臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥動(dòng)學(xué)的模型(第五章)

第五章

藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型熊建華

溫州醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)教研室掌握房室模型的劃分依據(jù)、特征；非房室模型特點(diǎn)，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及意義熟悉生理藥動(dòng)學(xué)基本研究?jī)?nèi)容；肝藥清除率與藥物代謝酶活性、肝血流速率以及蛋白結(jié)合率的關(guān)系；經(jīng)典的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型；抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)結(jié)合模型了解機(jī)制性藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型教學(xué)要求（4課時(shí)）一、為什么要建立藥動(dòng)學(xué)模型？藥動(dòng)學(xué)模型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)抽象化處理指導(dǎo)臨床用藥綜合表現(xiàn)數(shù)學(xué)方法Descriptionofthecontents4藥物動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型1以“速度論”為基礎(chǔ)的房室模型3以生理、解剖為基礎(chǔ)的生理灌注模型2以“統(tǒng)計(jì)矩理論”為基礎(chǔ)的非房室?，F(xiàn)階段比較成熟的模型有哪些？二、什么是房室模型？房室模型(compartmentmodel)定義

房室模型就是把機(jī)體看成一個(gè)系統(tǒng)，把藥物體內(nèi)分布與消除速度相似的部分用房室來表征，將復(fù)雜的機(jī)體模擬為隔室的組合，把藥物體內(nèi)過程描述為各隔室間藥物量的變化過程，進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)數(shù)據(jù)處理的方法。一室模型和二室模型在數(shù)學(xué)處理上較為簡(jiǎn)單，應(yīng)用最廣泛，本章著重介紹；多室模型的數(shù)學(xué)處理相當(dāng)繁瑣，因而應(yīng)用受到限。藥物進(jìn)入體內(nèi)以后，能迅速向各組織器官分布，以致藥物能很快在血液與各組織臟器之間達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡的都屬于這種模型。單室模型并不意味著所有身體各組織在任何時(shí)刻的藥物濃度都一樣，但要求機(jī)體各組織藥物水平能隨血藥濃度的變化平行地發(fā)生變化。二、什么是房室模型？1．一室模型(singlecompartmentmodel)又稱為單室模型藥物進(jìn)入體內(nèi)后，能很快進(jìn)入機(jī)體的某些部位，但對(duì)另一些部位，需要一段時(shí)間才能完成分布。從速度論的觀點(diǎn)將機(jī)體劃分為藥物分布均勻程度不同的兩個(gè)獨(dú)立系統(tǒng)，即“二室模型”。2．二室模型(twocompartmentmodel)又雙室模型一般將血液以及藥物分布能瞬時(shí)達(dá)到與血液平衡的部分劃分的一個(gè)“隔室”，稱為“中央室”；與中央室比較，將血液供應(yīng)較少，藥物分布平衡時(shí)間較長(zhǎng)的部分劃分為“周邊室”二、什么是房室模型？房室模型中的”房室”是從速度論的觀點(diǎn)進(jìn)行劃分4房室具有抽象意義，不具解剖學(xué)的實(shí)體意義1235同房室轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同或近似，藥物濃度可不同藥物既可進(jìn)又可從隔室移出，此稱開放型系統(tǒng)每一房室的容積或大小被假定是恒定的藥物在不同房室間轉(zhuǎn)運(yùn)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)房室模型的主要特征三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度過程

(一)、一級(jí)速度過程(firstorderprocesses)系指藥物在體內(nèi)某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速度與該部位的藥量或血藥濃度的一次方成正比的速度過程，也稱一級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。此時(shí)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度可以下式表示：K：一級(jí)速度常數(shù)，表示單位時(shí)間內(nèi)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的量，為一比例常數(shù)，其單位為時(shí)間的倒數(shù)特點(diǎn)：①t1/2與劑量無關(guān)；②AUC與劑量成正比；③Xu與劑量成正比(二)、零級(jí)速度過程(zeroorderprocesses)

系指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速度在任何時(shí)間都是恒定的，與藥物量或濃度無關(guān)。臨床上恒速靜脈滴注的給藥速率以及控釋制劑中藥物的釋放速度即為零級(jí)速度過程，亦稱零級(jí)動(dòng)力學(xué)過程。其轉(zhuǎn)運(yùn)速度可以下式表示三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度過程K0:零級(jí)速度常數(shù)，其單位：[濃度]/[時(shí)間]

特點(diǎn)：1）生物半衰期隨劑量的增加而延長(zhǎng)；2）藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間取決于劑量的大小。

（三)非線性速度過程(nonlinearprocesses)

