抑制超敏舒適蘇醒麻醉科課件

抑制超敏，舒適蘇醒——麻醉科應(yīng)用篇全球第一種注射用選擇性COX-2抑制劑藥理作用1.徐建國等,?疼痛藥物治療學(xué)?2007:1562.特耐TM產(chǎn)品說明書,2021-11-14修訂花生四烯酸COX-1COX-2(主要為結(jié)構(gòu)酶)(主要為誘導(dǎo)酶)前列腺素前列腺素保護胃腸道粘膜血小板聚集疼痛、炎癥帕瑞昔布鎮(zhèn)痛、抗炎伐地昔布(肝臟酶水解)非選擇性NSAIDs藥代動力學(xué)特點時間(h)1.KarimA,etal.JClinPharmacol.2001;41:1111-11192.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.血漿濃度(ng/mL)帕瑞昔布鈉40mgIM伐地昔布11010010002000024681012特快起效，耐久鎮(zhèn)痛特耐TM產(chǎn)品說明書,2021-11-14修訂7-13分鐘特快起效耐久鎮(zhèn)痛6-12小時特快起效GeorgeB.Bikhazi,AmericanJournalofObstericsandGynecology2004;191:1183-91研究藥物安慰劑(n=44)帕瑞昔布鈉20mgIV(n=38)帕瑞昔布鈉40mgIV(n=41)嗎啡4mgIV(n=38)酮咯酸30mgIV(n=42)中位起效時間(min)1413769耐久鎮(zhèn)痛研究藥物安慰劑(n=51)帕瑞昔布鈉20mgIM(n=51)帕瑞昔布鈉20mgIV(n=50)帕瑞昔布鈉40mgIM(n=50)帕瑞昔布鈉40mgIV(n=51)酮咯酸60mgIM(n=51)需要補救藥物中位時間(h:min)01:0309:20*07:03*21:4315:3911:01*DanielsSE,etal.ClinTher.2001;23:1018-1031*P<0.05vs帕瑞昔布鈉40mg

