作甲亢,某些全麻藥中暑,汗腺缺陷癥Pyrogencytokine&Set-point-mediated下丘腦損傷,出血,炎癥HeatExhaustionFirefightersatincreasedriskofdevelopingheatexhaustion，andhypoxia

無致熱原（體內(nèi)因素、周圍環(huán)境溫度過高）有致熱原病因調(diào)定點無變化（體溫調(diào)節(jié)中樞損傷、散熱障礙、效應(yīng)器障礙）調(diào)定點上移發(fā)病機制體溫可很高，甚至致命體溫可較高，有熱限效應(yīng)物理降溫對抗致熱原防治原則

過熱和發(fā)熱的比較

過熱

發(fā)熱(Causesandmechanismsoffever)第二節(jié)發(fā)熱的原因和機制一、發(fā)熱激活物

(Pyrogenicactivator)Fever是由某些外源性或內(nèi)源性的物質(zhì)刺激機體產(chǎn)生內(nèi)生致熱原引起的。能刺激機體產(chǎn)生內(nèi)生致熱原的物質(zhì)都稱為發(fā)熱激活物。二發(fā)熱激活物的種類

微生物及其產(chǎn)物

(microbesandtheirproducts)

非微生物發(fā)熱激活物

(non-microbepyrogenicactivator)

(Categoryofpyrogenicactivator)微生物及其產(chǎn)物

革蘭陰性細菌與內(nèi)毒素

革蘭陽性細菌與外毒素內(nèi)毒素與外毒素的比較種類外毒素內(nèi)毒素來源革蘭陽性菌及部分革蘭陰性菌革蘭陰性菌存在部位活菌分泌或細菌溶解后散出細胞壁成分、細菌裂解后釋出化學(xué)成分蛋白質(zhì)脂多糖穩(wěn)定性差、60-80℃30分鐘破壞好、160℃2-4小時破壞毒性作用強、對機體組織器官有選擇性，引起特殊臨床表現(xiàn)較弱、各種內(nèi)毒素作用大致相同，引起休克，發(fā)熱，DIC等抗原性強，能刺激機體形成抗毒素，經(jīng)甲醛脫毒后能形成類毒素弱，能刺激機體形成抗體，但無中和作用，甲醛處理后不能形成類毒素微生物及其產(chǎn)物

革蘭陰性細菌與內(nèi)毒素

革蘭陽性細菌與外毒素外生致熱原

病毒

其他微生物體溫感染時間AreasFemaleMaleTotalMedianage(range)NumberofdeathsaCasefatalityratio(%)Numberofimportedcases(%)NumberofHCWaffected(%)DateonsetfirstprobablecaseDateonsetlastprobablecaseAustralia42615(1-45)0

0

6(100)0(0)26-Feb-031-Apr-03Canad1-98)43175(2)109(43)23-Feb-0312-Jun-03China

267426075327bNotavailable3497NotApplicable1002(19)16-Nov-023-Jun-03China,HongKongSpecialAdministrativeRegion

977778175540(0-100)29917NotApplicable386(22)15-Feb-0331-May-03China,MacaoSpecialAdministrativeRegion0

11280

0

1(100)0(0)5-May-035-May-03China,Taiwan

218128346c42(0-93)371121(6)68(20)25-Feb-0315-Jun-03France16749(26-61)1147(100)2(29)d21-Mar-033-May-03Germany45944(4-73)0

0

9(100)1(11)9-Mar-036-May-03非微生物發(fā)熱激活物

抗原—抗體復(fù)合物

(Ag-Abcomplex)(系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕，皮肌炎等)

非傳染性致炎刺激物

(noninfectiousinflammation-genesisirritants)(尿酸鹽結(jié)晶，硅酸鹽結(jié)晶，膠體，二氧化釷，金，組織壞死釋放的發(fā)熱激活物）

致熱性類固醇

(steroid)

(睪酮中間代謝物本膽烷醇酮，石膽酸)

發(fā)熱感染性發(fā)熱由病原微生物引起非感染性發(fā)熱由病原微生物以外因素引起二、內(nèi)生致熱原(Endogenouspyrogen)產(chǎn)內(nèi)生致熱原細胞在發(fā)熱激活物的作用下，產(chǎn)生和釋放的能引起體溫升高的物質(zhì)。(一)內(nèi)生致熱原的概念(Conceptofendogenouspyrogen)(二)內(nèi)生致熱原的種類(Categoryofendogenouspyrogen)白細胞介素-1

