乳腺癌的綜合治療

乳腺癌的綜合治療1、概況2、醫(yī)學界對乳腺癌的認識3、當前國際上乳腺癌的治療原則4、外科手術(shù)在乳腺癌綜合治療中的作用5、放療在乳腺癌綜合治療中的作用6、化療在乳腺癌綜合治療中的作用7、內(nèi)分泌治療在乳腺癌綜合治療中的作用.1乳腺癌概況.2

乳腺癌是全世界婦女第一位惡性腫瘤，并且發(fā)病率每年約以2%的速度遞增，全世界每年約有120萬婦女發(fā)生乳腺癌，有50萬婦女死于乳腺癌。北美、北歐是乳腺癌的高發(fā)地區(qū)，每7-10個婦女中有一人在其一生中會患乳腺癌，其發(fā)病率約為亞、非、拉美地區(qū)的4倍。近年來新病例數(shù)以每年3%-4%

的速度遞增，超出全球1至2個百分點。在北京、上海等大城市，乳腺癌已經(jīng)成為婦女第一位惡性腫瘤。.3乳腺癌的致病因素.41.激素因素：

*月經(jīng)情況（初潮年齡<13歲/>17歲：2.2倍絕經(jīng)年齡>55歲/<45：2倍）

*初次足月生產(chǎn)年齡（<20歲/>30歲：1/3）

*哺乳情況

*激素替代（相對危險因子1.02–1.35）

*

避孕藥的使用？2.遺傳因素：

*

一級直系親屬乳腺癌史（相對危險性2–3）

*

P53，BRCA1-2突變.53.乳腺良性疾?。荷掀じ叨仍錾虿坏湫驮錾?.生活方式及飲食習慣:

*

移民到美國的日本婦女及出生于美國的第一代日本移民中乳腺癌的發(fā)病率與當?shù)貗D女沒有區(qū)別

*肥胖：脂肪組織中的雌激素增加5.電離輻射：斗蓬野照射后.61997年UICCTNM分期.7T0

原發(fā)癌未觸及；Tis

原位癌T1

腫瘤最大徑≤2cmT2

腫瘤最大徑>2cm，但≤5cmT3

腫瘤最大徑>5cmT4

腫瘤直接侵犯胸壁（T4a）、皮膚（T4b）、同時侵犯胸壁和皮膚（T4c）或炎性乳腺癌（T4d）N0

無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1

同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但活動N2

同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，互相融合，或與其它組織粘連N3

同側(cè)內(nèi)乳淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移M0

未發(fā)現(xiàn)遠地轉(zhuǎn)移M1

有遠地轉(zhuǎn)移（包括鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）.8乳腺癌的診斷.9局部腫瘤診斷：①臨床體檢（月經(jīng)來潮后第9–11天）②乳腺X線攝影：可以早期發(fā)現(xiàn)1cm以下的腫瘤③乳腺超聲檢查：對乳腺癌診斷的準確率在80%-85%④熱圖像檢查：準確性不高。⑤組織學檢查：針吸或腫瘤活組織檢查遠地轉(zhuǎn)移診斷：①臨床體檢②實驗室檢查：血象、肝功能、CEA、CA15-3③對側(cè)乳腺X線攝影④胸部X線攝影⑤腹部B超檢查⑥全身骨骼ECT檢查。.10醫(yī)學界對乳腺癌的認識.11Halsted：乳腺癌是局部或區(qū)域性疾病，其擴散方式是機械的，即由局部病灶轉(zhuǎn)移到區(qū)域淋巴結(jié)然后再發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，所以要將腫瘤、整個乳房、大小胸肌及腋窩淋巴結(jié)整塊切除.12Fisher：

乳腺癌一開始就是全身性疾病，局部處理方式不影響預后，對早期腫瘤可行腫瘤切除術(shù)保留乳房，術(shù)后放療、化療，其中放療只降低局部復發(fā)率，而化療可提高長期生存率.13目前觀點：

乳腺癌在大多數(shù)患者先有淋巴轉(zhuǎn)移，以后再有血行轉(zhuǎn)移，血行轉(zhuǎn)移雖然很重要但并不發(fā)生在所有病人，手術(shù)方式不影響預后，但局部腫瘤控制率直接影響長期生存率。.14影響乳腺癌愈后的因素.151.腫瘤大小2.腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量3.腫瘤組織學分級（SBR）4.患者年齡5.腫瘤組織激素受體（ER、PR）6.腫瘤細胞增殖特點：異倍染色體、S期比例高、