當(dāng)藥物的生物半衰期與劑量無關(guān)、血藥濃度一時(shí)間曲線下面積與劑量成正比時(shí)，其速度過程被稱為線性速度過程。當(dāng)藥物在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程不具有上述特征，其生物半衰期與劑量有關(guān)、血藥濃度一時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比時(shí)，其速度過程被稱為非線性速度過程。此時(shí)，藥物體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化過程可以用Michaelis—Menten方程描述。三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度過程三、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度過程四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(一)消除速度常數(shù)(eliminationconstant，K)指體內(nèi)藥物從測(cè)量部位不可逆地消失，它包括代謝與排泄過程。衡量藥物從體內(nèi)消除速度的快慢，其單位為時(shí)間的倒數(shù)。若k=0.1/h，則表示剩余藥量中每小時(shí)約有10％從體內(nèi)消除。反映了體內(nèi)藥物總消除情況，包括經(jīng)腎排泄、經(jīng)膽汁排泄、生物轉(zhuǎn)化以及從體內(nèi)其他可能途徑的消除。(二)生物半衰期(biologicalhalflife，t1/2)它是指藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度消除一半所需要的時(shí)間。一般代謝快、排泄快的藥物，其t1/2越短。它是衡量一種藥物從體內(nèi)消除快慢的指標(biāo)，且在藥物劑型選擇與設(shè)計(jì)、臨床用藥方法確定等過程中具有非常重要的意義。在線性動(dòng)力學(xué)過程中，t1/2

是藥物的特征參數(shù)，不因藥物劑型或給藥方法而變化。t1/2與K之間關(guān)系：兩者均衡量體內(nèi)藥物的動(dòng)態(tài)變化的快慢四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)案例：

氨芐西林的t1/2為1.2h，給藥后有50％的劑量以原型經(jīng)腎排泄，如患者腎功能減弱60％，求該患者的氨芐西林的生物半衰期為多少?

四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)案例分析

假如：某藥物K=0.5/h，表示機(jī)體每小時(shí)消除當(dāng)時(shí)藥物量的一半；而此時(shí)半衰期t1/2卻是1.926h，不是1h，為什么？四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(三)、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，V)

表觀分布容積是給藥劑量或體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用“V(或Vd)”表示，單位為L(zhǎng)或L/kg。對(duì)于一具體藥物來說，V是個(gè)確定的值，其值的大小能夠表示出該藥物的分布特性。式中Ｘ指的是體內(nèi)藥量，而不是血中藥量；Ｃ指的是血藥濃度，而非“機(jī)體濃度”。由于Ｘ與Ｃ代表的區(qū)域不盡一致，通常Ｖ并不代表真正的血漿容積或機(jī)體容積，只具有表觀容積的意義，因而是“表觀”的。四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

(四)、清除率(clearance，CL)清除率是機(jī)體消除藥物速率的另一種表示方法。在藥動(dòng)學(xué)中，總清除率（totalclearance）是指單位時(shí)間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除，單位為ｍｌ／ｍｉｎ。實(shí)際上，總清除率是藥物通過體內(nèi)不同途徑所有清除率之和，包括是單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除了表觀分容積中多少體積的藥物。清除率常用“CL”表示CL也具有加和性，多數(shù)藥物以肝的生物轉(zhuǎn)化和腎的排泄兩種途徑從體內(nèi)消除，因而藥物的Clh等于肝清除率Clr。與腎清除率之和

四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)案例分析假如：藥物的V=9.20L，CL=4.74L/h，那么機(jī)體每小時(shí)可將表觀分布容積中的4.74L內(nèi)的藥物清除體外請(qǐng)問：是否意味著在不到2h時(shí)間內(nèi)就將藥物全部清除？四、藥動(dòng)學(xué)參數(shù)五、常見房室模型特征及參數(shù)求算一室模型靜脈注射給藥?kù)o脈滴注給藥多劑量給藥血管外給藥二室模型靜脈注射給藥血管外給藥1）模型的建立與特征特征：藥物注射后迅速分布到機(jī)體各組織和器官藥物在體內(nèi)過程基本上只有消除藥物從體內(nèi)消除速率與當(dāng)時(shí)體內(nèi)量的一次方成正比1.一室模型靜脈注射給藥2）體內(nèi)藥物量（濃度）與時(shí)間的關(guān)系1.一室靜脈注射給藥

3）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算1.基本參數(shù)K和CO：最小二乘法回歸擬合

1.一室靜脈注射給藥t/h0.51……C/mg/ml3.55.8……LogC0.5440.753……3）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