(interleukin-1,IL-1)

腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)

干擾素(interferon,IFN)

白細胞介素-6

(interleukin-6,IL-6)(三)

內(nèi)生致熱原的生成和釋放(Productionandreleaseofendogenouspyrogen)產(chǎn)EP細胞的種類

單核巨噬細胞

腫瘤細胞

其它細胞脂肪細胞？？？脂肪細胞能分泌包括leptin,resistin,adiponectin,IL-1,TNF-α在內(nèi)的眾多cytokine肥胖患者體溫較正常人高產(chǎn)EP細胞的激活LPSLPS結(jié)合蛋白產(chǎn)EP細胞Toll樣受體激活NF-κB

啟動基因轉(zhuǎn)錄,EP表達來源

單核、M

M

淋巴單核

成分

糖蛋白蛋白質(zhì)糖蛋白蛋白質(zhì)

分子量

7KD17~25KD15~17KD21KD

耐熱性

不耐熱不耐熱不耐熱不耐熱

致熱

雙峰熱?。簡畏鍩釂畏鍩釂畏鍩?/p>

大：雙峰熱耐受性

不產(chǎn)生不產(chǎn)生產(chǎn)生不產(chǎn)生

內(nèi)生致熱原（EP）的性質(zhì)比較

內(nèi)源性致熱原（EP）IL-1TNFIFNIL-6時間（分）體溫單峰熱雙峰熱單峰熱：直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞；雙峰熱：第一峰多由于直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起，第二峰由于產(chǎn)生另一種物質(zhì)作用于體溫調(diào)節(jié)中樞。三、EP升高體溫中樞“調(diào)定點”的機制(MechanismsofsetpointelevationcausedbyEP)(一)體溫調(diào)節(jié)中樞

(Thermoregulationcenter)正調(diào)節(jié)中樞負調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱激活物調(diào)定點上升傳入神經(jīng)調(diào)節(jié)中樞正調(diào)節(jié)中樞位于:

視前區(qū)-下丘腦前部

(preopticanteriorhypothalamus,POAH)

冷敏神經(jīng)元興奮產(chǎn)熱

熱敏神經(jīng)元興奮散熱負調(diào)節(jié)中樞位于:

中杏仁核

(medialamygdaloidnucleus,MAN)

腹中膈

(ventralseptalarea,VSA)(二)

EP信號傳入體溫調(diào)節(jié)中樞的途徑(PathwaysofEPsignaltransductiontothethermoregulationcenter)體溫

下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞體溫調(diào)定點

？產(chǎn)EP細胞發(fā)熱激活物EP通過下丘腦終板血管器

(viaorganumvasculosumlaminaeterminalis,OVLT)

通過刺激迷走神經(jīng)

(viastimulationofvagusnerve)

經(jīng)血腦屏障直接進入

(directentrythroughblood-brainbarrier)(三)

EP升高調(diào)定點的機制(MechanismsofSetPointElevationCausedbyEP)EP并不直接作用于setpoint神經(jīng)元，而是通過刺激相應(yīng)的細胞或神經(jīng)元，釋放某些中樞介質(zhì)來改變調(diào)定點。產(chǎn)EP細胞發(fā)熱激活物EP體溫

Setpoint神經(jīng)元

調(diào)定點中樞介質(zhì)中樞發(fā)熱介質(zhì)

前列腺素E2

(PGE2

)

促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRH)

環(huán)磷酸腺苷(cAMP)

中樞Na+/Ca2+

“調(diào)定點”上移的本質(zhì)是POAH的熱敏神經(jīng)元被抑制（閾值升高，如從37C

升至39C

），而POAH的冷敏神經(jīng)元被興奮?！罢{(diào)定點”上移后，調(diào)節(jié)體溫的功能依然正常，只不過在高水平（比如在39C)下進行調(diào)節(jié)。(四)

熱限的存在

Fever時體溫很少會超過41oC，為什么？機體存在一個負反饋調(diào)節(jié)機制（NegativeFeed-BackMechanism),阻止體溫?zé)o限上升。發(fā)熱時，負調(diào)節(jié)中樞會釋放出某些內(nèi)源性降溫物質(zhì)，阻止體溫調(diào)定點無限上升，這類物質(zhì)被稱為內(nèi)生致冷原。（endogenouscryogen)