Ki-67或PCNA表達7.EGFR、c-erbB2表達.16當前國際上乳腺癌的治療原則.17小體積非炎性單發(fā)腫瘤：腫瘤切除+腋窩淋巴結(jié)清掃 輔助放化療+/-三苯氧胺治療大體積非炎性腫瘤/多灶腫瘤：改良根治術(shù)+輔助 放化療+/-三苯氧胺治療炎性腫瘤：化療改良根治術(shù)輔助放化療

+/-三苯氧胺治療轉(zhuǎn)移性腫瘤：化療或內(nèi)分泌治療為主.18外科手術(shù)在乳腺癌綜合治療中的作用T：切除原發(fā)腫瘤N：腋窩清掃診斷意義大于治療意義*隨機分組研究證明：改良根治術(shù)與根治術(shù)比， 長期生存率相同。保乳綜合治療與根治 術(shù)比，長期生存率亦相同。手術(shù)方式不改 變預后。.19保乳綜合治療與根治術(shù)比較的前瞻性隨機分組臨床研究結(jié)果

病例數(shù)分期

局部復發(fā)率（%）保乳治療根治術(shù)生存率（%）保乳治療根治術(shù)隨訪時間（年）NSABPB06MilanNCIEORTCIGRDBCG12197012318681799041287416620129145663596565777565667365798215181010156I–IIII–III–IIII-II試驗.20放療在乳腺癌綜合治療中的作用.21放療在乳腺癌保乳綜合治療中的作用*

國際上6項隨機分組研究均顯示,保乳手術(shù)后放療不改變長期生存率，但可將局部復發(fā)率降低63%-89%

輔助化療并不能顯著降低局部復發(fā)率*最新的NSABPB-21隨機分組研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤小于

1cm、無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的絕經(jīng)婦女，保乳術(shù)后單純?nèi)窖醢分委熃M的局部復發(fā)率是術(shù)后放療加三苯氧胺治療組的二倍以上因而術(shù)后放療在保乳綜合治療中是不可缺少的組成部分.221.

兩個或以上原發(fā)腫瘤分布于不同象限，或廣泛的惡性顯微鈣化2.

既往乳腺區(qū)域放療史，再次放療引起乳腺受量過高3.

妊娠患者：但如有可能，可于妊娠6月后可先行保乳手術(shù)，生產(chǎn)后再行放療4.

多次局限性手術(shù)后切緣仍有腫瘤殘存的患者乳腺癌保乳綜合治療的絕對禁忌征.23乳腺癌保乳綜合治療的相對禁忌征1.

有膠原脈管病，對放療耐受性差的患者，如硬皮病和活動性紅斑狼，但類風濕性關(guān)節(jié)炎則不是禁忌征2.

同一象限內(nèi)有多個較大腫瘤以及不確定的鈣化

3.

腫瘤大小并非絕對禁忌征，但腫瘤相對于乳腺體積較大，保守手術(shù)后影響美觀效果是相對禁忌征4.

大乳房或乳房下垂，影響放療擺位的重復性及劑量分布.241.

腋窩淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移2.

腫瘤位置:表淺的乳暈區(qū)腫瘤可能需要切除乳頭及乳暈，但不影響療效，是否切除乳房需經(jīng)醫(yī)患雙方共同討論后決定3.

乳腺癌家族史

4.

