時辰藥理學與臨床合理用藥(研究生)

正常自然分娩---晨5-7點患者死亡-------晨1-6點體溫高峰------下午3-6點血壓和心率----晨起及上午偏高女孩第一次月經(jīng)來潮--晚秋和初冬男子睪丸素的含量----9月份達高峰生物節(jié)律(biologicalrhythm)或生物周期(bioperiodicity)

機體的某些機能活動

生長繁殖細微的形態(tài)結構規(guī)律性變化晝夜節(jié)律周節(jié)律月節(jié)律年節(jié)律

第1頁，共44頁。生物節(jié)律影響疾病的發(fā)生、發(fā)展及轉歸人體生理功能◎膽汁分泌高峰夜晚膽絞痛峰值夜晚◎COX活性凌晨最高風濕性關節(jié)痛峰值凌晨◎心肌缺血上午6～12時最明顯心源性猝死與心肌梗死最易發(fā)生在上午7～11時生物節(jié)律、機體功能的關系第2頁，共44頁。藥物疾病發(fā)生、發(fā)展及轉歸人體生理機能藥動學藥效學生物節(jié)律生物節(jié)律、藥物作用的關系療效不良反應第3頁，共44頁。哌替啶早晨6:00肌注，比晚上18:00～23:00肌注的藥物吸收率高出3.5倍。6:00肌注藥物的半衰期為6.46h±1.97h、總清除率為605±236ml/min。18:00～23:00肌注藥物的半衰期為3.46h±0.8h、總清除率為1029±226ml/min。消炎痛19:00服藥的達峰時間比7:00服藥的達峰時間延長40％。藥代動力學隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化第4頁，共44頁。青霉素——皮試每日節(jié)律為，陽性反應率在7:00～11:00最低，23:00最高。胰島素——糖尿病病人對胰島素的敏感時間在4:00左右，若此時給予最低用量，可獲得滿意的療效。強心甙——心臟病人對強心甙的敏感性以4:00時為最高，比其他時間用藥高出40倍。藥物的敏感性隨“生物節(jié)律”發(fā)生周期性變化第5頁，共44頁。

又稱時間藥理學研究藥物和機體內(nèi)源性生物節(jié)律關系的科學?藥物機體生物節(jié)律/生物周期?時辰藥理學(Chronopharmacology,ChP)◎時辰藥動學（chronopharmacokinetics）機體的生物節(jié)律對藥物體內(nèi)過程的影響◎時辰藥效學（chronopharmacodynamics）機體生物節(jié)律的對藥物作用的影響第6頁，共44頁。機體節(jié)律性時辰藥動學（chronopharmacokinetics）ADME過程吸收absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretion第7頁，共44頁。胃液pH值胃腸道血流量胃腸蠕動、胃排空一、機體節(jié)律性對藥物吸收的影響口服影響藥物吸收因素節(jié)律性白晝>夜晚一般藥物早上Tmax＜晚上Tmax，早上Cmax＞晚上Cmax弱堿性藥物早上吸收比夜間好弱酸性藥物夜間吸收比早上好。第8頁，共44頁。Tmax早Cmax早Tmax晚Cmax晚氨茶堿9:00和21:00口服比較，9:00時的tmax短；Cmax高吲哚美辛早晨7點服藥，Cmax比晚上7點服藥高20%第9頁，共44頁。二、機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響影響藥物分布的因素有哪些藥物與血漿蛋白的結合組織器官的血流量體液pH值及藥物的解離度藥物與組織的親和力體內(nèi)屏障晝夜節(jié)律性第10頁，共44頁。血漿蛋白含量及其生物活性具有晝夜節(jié)律

峰值---16:00

峰值---8:00谷值----4:00

谷值--4:00血漿游離藥物濃度血漿蛋白含量及生物活性血漿蛋白結合率上午高夜間低下午高夜間低？？健康成人老年人二、機體晝夜節(jié)律對藥物分布的影響第11頁，共44頁。第12頁，共44頁。三、機體節(jié)律對藥物代謝的影響肝藥酶活性肝血流量藥物在肝代謝晝夜節(jié)律人肝血流量8:00時最高,14:00最低主要經(jīng)肝血流量消除的水溶性藥物