內(nèi)生致冷原精氨酸加壓素(AVP)：視上核與室旁核合成，投射至下丘腦腹隔區(qū)的神經(jīng)末梢釋放。

a-黑素細胞刺激素(a-MSH)：室旁核分泌CRH→a-MSH發(fā)病機制示意圖體溫調(diào)定點

OVLT？下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞皮膚血管收縮，散熱

寒戰(zhàn)，產(chǎn)熱

體溫

VSA負調(diào)節(jié)發(fā)熱激活物產(chǎn)EP細胞EP正調(diào)節(jié)POAH阻止調(diào)定點無限上升(Febrilephasesandthecharacteristicsofthermo-metabolism)第三節(jié)發(fā)熱的時相及其熱代謝特點

體溫上升期

(Effervescenceperiod)產(chǎn)熱↑、散熱↓、產(chǎn)熱

散熱、體溫上升.產(chǎn)熱來源：寒戰(zhàn)，棕色脂肪組織氧化，代謝率上升

高熱持續(xù)期

(Persistentfebrileperiod)產(chǎn)熱和散熱在較高水平上保持相對平衡散熱↑、產(chǎn)熱↓、產(chǎn)熱

散熱，體溫回降

體溫下降期

(Defervescenceperiod)UCPsandheatproduction(Functionalandmetabolicchangesinducedbyfebrileresponse)

第四節(jié)發(fā)熱反應(yīng)中機體的功能和代謝變化興奮性升高煩躁、失眠、譫語、幻覺小兒高熱易出現(xiàn)熱驚厥

一、中樞神經(jīng)系統(tǒng)

(Centralnervoussystem)

二、免疫系統(tǒng)

(Immunesystem)適度發(fā)熱可使免疫系統(tǒng)功能增強IL-1刺激Ｔ、Ｂ淋巴細胞增殖和增強吞噬細胞活性。IL-6刺激Ｂ淋巴細胞增殖，誘導(dǎo)細胞毒淋巴細胞增殖，刺激急性期蛋白合成。促進干擾素的產(chǎn)生，有抗病毒、抗細菌和抗癌效應(yīng)。TNF促進淋巴細胞增殖、增強吞噬細胞活性、抗癌效應(yīng)持續(xù)發(fā)熱可造成免疫系統(tǒng)功能紊亂三、消化系統(tǒng)功能改變（DigestiveSystem)表現(xiàn):

食欲不振、腹脹、便秘等。機制:

交感神經(jīng)活動↑→消化液分泌↓，酶活性↓。四、循環(huán)系統(tǒng)

(Circulatorysystem)

血溫

刺激竇房結(jié)交感‐腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)興奮心率

，心肌收縮力

心輸出量

心臟負荷增加五、呼吸系統(tǒng)

(Respiratorysystem)血溫、酸性代謝產(chǎn)物使呼吸中樞興奮，呼吸加深加快。六、代謝的變化(Changesofmetabolism)體溫每升高1C，基礎(chǔ)代謝率升高13%糖代謝：糖分解代謝↑，糖原貯備↓，乳酸↑脂肪代謝：脂肪分解↑，脂肪貯備↓，酮癥、消瘦蛋白質(zhì)代謝：蛋白質(zhì)分解↑，負氮平衡維生素代謝:

消耗增多；特別是維生素B和C。水、電解質(zhì)代謝:體溫上升期:尿量明顯減少。高熱持續(xù)期:皮膚、呼吸道水分蒸發(fā)。體溫下降期:尿量恢復(fù)、大量出汗。(Pathophysiologicalbasisofpreventionandtreatmentforfever)

第五節(jié)發(fā)熱防治的病理生理基礎(chǔ)一、發(fā)熱對機體的利弊利：有利于機體抵抗感染，清除對機體有害的治病因素。

（1），從進化上看，（2），從臨床觀察看，（3），從機制看（增強機體免疫）。弊:（1）,增大組織消耗，增大器官負擔(dān),（2）,高熱易致代謝旺盛的器官受損，（3），高熱易致胎兒發(fā)育障礙，（4），發(fā)熱使身體很不舒服，甚至致功能障礙，如高熱驚厥。二、治療原則：(一)、治療原發(fā)病(二)、解熱原則