2.表觀分布容積（Vd

）：注意：一般情況下，成人的V值多在數(shù)升到數(shù)百升之間，為什么地高辛V有700L？與哪些因素有關(guān)，有何臨床意義？表觀分布容積有下限，理論上無上限，對(duì)嗎？1.一室靜脈注射給藥1.一室靜脈注射給藥3）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

3.消除半衰期（t1/2

）：T/t1/20123.3256.647Xing%10050.025.010.03.101.00.8Out%0.050.075.090.096.999.099.21.一室靜脈注射給藥3）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算

4.曲線下的面積（AUC):a）梯形法：

b）參數(shù)法：C*為末端點(diǎn)濃度，樣品采集時(shí)間要足夠長(zhǎng)，AUC0/AUC∞應(yīng)在80%以上理論上參數(shù)法精確度要高，但是參數(shù)不準(zhǔn)時(shí)，非模型依賴的梯形法要客觀可靠3）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算5清除率：

1.一室靜脈注射給藥CL=KeV+KbV=CLr+CLb1.一室靜脈注射給藥3）藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算（自學(xué)）

血藥濃度法是求算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的理想方法，但在某些情況下，血藥濃度測(cè)定比較困難?？梢钥紤]采用尿藥數(shù)據(jù)法來計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，但其準(zhǔn)確性受到許多因素的影響，不如血藥濃度法令人滿意。然而尿藥法的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)人體無損傷性，比較方便，故在某些情況下仍常使用

1）尿排泄速度與時(shí)間的關(guān)系（速度法）

2）尿排泄量與時(shí)間的關(guān)系（虧量法）1）模型的建立與特征特征：在滴注時(shí)間T內(nèi),除有消除過程外，同時(shí)還有一個(gè)恒速增加藥量的過程當(dāng)?shù)巫⑼瓿珊?，只有消除過程藥物從體內(nèi)消除速率與當(dāng)時(shí)體內(nèi)藥物量的一次方成正比2.一室靜脈滴注給藥2）血藥濃度與時(shí)間的關(guān)系

2.一室靜脈滴注給藥3）幾個(gè)相關(guān)問題1穩(wěn)態(tài)濃度或坪濃度（Css）穩(wěn)態(tài)濃度高低僅與滴注速度有關(guān)，成正比，與機(jī)體的清除率成反比。臨床可以通過控制滴注速度來獲得理想的穩(wěn)態(tài)濃度2.一室靜脈滴注給藥3）幾個(gè)相關(guān)問題2達(dá)坪分?jǐn)?shù)fss與t1/2的關(guān)系注意：k越大，即半衰期越短，達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度愈快，但達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度某一分?jǐn)?shù)所需要的t1/2的個(gè)數(shù)，不論何種藥物都一樣思考：對(duì)于這種關(guān)系，臨床有何應(yīng)用價(jià)值？2.一室靜脈滴注給藥2.一室靜脈滴注給藥3）幾個(gè)相關(guān)問題3靜滴停止后血藥濃度的變化1）達(dá)到穩(wěn)態(tài)后：2)達(dá)到穩(wěn)態(tài)前停滴：2.一室靜脈滴注給藥3）幾個(gè)相關(guān)問題

4.負(fù)荷劑量：

同時(shí)快速靜脈注射和靜脈滴注給藥

為了盡快達(dá)到目標(biāo)濃度，先靜脈注射一個(gè)負(fù)荷劑量，使血藥濃度一開始就達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，繼之恒速靜脈滴注，則：2.一室靜脈滴注給藥2.一室靜脈滴注給藥1）模型的建立與特征1.當(dāng)t=0，Xa=FX0，X=02.藥物吸收速率與吸收部位的藥量成正比3.藥物的消除速率與當(dāng)時(shí)體內(nèi)藥量的一次方成正比3.一室血管外給藥2）體內(nèi)藥量（濃度）與時(shí)間關(guān)系吸收部位藥量變化速率微分方程機(jī)體體內(nèi)藥量變化速率微分方程3.一室血管外給藥A為混雜參數(shù)3.一室血管外給藥3).藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求算A.殘數(shù)法求K和Ka由于Ka>>K，當(dāng)t充分大時(shí)，ABB式減A式得：如果某些特殊藥物或制劑，Ka<K，則求算結(jié)果剛好相反3.一室血管外給藥關(guān)于殘數(shù)法