血行轉(zhuǎn)移高?；颊?。此為輔助化療的適應征，但不是保乳手術(shù)的禁忌征不應成為拒絕保乳綜合治療的理由.25影響保乳綜合治療后局部復發(fā)的因素.261.手術(shù)切緣情況：切緣距腫瘤近（≤1mm）對復發(fā)率的影響目前尚有爭論。美國放療聯(lián)合中心總結(jié)了8年臨床經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)：切緣距腫瘤近時復發(fā)率并沒有顯著升高；切緣陽性乳腺內(nèi)復發(fā)率為18%，但其中局限性切緣陽性（切緣≤3個低倍纖維鏡視野中發(fā)現(xiàn)浸潤癌或原位癌）的復發(fā)率為14%，而廣泛性切緣陽性的復發(fā)率則為27%2.導管內(nèi)癌成分：此成分高局部復發(fā)率高，當導管內(nèi)癌分布很廣泛時應行全乳腺切除3.瘤床補加放療劑量：見后面幻燈片.274.輔助化療或內(nèi)分泌治療：國際上有三項隨機分組研究證實了保乳手術(shù)聯(lián)合放療與化療或三苯氧胺內(nèi)分泌治療對提高局部控制率的效果5.放療與化療的先后次序：國際上唯一的前瞻性隨機分組研究結(jié)果顯示，在244例復發(fā)危險性中高度患者，保乳術(shù)后4周期輔助化療后再行放療局部復發(fā)率明顯升高，而先輔助放療然后再化療則遠地復發(fā)率明顯升高。但最近于中位隨訪135個月對病例進行重新統(tǒng)計未再發(fā)現(xiàn)兩組有任何差別。NSABP對有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的B-15及B-16兩項研究并未發(fā)現(xiàn)術(shù)后12周內(nèi)再放療會顯著增加局部復發(fā)率6.年齡：小于45歲患者局部復發(fā)率高.28保乳術(shù)后輔助放療*

淋巴引流區(qū)域（腋窩，鎖骨上，內(nèi)乳鏈）45Gy

以4-6MV

X(

)線照射腋窩-鎖骨上區(qū)以X-電子線混合、擴大切線野照射內(nèi)乳鏈（上三個肋間隙）*乳腺45-50Gy+瘤床補量10-16Gy

Romestaing等1024例研究報告保乳術(shù)后全乳腺放療50Gy

之后瘤床電子線補量10Gy五年局部復發(fā)率為3.6%，而未補量組則為4.5%（p=0.044）

EORTC最新5318例隨機分組研究發(fā)現(xiàn)乳腺50Gy之后瘤床補量16Gy與不補量患者5年局部復發(fā)率分別為4.3%

和

7.3%（p<0.001），而且在40歲以下患者效果更好（5年局部復發(fā)率分別為10.2%

和19.5%（p=0.002）.29乳腺癌改良根治術(shù)后輔助放療的作用*

術(shù)后不行輔助放療，局部復發(fā)率在無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者僅為5%

左右，而在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者則高達10%-30%。而且一旦局部復發(fā)，只有50%的患者能得到控制。*

EBCTCG發(fā)表的針對1990年前開始的40項隨機分組研究（19582例患者）進行的薈萃分析結(jié)果表明，早期乳腺癌保乳或非保乳術(shù)后加用放療可將局部復發(fā)率降低

2/3，死于乳腺癌的患者顯著減少，但死于心血管性疾病的患者卻顯著增多，20年總生存率在兩組相差無幾（分別為37.1%

和35.9%）。.30*

最新發(fā)表的涉及6367例患者的18項隨機分組研究的薈萃分析亦表明：放療與改良根治術(shù)及輔助化療配合不但可以降低任何形式的腫瘤復發(fā),而且還可改善有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的長期生存率

改良術(shù)后輔助放療不但能顯著提高局部控制率，而且還能提高高危患者的長期生存率，但應注意控制心臟受量.31乳腺癌綜合治療中腋窩的處理NSABPB-04研究：臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者被隨機地分成1.乳腺改良根治術(shù)2.單純?nèi)橄偾谐g(shù),以后出現(xiàn)淋巴結(jié)后再行腋窩清掃術(shù)3.單純?nèi)橄偾谐g(shù)加術(shù)后淋巴引流區(qū)放療

盡管在第一組中的40%患者發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但三組間10年生存并無顯著差別.32*

在第Ⅰ、Ⅱ站腋窩淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移時出現(xiàn)第Ⅲ站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機會極少，在保乳綜合治療中只清掃第Ⅰ、Ⅱ

站淋巴結(jié)腋窩復發(fā)率小于3%，而且發(fā)生上肢淋巴水腫等并發(fā)癥的機會較腋窩淋巴結(jié)完全清掃術(shù)減少6倍，因而在臨床上多只對前兩站淋巴結(jié)進行清掃*