1.對一般發(fā)熱不急于解熱

2.下列情況應(yīng)及時解熱:高熱，心臟病患者，妊娠期婦女,惡性腫瘤患者

3.解熱措施:藥物解熱:化學(xué)藥物、激素、中藥;物理降溫:冷敷、酒精擦浴(三)、退熱藥物設(shè)計原則

1、抑制EP產(chǎn)生。如糖皮質(zhì)激素。

2、抑制中樞介質(zhì)（PGs）的產(chǎn)生。如阿司 匹林、布洛芬等常用退燒藥物。

3、刺激內(nèi)生制冷原的產(chǎn)生。如水楊酸納等類藥物。發(fā)熱和過熱的概念，以及兩者區(qū)別？什么是EP？闡述EP的釋放機制。調(diào)定點升高的機制以及機體組織其無限升高的機制？發(fā)熱的時相以及發(fā)熱時代謝功能的變化？本節(jié)要點VocabularyFever(發(fā)熱)Hyperthermia(過熱)Endogenouspyrogen(EP)(內(nèi)生致熱原)Pyrogeniccytokine（致熱原細胞因子）Endogenouscryogen(內(nèi)生致冷原)Febrileceiling(熱限)Febrilephases(發(fā)熱的時相)Thanks發(fā)熱概念：機體在致熱源的直接作用下或各種原因引起體溫調(diào)節(jié)中樞功能紊亂，致產(chǎn)熱過多，散熱減少，體溫升高超過正常范圍，稱為發(fā)熱(fever）。正常體溫和生理變化正常人體溫相對恒定在36~37℃正常體溫在不同的個體間稍有差異，并且受晝夜、年齡、性別、活動程度、藥物、情緒、環(huán)境等內(nèi)外因素的影響而略有差異。

一般上午稍低，下午稍高，一日間體溫波動不>10C，否則也屬異常。當(dāng)體溫升高，P增加。發(fā)生機制

1.

致熱源性發(fā)熱是主要原因，

外源性和內(nèi)源性兩大類。（1）外源性致熱源：

產(chǎn)生并釋放內(nèi)源性致熱源微生物病原體及其產(chǎn)物炎癥滲出物、無菌性壞死組織、抗原抗體復(fù)合物中性嗜酸性粒細胞單核-吞噬細胞系統(tǒng)

發(fā)生機制

（2）內(nèi)源性致熱源血-腦屏障體溫調(diào)節(jié)中樞

交感神經(jīng)皮膚血管及豎毛肌收縮

散熱運動神經(jīng)骨骼肌緊張性增高或寒戰(zhàn)

產(chǎn)熱

白細胞介素腫瘤壞死因子干擾素發(fā)熱發(fā)生機制2.非致熱源性發(fā)熱：①體溫調(diào)節(jié)中樞直接受損，如顱腦外傷、出血、炎癥等；②引起產(chǎn)熱過多的疾病，如癲癇持續(xù)狀態(tài)、甲狀腺功能亢進等；③引起散熱減少的疾病，如心力衰竭、廣泛性皮膚病等。病因

1.感染性發(fā)熱(infectivefever)

各種病原體引起的急性、慢性、局限性、全身性感染，均可引起發(fā)熱。2.非感染性發(fā)熱（noninfectivefever）：

無菌性壞死物質(zhì)吸收；抗原抗體反應(yīng)；

內(nèi)分泌與代謝障礙；

皮膚散熱減少；體溫調(diào)節(jié)功能失常；自主神經(jīng)功能紊亂

臨床表現(xiàn)

（一）分度：以口腔溫度為標(biāo)準(zhǔn)1．低熱37.3℃~38℃2．中度發(fā)熱38.1℃~39℃3．高熱39.1℃~41℃4．超高熱41℃以上提示：腋溫＜口腔溫度0.2~0.4℃

肛溫＞口腔溫度0.3~0.5℃（二）發(fā)熱的臨床過程與特點

：體溫上升期：產(chǎn)熱＞散熱

皮膚蒼白、無汗，寒戰(zhàn)后體溫驟升或緩升

驟升型：體溫在幾小時內(nèi)達39-400C或以上，常伴有寒戰(zhàn)。小兒易伴有驚厥。

緩升型：體溫逐漸上升在數(shù)日內(nèi)達高峰，多不伴寒戰(zhàn)。高熱期：

產(chǎn)熱≈散