RasmussenGL,etal.AmJOrthop.2002;31:336-343強效鎮(zhèn)痛—帕瑞昔布單支劑量40mg靜注鎮(zhèn)痛療效優(yōu)于嗎啡4mg靜注平均疼痛強度降低值給藥后時間(h)*P<0.05vs嗎啡4mg#P=NSvs帕瑞昔布鈉**********帕瑞昔布鈉40mgIV(n=42)酮咯酸30mgIV(n=42)帕瑞昔布鈉20mgIV(n=43)嗎啡4mgIV(n=42)撫慰劑(n=39)*###########聯(lián)合PCA顯著減少阿片類藥物用量減少38.8%減少27.8%PCA嗎啡用量減少百分比1.HubbardRC,etal.BrJAnaesth.2003;90:166-1722.MalanTPJr,etal.Anesthesiology.2003;98:950-956帕瑞昔布迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布并透過血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mg)給藥后時間(分鐘)研究說明：單支劑量帕瑞昔布40mg靜脈注射可迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布，15分鐘即可透過血腦屏障VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2021;83(3):430-435帕瑞昔布有效抑制痛覺超敏痛覺超敏區(qū)域的面積(cm2)時間(分鐘)WolfgangKoppert,etal.Pain108(2004)148-153研究說明：單支劑量帕瑞昔布鈉40mg靜脈注射作用于中樞COX-2，抑制痛覺超敏(hyperalgesia)帕瑞昔布：胃及十二指腸粘膜糜爛及潰瘍發(fā)生率低于非選擇性NSAIDs酮咯酸*P<0.001VS帕瑞昔布鈉和撫慰劑*StuartI.Harris,etal.Harris,JClinGastroenterol2004;38:575-580粘膜糜爛及潰瘍發(fā)生率(%)帕瑞昔布鈉40mgbidIV(n=41)撫慰劑(n=41)酮咯酸30mgqidIV(n=40)71285帕瑞昔布鈉40mgbidIV(n=15)安慰劑(n=15)酮咯酸30mgqidIV(n=15)020406080100基線給藥前30min2h4h6h第8天****P<0.001酮咯酸vs撫慰劑*?????P<0.001帕瑞昔布vs酮咯酸平均血小板聚集百分率(%)帕瑞昔布不影響血小板聚集RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest2001;21(7):465-476心肌堵塞#P=1.0VS撫慰劑NancyA.Nussmeier,etal.Anesthesiology2006;104:518–26帕瑞昔布/伐地昔布組﹡撫慰劑組心血管不良事件發(fā)生率心臟驟停急性缺血性腦卒中肺動脈栓塞深靜脈血栓形成心血管不良事件﹡伐地昔布未在中國上市#臨床應(yīng)用由于帕瑞昔布與其它藥物在溶液中混合出現(xiàn)沉淀，因此不管在溶解或是注射過程中，帕瑞昔布嚴禁與其它藥物混合。如帕瑞昔布與其它藥物使用同一條靜脈通路，帕瑞昔布溶液注射前后須采用相容溶液充分沖洗靜脈通路。特殊人群用藥人群分類初始劑量40mg每日最大劑量80mg肝功能損傷輕度(Child-Pugh評分：5~6)不變不變中度(Child-Pugh評分：7~9)減半減半重度(Child-Pugh評分：≥10)禁用禁用腎功能損傷(應(yīng)密切觀察)輕度不變不變中度不變不變重度應(yīng)選擇最低推薦劑量開始治療并密切關(guān)注腎功能老年患者(≥65歲)體重≥50kg不變不變體重<50kg減半減半孕婦及哺乳期婦女受孕計劃期不推薦使用妊娠前2/3階段不推薦使用(除非必需*)妊娠后1/3階段禁用分娩期不推薦使用(除非必需*)哺乳期禁用兒童與青少年不推薦使用特耐TM產(chǎn)品說明書,2021-11-14修訂不良事件/不良反響特耐TM產(chǎn)品說明書,2021-11-14修訂在臨床研究中，常見的不良事件有：干槽癥，消化不良，胃腸氣脹，高血壓，低血壓，少尿，瘙癢等根據(jù)上市后經(jīng)驗，曾報告與帕瑞昔布有關(guān)的不良反響有：罕見：急性腎衰、腎衰、心肌堵塞、充血性心力衰竭、腹痛、惡心、嘔吐、呼吸困難、心動過速和皮膚粘膜眼綜合征(Stevens-Johnson綜合征)非常罕見：多樣性紅斑、剝脫性皮炎及超敏反響(包括過敏反響和血管性水腫)。[常見(≥1/100,<1/10)，罕見(≥1/10000,<1/1000)，非常罕見(<1/10000，包括單個病例)]。禁忌癥特耐TM產(chǎn)品說明書,2021-11-14修訂小結(jié)1.DirkO.Stichtenoth,etal.Drugs.2003;63(1):33-452.特耐TM產(chǎn)品說明書,2021-11-14修訂3.RasmussenGL,etal.AmJOrthop.2002;31:336-3434.HubbardRC,etal.BrJAnaesth.2003;90:166-1725.MalanTPJr,etal.Anesthesiology.2003;98:950-9566.VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2021;83(3):430-4357.WolfgangKoppert,etal.Pain108(2004)148-1538.StuartI.Harris,etal.Harris,JClinGastroenterol2004;38:575-5809.RobertJ.Noveck,etal.ClinDrugInvest2001;21(7):465-47610.NancyA.Nussmeier,etal.Anesthesiology2006;104:518–26謝謝！DaihuaYu,etal.CanJAnesth/JCanAnesth.2021;57:843-848.刺激x導(dǎo)致的疼痛強度正常疼痛反響疼痛強度1086420