殘數(shù)法在藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求算中是非常重要的，凡多項(xiàng)指數(shù)式中有關(guān)參數(shù)均可用此法求出，為便于掌握，現(xiàn)將此法操作步驟總結(jié)如下：作lgC-t圖；用消除相(曲線尾段)幾個(gè)點(diǎn)作直線求k；將直線外推得外推線，求吸收相各時(shí)間C1，C2，C3…..在外線相應(yīng)處的外推濃度Cl外，C2外，C3外，……；‘外推濃度一實(shí)測(cè)濃度=殘數(shù)濃度(C，)；作lgC-t圖得殘數(shù)線，從殘數(shù)線的斜率求出ka。在應(yīng)用殘數(shù)法求k及后。值時(shí)，必須ka》K，并且采取血樣的時(shí)間要足夠長(zhǎng)。此外，還要求在吸收相內(nèi)多次取樣，這樣才能保證所求參數(shù)的準(zhǔn)確性。Ka的另一種求算方法

WagnerNelson法求ｋa(自學(xué)）殘數(shù)法求吸收速率常數(shù)ｋａ必須在藥物濃度-時(shí)間曲線能擬合某一適當(dāng)模型才可用，如不能以適當(dāng)模型擬合，則用WagnerNelson法較為有利，因此與吸收模型無關(guān)。WagnerNelson法（簡(jiǎn)稱Ｗ-Ｎ)也稱為待吸收分?jǐn)?shù)法，是求算吸收速率常數(shù)的一個(gè)經(jīng)典方法3).藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求算：B.達(dá)峰時(shí)間及峰濃度3.血管外給藥藥物的tax由K、Ka決定，與劑量大小無關(guān)。而Cmax與X0成正比。藥物制劑的達(dá)峰時(shí)間和峰濃度能夠反映制劑中藥物吸收的速度和程度。如果口服固體制劑在胃腸道中能很快崩解和較快地被吸收，則達(dá)峰時(shí)短，峰濃度高3).藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求算C.滯后時(shí)間（lagtime，T0）3.一室血管外給藥3.一室血管外給藥3).藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的求算

D.表觀分布容積E.血藥濃度曲線下的面積（AUC)3)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算F.吸收半衰期t1/2（a）,消除半衰期t1/2t1/2（a）：為藥物由吸收相消除一半，即藥物被吸收一半所需要的時(shí)間

t1/2（a）=0.693/Kat1/2：消除半衰期：

t1/2=0.693/K兩個(gè)半衰期分別代表藥時(shí)曲線的殘數(shù)相與末端相下降一半所需的時(shí)間3.一室血管外給藥4.一室模型多劑量給藥（一）多劑量靜脈注射給藥1）多劑量函數(shù)對(duì)于單室模型藥物，以相同劑量x。和相等時(shí)間間隔τ，多次重復(fù)給藥，在每次給予一定劑量時(shí)，體內(nèi)總有前一次劑量的殘余。第n次給藥后，τ給藥周期（給藥間隔）（一）多劑量靜脈注射給藥1）多劑量函數(shù)

第1次：第2次：

….

第n次：體內(nèi)最大量：體內(nèi)最小量：4.一室多劑量給藥4.一室多劑量給藥（一）多劑量靜脈注射給藥2）多劑量靜脈注射血藥濃度經(jīng)時(shí)過程

在多劑量靜脈注射給藥時(shí)，第n次給藥的血藥濃度Cn與時(shí)間t的函數(shù)關(guān)系，等于單劑量靜脈注射給藥時(shí)，血藥濃度C與時(shí)間t的函數(shù)式與多劑量函數(shù)的乘積

4.一室多劑量給藥（一）多劑量靜脈注射給藥3）穩(wěn)態(tài)血藥濃度、穩(wěn)態(tài)最大/最小濃度多劑量靜注時(shí)，按等劑量及等間隔，多次重復(fù)給藥，隨著給藥次數(shù)n的增大，血藥濃度不斷增加，當(dāng)n充分大時(shí)，血藥濃度不再升高，隨每次給藥作周期性變化，如圖所示，此時(shí)藥物進(jìn)入體內(nèi)的速度等于從體內(nèi)消除的速度，這時(shí)的血藥濃度稱為穩(wěn)態(tài)血藥濃度，或稱坪濃度記為Css

4.一室多劑量給藥（一）多劑量靜脈注射給藥4）穩(wěn)態(tài)平均濃度

穩(wěn)態(tài)濃度不是單一常數(shù)，多劑量給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度后，隨每個(gè)給藥間隔時(shí)間的變化，穩(wěn)態(tài)血藥濃度亦有波動(dòng)，仍然是時(shí)間t(0≤t≤τ)的函數(shù)。當(dāng)血藥濃度達(dá)到穩(wěn)定后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)(t=o-τ)，血藥濃度-時(shí)間曲線下面積除以間隔時(shí)間所得的商稱為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（averageplasmaconcentration）4.一室多劑量給藥（一）多劑量靜脈注射給藥5）坪幅坪濃度的波動(dòng)幅度成為坪幅6）達(dá)坪分?jǐn)?shù)達(dá)坪分?jǐn)?shù)系指n次給藥后的血藥濃度與坪濃度相比，相當(dāng)于坪濃度的分?jǐn)?shù)