5年腋窩復發(fā)率在無淋巴結(jié)檢出時為20%，而當只有

1-2個陰性淋巴結(jié)被檢出時則為10%。一般認為至少需要檢出6–10個淋巴結(jié)才能明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況*雖然腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率隨著腫瘤的增大而增加，但腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率在腫瘤直徑≤1cm時仍達12%-37%，而且在直徑≤0.5cm的腫瘤也并無大幅度下降.33

因而目前腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)仍是乳腺癌常規(guī)治療中的一個重要組成部分*在腋窩Ⅰ、Ⅱ站淋巴結(jié)清掃發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移后（特別是轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)≥4個）或檢出淋巴結(jié)過少時，一般要照射同側(cè)腋窩及鎖骨上區(qū)，為減少上肢淋巴水腫的發(fā)生率，劑量以45Gy為宜*

腋窩淋巴結(jié)完全清掃術(shù)后對腋窩進行放療會顯著增加上肢淋巴水腫、臂叢病變的發(fā)生率，而且由于輔助化療或內(nèi)分泌治療的應用，放療對降低局部復發(fā)率的貢獻不大，因而即使有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也不對腋窩及鎖骨上區(qū)進行術(shù)后放療.34乳腺癌綜合治療中內(nèi)乳鏈的處理*Veronesi等對737例患者隨機分組隨訪30年發(fā)現(xiàn)：做與不做內(nèi)乳淋巴結(jié)清掃術(shù)對總生存率及專項生存率無顯著影響*一些非隨機分組研究亦發(fā)現(xiàn)照射內(nèi)乳區(qū)對療效影響不大，但如心臟受照劑量較大會增加缺血性心臟病的發(fā)病率，降低總生存率*但在丹麥乳腺癌協(xié)作組對82b及82c兩項隨機分組研究中比較放療組與非放療組12年結(jié)果，死于缺血性心臟病的患者并未顯著增加.35*

目前歐洲正針對此問題進行前瞻性隨機分組研究*當前一般只在有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或腫瘤位于中央?yún)^(qū)或內(nèi)象限時照射內(nèi)乳區(qū)，而且只照射第1-3個肋間，并注意合理改善放療技術(shù)不使心臟受量過大，同時化療時注意不使用心臟毒性大的阿霉素。.36化療在乳腺癌綜合治療中的作用*

術(shù)后輔助化療：目的在于消滅全身的微小轉(zhuǎn)移癌灶，降低遠地轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提高長期生存率

*

術(shù)前新輔助化療：目的在于縮小腫瘤體積為保乳手術(shù)創(chuàng)造機會，試驗腫瘤對化療的敏感性，消滅全身的微小轉(zhuǎn)移癌灶。國際上三項前瞻性隨機分組研究均顯示，新輔助化療可顯著提高保乳率但不提高長期生存率.37常用的化療方案*CMF（CPM，MTX，5-FU）*FAC（5-FU，ADM，CPM）*FEC（5-FU，Epi-ADM，CPM）.38術(shù)后輔助化療的作用*

美國國家乳腺腸道外科輔助治療研究計劃(NSABP)B-13研究發(fā)現(xiàn)在無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER陰性的保乳患者，輔助化療組8年同側(cè)乳腺復發(fā)率僅為2.6%，而不加化療則達13.4%*

最新發(fā)表的涉及6367例患者的18項隨機分組研究的薈萃分析亦表明，放療與改良根治術(shù)及輔助化療配合不但可以降低任何形式的腫瘤復發(fā),而且還可改善有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的長期生存率

>1cm直徑的乳腺癌術(shù)后一般均要接受化療.39EarlyBreastCancerTrialists'CollaborativeGroup涉及30,000名患者的69項隨機分組臨床研究薈萃分析（Lancet,352:930,1998）：輔助化療在年輕、ER-的患者效果最明顯

輔助化療在乳腺癌綜合治療中的作用.40*<50歲患者N-N+10年生存率71%78%42%53%*50-69歲患者N-N+10年生存率67%69%46%49%*50-69歲患者ER-ER+

復發(fā)率降低30%18%.41*超過6月的化療并不顯著提高長期生存率*含anthracycline化療/CMF方案比較：復發(fā)率降低12%，死亡率降低11%，5年生存率提高3%.42

十年<50歲患者50-69歲患者

總生存率+5.4月+2.9月

無復發(fā)生存率+10.3月+6.8月

輔助化療在乳腺癌綜合治療中的作用ColeBFetal.