刺激強度正常疼痛反響疼痛反響的敏感性增強刺激x導(dǎo)致的疼痛強度

疼痛反響的敏感性增強X痛覺超敏hyperalgesia

異常痛覺allodynia損傷GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984促進釋放釋放激活釋放1.杜權(quán),等.國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志.2007;28(1):48-53.2.JeremyN.Cashman,etal.Drugs.1996;52(5):13-23.3.SamHarirforoosh,etal.ExpertOpin.Drugsaf.2021;8(6):669-681.4.YiFeng,etal.TheJournalofPain.2021;9(1):45-52.PGE2促炎細胞因子(IL-6、IL-1β、TNF-α等)PGsPG，前列腺素；前列腺素合成產(chǎn)物(PGs)包括前列腺素E2(PGE2)、前列腺素I2(PGI2)等。IL-6，白介素6；IL-1β，白介素1β；TNF-α，腫瘤壞死因子-αGeorgeShorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice,2021,86如何抑制痛覺敏化？目前臨床常用的鎮(zhèn)痛藥物NSAIDs(包括對乙酰氨基酚)臨床常用鎮(zhèn)痛藥物1鎮(zhèn)痛+抗炎+抑制痛敏孫燕等，?麻醉藥品臨床使用與標(biāo)準化管理培訓(xùn)教材?，2004:28-29徐建國等，?疼痛藥物治療學(xué)?，2007:95徐建國等，?疼痛藥物治療學(xué)?，2007:132-133阿片類藥物鎮(zhèn)痛阿片類藥物尤其是強阿片類藥物主要用于急性疼痛和中至重度慢性疼痛及癌痛的治療。阿片類藥物是目前發(fā)現(xiàn)止痛最強的一類藥物，且認為其無封頂作用，但應(yīng)遵循能到達最大止痛和不產(chǎn)生不易耐受的副作用為原那么2NSAIDs具有解熱鎮(zhèn)痛、且多數(shù)兼具抗炎、抗風(fēng)濕、抗血小板聚集作用，主要用于炎癥、發(fā)熱和疼痛的對癥治療，在我國，是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物3阿片類藥物無抗炎作用Shorten,etal.Postoperativepainmanagement:anevidence-basedguidetopractice.2021:127.臨床所用阿片類鎮(zhèn)痛藥是通過結(jié)合特定的膜受體即阿片受體(opioidreceptor,OR)發(fā)揮作用。由阿片類藥物作用機制可知其不具有抗炎作用阿片類藥物有致敏作用阿片類藥物誘發(fā)痛覺超敏(OIH)LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2021;24:479–496阿片類藥物誘發(fā)痛覺敏化的機制LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2021;24:479–496圖中①②③代表外周和中樞神經(jīng)可塑性位點這種現(xiàn)象被認為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)可塑性發(fā)生了改變，導(dǎo)致了早期痛覺通路的敏化。阿片類藥物使患者對疼痛更加敏感LarryF.Chu,etal.ClinJPain.2021;24:479–496長期暴露于阿片類藥物時患者的疼痛更加劇烈或疼痛敏感度增加。OIH使患者對疼痛的耐受性降低。瑞芬太尼輸注后可誘發(fā)痛覺超敏停止電刺激無輸注輸注后輸注NRS時間(分鐘)痛覺超敏(%)對照組(C組)瑞芬太尼組(R組)帕瑞昔布+瑞芬太尼組(PR組)酮咯酸+瑞芬太尼組(KR組)*P=0.015,R組vs.C組**P＜0.001,KR組,PR組vs.C組***P=0.025,PR組vs.R組LenzH,etal.Pain.2021Mar10.[Epubaheadofprint]#P＜0.001,R組vs.C組##P=0.001,KR組vs.R組###P＜0.001,PR組vs.R組###P=0.009,PR組vs.KR組時間(秒)*P=0.005,瑞芬太尼組vs.對照組#P＜0.001,瑞芬太尼組vs.對照組電刺激疼痛模型冷凍疼痛模型NSAIDs能抑制痛覺敏化嗎？生理刺激炎癥刺激細胞膜AA釋放COX-1組織結(jié)構(gòu)酶COX-2誘導(dǎo)酶血栓素A2