4.一室多劑量給藥（一）多劑量靜脈注射給藥7）蓄積系數(shù)

臨床上重復(fù)給藥時(shí)，體內(nèi)藥物不斷積累，即藥物從第1次靜脈注射給藥起，不斷積最后達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。不同藥物，在體內(nèi)積累程度不同。蓄積系數(shù)又叫積累系數(shù)，或稱蓄積因子①坪濃度與第1次給藥后的濃度的比以R表示②用穩(wěn)態(tài)時(shí)“平均藥量”與劑量比計(jì)算積累系數(shù)

4.一室多劑量給藥（一）多劑量靜脈注射給藥8）負(fù)荷劑量

在多劑量給藥中，如藥物生物半衰期較長(zhǎng)，則欲達(dá)坪濃度需要相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。為克服此弊端，常常在用藥開始時(shí)給予一個(gè)大劑量，即負(fù)荷劑量(首劑量，底劑量)，用X0*表示，使血藥濃度立即達(dá)坪濃度，然后每隔T時(shí)間再給予正常維持劑量，使血藥濃度自始至終維持在穩(wěn)態(tài)水平

4.一室多劑量給藥（一）多劑量靜脈注射給藥9）血藥濃度波動(dòng)程度

（二）間歇靜脈滴注給藥

間歇靜脈滴注給藥系指每次按固定T滴注，然后停止滴注，經(jīng)t`時(shí)間，再如此重復(fù)給藥。給藥間隔為τ(τ=T+t`)，如下圖4.一室多劑量給藥1）穩(wěn)態(tài)最大和最小濃度2）τ、t`和K0的估算4.一室多劑量給藥4.一室多劑量給藥5.多劑量口服給藥自學(xué)：1)經(jīng)時(shí)濃度：2）穩(wěn)態(tài)濃度：3）負(fù)荷劑量：1）模型的建立與特征6.二室模型靜脈給藥2）參數(shù)的求算混雜參數(shù)：A、B、α、β；模型參數(shù)：K10、K12、K21、V16.二室模型靜脈給藥6.二室模型靜脈給藥β與K10的異同：在一室模型注射或口服給藥時(shí)，末端相對(duì)數(shù)曲線的消除速度常數(shù)為K的函數(shù)，而二室模型卻非消除速度常數(shù)K10，而是混雜參數(shù)βK10為中央室消除速度常數(shù)，當(dāng)分布達(dá)到平衡時(shí)，曲線由α相進(jìn)入β相，藥物在全身各部位達(dá)到平衡。這時(shí)可看做一室模型（C=），β相當(dāng)于一室模型的K.藥物的消除可以是K10·X1，也可以是β·(X1+X2)K10·X1=β·(X1+X2)

關(guān)于α、β的求算：

由于預(yù)先已知α＞β，故經(jīng)過一段時(shí)間后，保持一定的數(shù)值，趨近于零6.二室模型靜脈給藥截距：B應(yīng)用殘數(shù)法，同理求出α、t1/2（α）分布半衰期t1/2（α）和消除半衰期t1/2（β）：

t1/2（α）=0.693/αt1/2（β）=0.693/β系統(tǒng)清除率CL1與分布清除率CL2:

CL1=K10·V1CL2=K12·V1=K21·V2ACU的計(jì)算：6.二室模型靜脈給藥7.二室模型口服給藥總結(jié)：常見模型的數(shù)學(xué)表達(dá)式六、房室模型的判別1.作圖判斷在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)系中描點(diǎn)，如圖形為一直線，則可能是單室模型；如有一拐點(diǎn)的曲線，則可能屬于多室模型2.殘差平方和Re：最小者最優(yōu)；權(quán)重3.擬合度r2：接近1者最好；歸一化3.AIC值法：擬合質(zhì)量與復(fù)雜程度；最常用4.F檢驗(yàn)法六、房室模型的判別注意事項(xiàng)：1）殘差平方和和擬合度不能很好判斷模型時(shí)，采用AIC法，AIC值愈小愈好，特別是當(dāng)殘差平方和和擬合度比較接近時(shí)，AIC值較小者合適2）AIC判斷有困難時(shí)，可采用F檢驗(yàn)、離差平方和等方法3）當(dāng)藥物濃度跨度比較大時(shí)，計(jì)算殘差平方和時(shí)，應(yīng)考慮不同權(quán)重對(duì)結(jié)果的影響。一般低濃度準(zhǔn)確性差，高濃度臨床意義大，不能過分強(qiáng)調(diào)正確性而忽略了臨床意義。通常采用1/c，當(dāng)高濃度精密度高于低濃度是，采用1，當(dāng)兩者接近時(shí)采用1/C2。4）房室模型除取決于藥物性之外，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)尤其是采樣點(diǎn)不同，可能表現(xiàn)不同的模型。因此，當(dāng)某一藥物用不同方法得出不同結(jié)果時(shí)，應(yīng)綜合判斷六、房室模型的判別第二節(jié)統(tǒng)計(jì)矩理論為基礎(chǔ)的非房室模型房室模型存在的問題