----血漿清除率早晨較高大鼠肝臟環(huán)己巴比妥氧化酶（2C19）活性14:00最低---給藥誘導大鼠睡眠時間最長22:00最高---誘導大鼠睡眠時間最短人體代謝磺胺類肝藥酶(乙?；福┗钚?6:00高；4:00、14:00、20:00很低人體代謝阿司匹林肝藥酶（2C9）活性6:00低，18～22:00高

第13頁，共44頁。四、機體節(jié)律性對藥物排泄的影響

尿液pH值晝夜節(jié)律夜間或早晨尿液pH值低白天尿液pH值高酸性藥物阿司匹林在7:00排泄比19:00增加27%。酸性藥物白天重吸收少，排泄快晝夜節(jié)律腎血流量腎小球濾過率親水性藥物生物活動期腎排泄率高(生物活動期:高)慶大霉素99%經(jīng)腎排泄，午夜0點給藥CL顯著降低第14頁，共44頁。酸性尿(夜間或清晨)堿性尿(白天)苯丙胺苯丙胺第15頁，共44頁。激素類抗哮喘藥物治療胃腸病藥非甾體抗炎藥免疫抑制劑鴉片制劑治療精神病的藥物五、近年來時辰藥動學研究中涉及的藥物化療藥抗生素抗癌藥心血管系統(tǒng)的藥物強心苷類抗心絞痛藥高血壓藥

※β受體阻斷藥

※鈣通道拮抗劑※有機硝酸鹽

※ACEI第16頁，共44頁。五、機體節(jié)律性對反復給藥時藥物濃度的影響

在設計血藥濃度有晝夜節(jié)律變化的藥物給藥方案時，應該考慮到給藥時間差異。以提高有效性和安全性一次性用藥，機體節(jié)律影響Tmax和Cmax，連續(xù)多次用藥影響CssTmaxCmax第17頁，共44頁。時辰藥效學（chronopharmacodynamics）機體的生物節(jié)律藥物吸收、分布、代謝及排泄的時辰差異劑型/劑量/給藥途徑/批號相同同一藥物給藥時間不同藥效、不良反應明顯不同時辰藥動學藥物敏感性的時辰差異相同藥物相同血藥濃度時辰藥效學第18頁，共44頁。時辰藥效學夜間和白天服用同劑量的洋地黃類藥物機體對藥物的敏感性：夜間≈白天的40倍14:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降最明顯2:00給予普萘洛爾：脈搏和BP下降微弱青霉素皮試陽性反應率在7∶00

～11∶00最低

23∶00-----最高降脂藥HMG-COA還原酶抑制劑晚上應用效果好哮喘--夜間發(fā)作黎明前加重晚上服用氨茶堿或β-受體激動藥更有利抗胃潰瘍藥H2受體阻斷藥----晚上服用原發(fā)性高血壓患者----早上服用抗高血壓藥NSAIDs治療風濕性疾病----晚上用藥最合適第19頁，共44頁。藥物毒性的晝夜節(jié)律

藥物急性毒性的晝夜節(jié)律尼可剎米皮下注射小鼠LD5014:00給藥死亡率67%，2:00給藥死亡率33%小鼠注射氨茶堿LD5012:00用藥死亡率63%，16:00給藥死亡率75%，24:00～4:00給藥死亡率僅10%;藥物亞急性毒性和慢性毒性也有晝夜節(jié)律慶大霉素200mg/kg大劑量給藥后，測定30天內(nèi)動物體重下降率，白晝給藥動物體重下降率＞夜間第20頁，共44頁。藥物毒性的晝夜節(jié)律