前列腺素E2(血小板)(內(nèi)皮、胃粘膜)(腎)前列腺素細胞生理功能促進炎癥受到NSAIDs抑制NSAIDs的抗炎鎮(zhèn)痛作用受到NSAIDs抑制NSAIDs的不良反響NSAIDs的作用機制是通過抑制了炎癥介質(zhì)前列腺生物合成中的環(huán)氧化酶(COX)，從而阻斷花生四烯酸(AA)轉(zhuǎn)化為前列腺素(PG)合成產(chǎn)物如：PGE2和PGI2，PGE2和PGI2本身不引起疼痛，但能使痛覺敏化，NSAIDs即通過上述途徑抑制痛覺敏化，而實現(xiàn)其抗炎、止痛作用。徐建國等，?疼痛藥物治療學(xué)?，2007:133.炎癥與COX中的COX-2關(guān)系更為密切體溫(℃)體溫(℃)選擇性COX-1抑制劑組撫慰劑組ns-NSAID組選擇性COX-2抑制劑組撫慰劑組ns-NSAID組患者體溫升高時，給予非選擇性NSAID和選擇性COX-2抑制劑后體溫均降低，但給予選擇性COX-1抑制劑后體溫仍較高。B.F.McAdam,etal.J.Clin.Invest.2000;105:1473-1482.脂多糖在人體引起反響是由于COX-2，而非COX-1。*****p＜0.05vs.安慰劑組血清IL-6濃度(pg/mL)安慰劑組(n=30)帕瑞昔布組(n=30)1.徐楓,楊承祥,仲吉英等.廣東醫(yī)學(xué).2021;32(6):791-793.2.徐麗麗,沈建軍,周海燕.中華醫(yī)學(xué)雜志.2021;90(27):1893-6.帕瑞昔布組(n=50)撫慰劑組(n=50)血漿IL-8濃度(pg/mL)*#*#*#**p＜0.01(組內(nèi)比較)#p＜0.01vs.撫慰劑組選擇性COX-2抑制劑

具有外周中樞雙重作用優(yōu)勢外周神經(jīng)元背角背根神經(jīng)節(jié)疼痛調(diào)解外周傷害性感受器選擇性COX-2抑制劑抑制COX-2過量表達降低術(shù)后痛覺超敏選擇性COX-2抑制劑抑制外周COX-2表達，鎮(zhèn)痛抗炎傳入損傷GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13選擇性COX-2抑制劑

抑制痛覺超敏，提高痛閾GottschalkA,et

al.Am

FamPhysician.2001;63:1979-1984GottschalkAetal.Reg

AnesthPainMed.2006;31(1):6-13正常疼痛感受曲線刺激強度刺激導(dǎo)致的疼痛強度×疼痛反響的敏感性增強刺激導(dǎo)致的疼痛強度×正常疼痛反響×COX-2抑制劑9.20.95.51086420抑制痛覺超敏疼痛強度異常痛覺allodynia痛覺敏化painsensitization痛覺超敏hyperalgesia帕瑞昔布可迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布透過血腦屏障腦脊液中伐地昔布濃度(ng/mL)給藥后時間(分鐘)研究說明：單支劑量帕瑞昔布40mg靜脈注射可迅速轉(zhuǎn)化為伐地昔布，15分鐘即可透過血腦屏障VMehta,etal.ClinicalPharmacologyandTherapeutics.2021;83(3):430-435研究說明：單支劑量帕瑞昔布40mg靜脈注射

可減少痛覺超敏(hyperalgesia)區(qū)域的面積痛覺超敏區(qū)域的面積(cm2)時間(分鐘)WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153*P<0.05vs撫慰劑組撫慰劑組帕瑞昔布組對乙酰氨基酚組研究說明：單支劑量帕瑞昔布40mg靜脈注射

可減少異常痛覺(allodynia)區(qū)域的面積WolfgangKoppert,et

al.pain108(2004):148-153異常痛覺區(qū)域面積(cm2)時間(分鐘)********P<0.05vs撫慰劑組撫慰劑組帕瑞昔布組對乙酰氨基酚組***靜脈注射給藥帕瑞昔布對痛覺

超敏的抑制作用顯著優(yōu)于酮咯酸時間(分鐘)痛覺超敏(%)*P=0.015,R組vs.