經(jīng)典藥動(dòng)學(xué)是以隔室模型理論為基礎(chǔ)的研究方法，參數(shù)估算所需公式多而復(fù)雜，且模型確定受試驗(yàn)設(shè)計(jì)和血藥濃度檢測(cè)方法影響，有時(shí)一種藥物以不同途徑給藥或檢測(cè)方法不同時(shí)，可以有不同的隔室模型。比較不同藥物間動(dòng)力學(xué)參數(shù)時(shí)也會(huì)因模型不同而無從下手統(tǒng)計(jì)矩模型屬于非房室模型分析（NCA)，不受模型的約束，不需要對(duì)藥物設(shè)定專門的隔室，只要藥物的體內(nèi)過程符合線性動(dòng)力學(xué)過程，則不管藥物在體內(nèi)呈現(xiàn)什么樣的隔室模型特征，都可以采用本法，適合不同藥物或制劑間的比較分析一、統(tǒng)計(jì)矩的基本概念

在概率統(tǒng)計(jì)中，用矩來表示隨機(jī)變量的某種分布特征。設(shè)隨機(jī)變量ｘ的概率密度函數(shù)為ｆ（x），－∞＜ｘ＜＋∞，則積分μｋ稱為ｘ的ｋ階原點(diǎn)矩（ｋ＝１、２、３…）：當(dāng)ｋ＝１，μ１為一階原點(diǎn)矩，通常稱為數(shù)學(xué)期望值，是描述隨機(jī)變量取值的平均水平或中心位置的特征數(shù)1.統(tǒng)計(jì)矩用于藥動(dòng)學(xué)研究概述2.各階統(tǒng)計(jì)矩的定義（一）零階矩AUC1.為藥物進(jìn)入體循環(huán)的量2.末端相符合指數(shù)消除血藥濃度時(shí)間曲線可以看做藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間的概率分布曲線。橫軸代表滯留時(shí)間，縱軸代表它的概率。血藥濃度時(shí)間曲線下時(shí)間從零到無限大的面積，即為藥時(shí)曲線的零階矩。1.各階統(tǒng)計(jì)矩的定義（二）一階矩：平均駐留時(shí)間（MRT)藥時(shí)曲線的一階原點(diǎn)矩（一階矩，S1)定義為時(shí)間與血藥濃度的乘積與時(shí)間曲線下的面積（AUMC），即以tc對(duì)t作圖，所得曲線下的面積2.用統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)1）k和t1/2

靜脈注射給藥時(shí)的一階矩（MRTiv）是指消除體內(nèi)藥物量的63.2%所需時(shí)間，則：?jiǎn)问夷Ｐ?，靜脈給藥：?jiǎn)问夷Ｐ停芡饨o藥：靜脈滴注給藥：雙室模型，靜脈給藥：2）清除率清除率為表征藥物消除的重要參數(shù)?？梢园亚宄识x為靜脈快速注射給藥后劑量標(biāo)準(zhǔn)化的血藥濃度時(shí)間曲線的零階矩量的倒數(shù)。3）表觀分布容積2.用統(tǒng)計(jì)矩計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)2.非房室模型與房室模型的優(yōu)缺點(diǎn)比較優(yōu)點(diǎn)：1.限制條件少，只要求末端符合指數(shù)消除2.可以解決不能用房室模型擬合的問題，如緩控釋制劑等3.在藥物制劑生物利用度和生物等效性評(píng)價(jià)等方面的應(yīng)用缺點(diǎn)：不能提供血藥濃度-時(shí)間曲線的細(xì)節(jié)，只能提供總體參數(shù)