涉及18,000名患者的47項隨機分組臨床研究薈萃分析（Lancet,358:277,2001）：.43*

很多回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn):

含anthracycline的化療對HER-2陽性患者更有效*

4項前瞻性隨機分組研究表明AC方案或CAF方案中

CPM及ADM的最佳劑量為：CPM600mg/m2,ADM60mg/m2*

除個別研究外，一般認為：

高強度劑量化療（±自體骨髓或外周血干細胞移植）并不能明顯改善患者的長期生存率.44內(nèi)分泌治療在乳腺癌綜合治療中的作用通過抗雌激素作用抑制乳腺癌的增殖

ER和PR均為陽性時，有效率可達70%；當兩種受體中只有一個為陽性時，有效率約為50%；而當ER和PR均為陰性時，有效率僅為10%左右。在轉(zhuǎn)移性乳腺癌（M1期），內(nèi)分泌治療的中位有效持續(xù)時間為12–15個月。不同部位的轉(zhuǎn)移病灶對內(nèi)分泌治療的反應也不同，其中對軟組織（對側(cè)乳腺，皮膚，淋巴結(jié)）及骨轉(zhuǎn)移的療效較好.451.

卵巢去勢：可通過手術(shù)、放療（常規(guī)分割劑量15Gy左右）或藥物（LHRH類似物）手段進行。EBCTCG報道了2102

例年齡小于50歲患者接受手術(shù)或放療卵巢去勢后的療效，發(fā)現(xiàn)去勢組的復發(fā)和死亡率相對減少25%和24%，15年無復發(fā)生存率和總生存率均提高6%；去勢治療在淋巴結(jié)陽性的年輕患者收益最大，淋巴結(jié)陰性和陽性患者的生存率分別提高9%

和13%。近年來隨著化學去勢的發(fā)展，手術(shù)和放療永久性去勢已較少被采用2.

競爭性內(nèi)分泌治療：三苯氧胺與雌激素受體結(jié)合，從而阻斷雌激素對乳腺癌細胞增殖的刺激作用3.

孕激素內(nèi)分泌治療：通過孕激素對抗雌激素的作用達到治療目的.464.

抑制性內(nèi)分泌治療：氨基苯乙哌啶酮等藥物可阻斷腎上腺及腫瘤組織芳香化酶的活性，從而阻斷雌激素的合成，達到治療目的

目前研究的熱點是評價術(shù)后去勢、輔助性化療及三苯氧胺治療各自的療效。現(xiàn)有資料顯示術(shù)后化療加去勢并不優(yōu)于單純術(shù)后化療或單純?nèi)?47EarlyBreastCancerTrialists'CollaborativeGroup涉及37,000名患者的55項隨機分組臨床研究薈萃分析（Lancet，352:930，1998）：*療效與ER表達水平相關(guān)，ER-患者無效*

40mg/d并不比20mg/d好*

5年治療效果顯著好于2年或以下的效果輔助TMX在乳腺癌綜合治療中的作用.48*

5年服用TMX：降低復發(fā)率47%/年，死亡率26%/年治療效果在年輕或老年患者相似治療效果加/無輔助化療相似

.49長期服用TMX的副作用*子宮內(nèi)膜癌：十年間發(fā)病率1.6-4.0%*

血栓性疾病發(fā)病率升高.50*隨機分組臨床研究表明:5年TMX輔助治療可預防對側(cè)乳腺癌的發(fā)病率(降低47%/年)，而且與ER表達無關(guān)

浸潤性乳腺癌患者發(fā)生遠地轉(zhuǎn)移的機率遠大于對側(cè)乳腺復發(fā).51輔助性TMX治療的適應癥*N+(ER+)*T>1cm(ER+)*

第二乳腺癌發(fā)生可能性大.52乳腺癌綜合治療中的新進展HER2嵌合型單克隆抗體：*

HER2在25%-30%乳腺癌超量表達，為不良愈后因*

Herceptin與放療及某些化療藥物（鉑類）有協(xié)同作用，與ADM、