普萘洛爾（心得安）夜間注射其毒性比白天強；環(huán)磷酰胺在7AM給藥致畸作用最強，而1AM最弱；氮芥致畸作用則以7PM最強，7AM為最弱。第21頁，共44頁。1.根據(jù)時辰藥理學選擇最佳給藥時間以充分調(diào)動人體積極的抗病因素，使藥物治療適應機體節(jié)律時辰藥理學對醫(yī)藥學的指導意義發(fā)揮最佳療效避免或減少不良反應誘導紊亂的人體節(jié)律恢復正常2.為評價藥物制劑的時間生物利用度提供依據(jù)3.為闡明藥物療效和毒性反應隨時間變化的機制

提供依據(jù)第22頁，共44頁。時辰藥理學的臨床應用一、糖皮質(zhì)激素(GCs)類藥

GCs分泌具有明顯的晝夜節(jié)律

峰值早晨7:00～8:00

谷值午夜0:00長期就GC激素治療每日晨和隔晨給藥，對垂體促腎上腺皮質(zhì)的抑制程度最輕第23頁，共44頁。二、心血管系統(tǒng)類藥物◎正常人血壓明顯的晝夜節(jié)律性,為雙峰一谷型即清晨起床后迅速上升

8～10----高峰或（9-11點）16～18----高峰，從18點起呈緩慢下降趨勢次日凌晨2～3時最低1.降血壓藥第24頁，共44頁。正常血壓的晝夜波動第25頁，共44頁。血壓--雙峰一谷型第26頁，共44頁。原發(fā)性高血壓患者,特別是老年患者,這種“日高夜低”更為顯著,有明顯的低谷與高峰。一般降壓藥的作用是在服藥后0.5h出現(xiàn)，2-3h達峰降血壓藥

大多數(shù)原發(fā)性高血壓患者采用清晨一次頓服,可有效控制血壓的高峰。如效果不滿意,下午仍有高峰出現(xiàn),可以約下午14:00時再加服1片。（峰前給藥）尼群地平片

2片,清晨覺醒后頓服卡托普利(開搏通)

清晨一次頓服2片效果好第27頁，共44頁。心力衰竭患者對洋地黃、地高辛和西地蘭等藥物的敏感性以凌晨4:00最高,比其他時間給藥的療效約高40倍。暴風雪氣候和環(huán)境氣壓低時,人體對強心苷的敏感性顯著增強應用方案：早晨或遇有暴風雪時注射強心苷應減少劑量,否則易出現(xiàn)毒性反應2.強心苷類第28頁，共44頁。3.抗心絞痛藥心肌缺血有兩個高峰主峰：上午6～12時---最為明顯次峰：下午18～24時心絞痛發(fā)作高峰為上午6～12時應用方案:上午或早上應用第29頁，共44頁。乙酰CoA近30步酶促反應HMG-CoA還原酶膽固醇(合成限速酶)“他汀類”藥物

肝HMG-CoA還原酶活性晝夜節(jié)律：午夜酶活性最高，中午酶活性最低，因此夜間為膽固醇合成高峰臨床意義：應用HMG-CoA還原酶抑制劑，他汀類藥物時應在晚餐之后、睡覺之前，提高用藥效率，qn4.他汀類調(diào)血脂藥第30頁，共44頁。腎排泄率具有明顯晝夜節(jié)律性在白天，人體腎功能相對較好，尿pH值高應用方案利尿藥（弱酸性）晨起空腹服用療效好氫氯塞嗪早晨7:00服用療效好,不良反應小呋塞米上午10:00服用,利尿作用最強三、利尿藥第31頁，共44頁。四、平喘藥交感神經(jīng)在夜間活性下降，迷走神經(jīng)活性增高呼吸道在夜間對乙酰膽堿和組胺的敏感性增高哮喘患者的氣道阻力白天最小，凌晨0:00～2:00時最大哮喘---夜間發(fā)作黎明前加重,在睡眠時的發(fā)作率是白天的100倍多數(shù)平喘藥以日低夜高的給藥方案最佳。β2受體激動藥---特布他林晨8:00為5mg,晚20:00為10mg