第三節(jié)生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型

前面討論的隔室模型，是將人體按隔室處理，將藥物在體內(nèi)的復(fù)雜過程大大簡(jiǎn)化，為臨床制定正確的給藥方案取到了很多作用，然而隔室模型仍存在局限性，首先與生理現(xiàn)象缺乏聯(lián)系，其次種屬之間的數(shù)據(jù)相互推算存在一定困難。針對(duì)上述局限性，人們以體內(nèi)實(shí)際的解剖生理學(xué)特征為依據(jù)，建立了一種以生理學(xué)為基礎(chǔ)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型（physiologicallybasedpharmacokinetics，PBPK），使其更具有實(shí)際的意義和應(yīng)用價(jià)值，利用衍生物之間、健康與疾病之間、動(dòng)物與人之間，各室（組織、器官）間的相互關(guān)系，解決參數(shù)外推問題。

什么是生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型（PBPK)？1.生理模型的基礎(chǔ)參數(shù)及模型示意圖生理學(xué)、解剖學(xué)參數(shù)：組織大小、血流灌注速率和腎小球率過濾生化參數(shù)：酶活性參數(shù)Vmax、Kmax藥物熱力學(xué)性質(zhì)：脂溶性、電離性等藥物與機(jī)體相互作用性質(zhì)：膜通透性、藥物與血漿蛋白結(jié)合率、藥物與組織的親和力2.生理藥物模型的作用預(yù)測(cè)任何組織器官中藥物濃度及代謝產(chǎn)物的經(jīng)時(shí)過程定量地描述病理情況下對(duì)藥物的處置變化將在動(dòng)物中獲得結(jié)果外推至人，從而預(yù)測(cè)藥物在人體的處置過程優(yōu)點(diǎn)1）提供藥物在器官和組織分布的時(shí)間曲線2）容許估計(jì)生理參數(shù)改變的影響3）模型可以預(yù)測(cè)種屬間的毒理動(dòng)力學(xué)4）復(fù)雜的劑量間隔容易調(diào)節(jié)缺點(diǎn)1）需要更多的信息（參數(shù)）2）需要扎實(shí)的數(shù)學(xué)功底3）熟悉相關(guān)軟件（包括建模和解析）4）一些參數(shù)不清楚3.生理藥物模型的優(yōu)缺點(diǎn)4.藥物在組織中過程藥物的輸入速率和輸出速率分別為組織血流灌注速率(O)與動(dòng)脈血（Ca）與靜脈血（Cv）藥物濃度之積合成速率僅限于可的松等少數(shù)藥物相鄰組織間擴(kuò)散不計(jì)藥物對(duì)膜的通透性不同分:1.血流速度限制性模型2.膜限制性模型組織中藥量變化速率=進(jìn)入速率-輸出速率-消除速率+合成速率

（一）、藥物消除模型及清除率4.藥物在組織中過程組織中藥物清除速率=組織清除率×體液中藥物濃度注意：E:為組織的攝取率1-E:為組織藥物利用度1）肝藥物清除模型及清除率常見有兩種：

A.攪拌模型：藥物在肝組織和靜脈血中濃度瞬間平衡

B.平行管模型：藥物沿竇管壁消除藥物在肝臟的消除以代謝為主，代謝速率為：肝內(nèi)在清除率（Clint）：藥物消除速率與酶部位的游離濃度之比4.藥物在組織中命運(yùn)低提取藥物：藥物清除率受藥酶活性和血漿蛋白結(jié)合率，如苯磺丁脲和地西泮等4.藥物在組織中命運(yùn)高提取藥物：藥物清除率受血流灌注速率控制，最大清除率等于肝血流灌注速率，如利多卡因等2）腎臟清除率4.藥物在組織中命運(yùn)（二）分布模型多數(shù)藥物僅參與分布，符合血流限制模型3.藥物在組織中命運(yùn)4.生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)的來源（一）生理學(xué)和解剖學(xué)參數(shù)

組織大小VT和血流灌注速率QT參數(shù)，通?？蓮奈墨I(xiàn)查得（二）組織/血漿中藥物濃度比Kp測(cè)定

1）穩(wěn)態(tài)給藥方法2）面積法非消除組織消除組織(三）藥物清除率肝臟中藥物清除以代謝小消除為主，腎臟中藥物消除以排泄為主1）利用體外肝微粒體酶或肝細(xì)胞促反應(yīng)求算Vmax、Kmax，從而求算內(nèi)在清除率，然后在換算成體清除率2）利用靜脈注射液藥物后，分析不同時(shí)間血漿藥物濃度和尿藥排泄分?jǐn)?shù)，求得腎臟清除率和肝臟清除率3）利用動(dòng)物種屬間比放關(guān)系求算另一種屬動(dòng)物的參數(shù)4.生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型參數(shù)的來源5.整體生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的建立要求:確定組織包括：生命器官、消除器官和靶器官

(一）收集資料：四類參數(shù)（文獻(xiàn)或?qū)嶒?yàn)）（二）確定模型：突出重點(diǎn)，去繁存精（三）微分方程：物料平衡原理（四）濃度預(yù)測(cè)：濃度時(shí)間曲線（五）驗(yàn)證和修訂：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，找出偏差6.模型中藥物量變化速度的微分方程

VB血容量，QL：肝血流速度；QB:血液流速；QT：非消除組織血液流速；CL:肝藥濃度；CB：血藥濃度；Ct：非消除組織濃度；RL：肝/血濃比；RT:組織/血濃度比；VL：肝容量；fB：血游離分?jǐn)?shù)；VT：組織體積6.生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型的應(yīng)用種屬間比放生理藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型研究的主要目的之一是動(dòng)物間的比放，即由一種動(dòng)物或多個(gè)動(dòng)物中獲得的信息對(duì)在另一種屬動(dòng)物(特別是人)中預(yù)測(cè)，即種屬間比放(speciesscaling)。假定藥物的Kp、E等在動(dòng)物間是不變的，在這種情況下，由動(dòng)物中建立的藥物在組織房室中的速率方程，將有關(guān)人體的生理、生化參數(shù)代入相應(yīng)的方程中，求解方程，就可對(duì)藥物在人體各組織中濃度一時(shí)間過程進(jìn)行預(yù)測(cè)，由于人組織中的藥物濃度難以測(cè)定，但可利用血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。成功的例子如利多卡因、普魯卡因胺、乙酰普魯卡胺、安定等。一、為什么要建立藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型（PK-PD)？在藥物動(dòng)力學(xué)中研究中，如果只知道濃度，對(duì)于某些濃度-效應(yīng)關(guān)系復(fù)雜的藥物，很難準(zhǔn)確通過濃度預(yù)測(cè)藥效傳統(tǒng)的藥效動(dòng)力學(xué)是在體外研究濃度與效應(yīng)對(duì)應(yīng)關(guān)系，求得其相應(yīng)的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，如親和力和內(nèi)在活性等。體內(nèi)由于受到藥物代謝動(dòng)力學(xué)因素以及機(jī)體生理反饋調(diào)節(jié)等因素的影響，往往不能反映體內(nèi)結(jié)果，出現(xiàn)了許多按傳統(tǒng)理論無法解釋的現(xiàn)象第四節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型第四節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)-藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型PK/PD模型：同時(shí)測(cè)定藥物濃度和效應(yīng)-時(shí)間過程，通過效應(yīng)室將傳統(tǒng)的PK/PD模型有機(jī)結(jié)合并加以分析，求算相應(yīng)的藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)，揭示藥物的效應(yīng)在體內(nèi)動(dòng)態(tài)變化的規(guī)律和藥物作用機(jī)制，反映藥物在體內(nèi)的PK/PD過程的綜合特性。二.血藥濃度與藥效的幾種關(guān)系曲線1.藥物效應(yīng)與血藥濃度同步變化說明：

1.藥物的效應(yīng)室（作用部位在）中央室或血流比價(jià)充分的器官或組織

2.而且是原型藥物的直接作用二.血藥濃度與藥效的幾種關(guān)系曲線2.藥物效應(yīng)滯后血藥濃度（逆時(shí)針滯后環(huán)）原因：1.存在一個(gè)效應(yīng)室（血液灌注不太充分）

2.活性代謝產(chǎn)物藥效強(qiáng)于原藥，且仍測(cè)定原藥

3.效應(yīng)為間接的，且存在時(shí)間差

4.存在手性代謝的選擇性，且檢測(cè)的是消旋體二.血藥濃度與藥效的幾種關(guān)系曲線3.曲線C:藥物效應(yīng)超前血藥濃度（順時(shí)針滯后環(huán)）原因：1.快速耐受性

2.產(chǎn)生了抑制性的代謝產(chǎn)物

3.立體的選擇性仍然用消旋體表示1）米氏方程三、血藥濃度與藥理效應(yīng)的數(shù)學(xué)關(guān)系式2）Sigmoid模型3）線性模型4）對(duì)數(shù)線性模型1.經(jīng)典的PK/PD結(jié)合模型效應(yīng)室（E)1.與中央室相連，藥物按一級(jí)過程從中央室向效應(yīng)室轉(zhuǎn)運(yùn)，速率為k1e2.藥物從效應(yīng)室消除的一級(jí)速率常數(shù)為ke03.假定中央室的藥量甚微，故由效應(yīng)室運(yùn)回中央室的藥量忽略不計(jì)4.動(dòng)態(tài)平衡時(shí)，中央室向效應(yīng)室的清除率應(yīng)等于效應(yīng)室向外的清除率，K1eV1=K