沙酊胺醇緩釋片---睡前服用16mg,能獲好療效。晨服氨茶堿（白天吸收快，晚上慢）療效最佳第32頁，共44頁。五、解熱鎮(zhèn)痛及抗炎藥環(huán)加氧酶在晚間活性較強風濕性關節(jié)炎和類風濕關節(jié)炎病人的關節(jié)腫脹、僵直和握力下降等癥狀，以早晨最為嚴重；此時人體的免疫反應最強吲哚美辛在7:00口服可得到最高血藥濃度,但晨服比晚服的不良反應大2～5倍應用方案：風濕、類風濕病患者服用吲哚美辛晚間宜酌情增量,早晨劑量宜小最好在凌晨4∽5點鐘服用激素（激素頓服療法）第33頁，共44頁。糖尿病患者的空腹血糖和尿糖,早晨有一峰值(即“拂曉現(xiàn)象)胰島素的降血糖作用,凌晨4:00

靶組織對胰島素最敏感糖尿病患者的致糖因子早晨有一峰值,(早晨糖耐量試驗最差),其升糖作用遠遠大于胰島素降糖作用六、降血糖藥（一）胰島素應用方案：胰島素早晨(7:00)用藥+增加劑量第34頁，共44頁。（二）口服降糖藥----磺酰脲類⑴糖尿病患者----“拂曉現(xiàn)象”⑵T2DM患者----午餐前(11時)高血糖六、降血糖藥應用方案：為了降低午餐前高血糖,

早晨(7:00)用藥+增加劑量第35頁，共44頁。腫瘤細胞：上午10時繁殖最旺盛,22～23是第2個生長小高峰正常細胞：下午16時生長最快應用方案：正常細胞不作快速分裂時化療

上午或晚上--療效最好,不良反應最小七、抗癌藥物

第36頁，共44頁。腫瘤細胞對不同化療藥物具有特定的時間敏感性阿霉素：早晨給藥毒性較低而療效更高甲氨蝶呤：6時毒性最大，24時毒性最小(療效最小)，10,22時給藥最佳卡鉑：凌晨2時給藥動物死亡率最低,平均存活期最長,對骨髓毒性較低,而下午14時給藥死亡率最高阿糖胞苷：23:00～2:00時毒性最大，11:00～14:00時最小，11:00～14:00時給藥多柔比星：毒性在夜間最大,而白天(尤其是上午)毒性比較小。6:00～6:30時給藥順鉑：6:00時給藥尿藥濃度最高，AUC

最大;18:00給藥,尿藥濃度最低，AUC最小,腎臟毒性最低。18:00～18:30時給藥第37頁，共44頁。目前癌癥病人普遍使用免疫增強劑干擾素，若上午用藥則易出現(xiàn)發(fā)熱、寒顫和頭痛等嚴重的不良反應；如改在晚間用藥，則不良反應幾乎不發(fā)生,療效不減。晚期疼痛嚴重的癌癥病人，使用止痛藥的時間也有規(guī)律；人的痛覺以上午最為遲鈍，而午夜至凌晨最為敏感，故止痛藥以夜晚臨睡前服用效果更佳。七、抗癌藥物

第38頁，共44頁。八、抗菌藥

氨基糖苷類藥物的毒性是白天低,夜間高,(下午14時腎內(nèi)藥物濃度呈高值，對腎臟的毒性亦最強)白天劑量增加,夜間劑量減少

青霉素皮試陽性反應率，7:00～11:00最低，23:00最高，夜間皮試發(fā)生過敏性休克可能性大白天皮試

半合成青霉素10:00服用血液濃度比22:00高2倍10:00服用抗菌作用最強

抗結核藥屬于濃度依賴型殺菌藥早餐前1次服用的沖擊療法

一般口服抗菌藥應在飯前空腹服用，使藥物通過胃時不致過分稀釋,達峰時間快,療效佳第39頁，共44頁。九、其它作用于消化系統(tǒng)藥人體胃酸分泌中午開