慢性腎臟病患者骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療

慢性腎臟病患者骨質(zhì)疏松的預(yù)防與治療

骨質(zhì)疏松的定義骨質(zhì)疏松的定義骨質(zhì)疏松的分類中國(guó)CKD患病率高ZhangLX,etal.LANCET,2012,379:815-822透析患者快速增長(zhǎng)LiPK,Nephrology,Suppl.4(2017)3–8疼痛脊柱變形骨折對(duì)心理狀態(tài)及生化質(zhì)量的影響

骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)—疼痛腰背痛或者周身骨骼疼痛，負(fù)荷加重時(shí)疼痛加重或活動(dòng)受限，嚴(yán)重時(shí)翻身、起坐、及行走有困難天氣變化時(shí)疼痛明顯疼痛位置不固定，呈游走性酸脹痛反復(fù)發(fā)作骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)—脊柱變形身高縮短或者駝背脊柱畸形、伸展受限健康的脊柱脊柱后凸（駝背）骨質(zhì)疏松癥的臨床表現(xiàn)—骨折脊柱壓縮骨折髖部骨折橈骨遠(yuǎn)端骨折生化指標(biāo)：鈣,磷,PTH,ALP,25(OH)D水平,骨代謝指標(biāo)骨密度其他：定量超聲骨測(cè)量、X線攝片法、磁共振、骨標(biāo)志物、骨活檢骨質(zhì)疏松骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)

CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—生化指標(biāo)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥及CKDG1~G3期患者血鈣、磷、ALP值通常在正常范圍。合并CKD的骨質(zhì)疏松癥患者還需檢查25(OH)D、PTH等。指南(原發(fā)骨松)對(duì)檢測(cè)25(OH)D水平的建議2010加拿大骨質(zhì)疏松實(shí)踐指南建議足量補(bǔ)充維生素D3~4個(gè)月后復(fù)查血清25(OH)D2017中華醫(yī)學(xué)會(huì)原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南建議對(duì)于日光暴露不足和老年人等維生素D缺乏的高危人群，酌情檢測(cè)血清25(OH)D水平，以了解患者維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，指導(dǎo)維生素D的補(bǔ)充CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—生化指標(biāo)建議的生化指標(biāo)監(jiān)測(cè)頻率：（未分級(jí)）（1）每6~12個(gè)月檢查血清鈣、磷、ALP水平；（2）根據(jù)iPTH基線水平和CKD進(jìn)展情況決定iPTH的檢查間隔時(shí)間；（3）有條件時(shí)，建議檢測(cè)25(OH)D水平，并根據(jù)基線水平和治療干預(yù)措施決定重復(fù)檢測(cè)的頻率CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—生化指標(biāo)骨轉(zhuǎn)化：?jiǎn)蝹€(gè)功能性骨單位重建過程中破骨細(xì)胞活化及骨吸收/成骨細(xì)胞活化和骨形成動(dòng)態(tài)平衡的過程，骨轉(zhuǎn)換率取決于破骨細(xì)胞活化程度骨礦化：鈣、磷等無機(jī)鹽在一定條件下以羥基磷灰石晶體的形式沉積到類骨質(zhì)中形成正常骨質(zhì)的過程骨軟化癥：骨的有機(jī)成分正常，礦物質(zhì)含量減少（M異常）骨量：骨質(zhì)量的多少，用骨礦物質(zhì)含量或骨密度表示（V異常）骨密度：骨的礦物質(zhì)含量除以被測(cè)量骨的投射面積或體積CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—生化指標(biāo)骨代謝生化指標(biāo)：iPTH，降鈣素，鈣，磷，維生素D，F(xiàn)GF23骨吸收標(biāo)志物：抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）I型膠原羧基末端肽（CTX）尿脫氧吡啶啉（D-PYR）骨形成標(biāo)志物：骨特異性堿性磷酸酶（B-ALP）骨鈣素（BGP）骨保護(hù)素（OPG）CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—骨密度測(cè)定骨密度是指單位體積或面積的骨質(zhì)量骨強(qiáng)度由骨密度及骨質(zhì)量決定骨密度可反映骨強(qiáng)度的70%BMD通常用T-Score（T值）表示，T值=（測(cè)定值-骨峰值）/正常成人BMD標(biāo)準(zhǔn)差分類定義正常低于同性別、同種族正常成人的骨峰值<1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差骨量減少低于同性別、同種族正常成人的骨峰值1至2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-1~-2.5SD）骨質(zhì)疏松癥低于同性別、同種族正常成人的骨峰值2.5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差

（≥-2.5SD）CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—骨密度測(cè)定CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—骨密度測(cè)定建議對(duì)CKDG1～G2期患者定期測(cè)定腰椎及髖關(guān)節(jié)骨密度以評(píng)估是否合并骨質(zhì)疏松（未分級(jí)）4.1.2建議對(duì)CKDG3a～G5D期有CKD-MBD證據(jù)和（或）有骨質(zhì)疏松風(fēng)險(xiǎn)患者測(cè)定BMD以評(píng)估骨折風(fēng)險(xiǎn)（2B）4.1.3CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)亞洲人骨質(zhì)疏松自我篩查公式：(體重-年齡)×0.2=（OSTA）風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)指數(shù)大于-1：低風(fēng)險(xiǎn)不用處理；指數(shù)小于-4：高風(fēng)險(xiǎn)要趕緊去醫(yī)院進(jìn)行治療；指數(shù)在-1和-4之間：中風(fēng)險(xiǎn)去醫(yī)院咨詢CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)CKD患者骨質(zhì)疏松癥的檢測(cè)和評(píng)價(jià)—骨折風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)基礎(chǔ)治療藥物治療時(shí)機(jī)藥物干預(yù)

CKD骨質(zhì)疏松癥的治療CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—基礎(chǔ)治療基礎(chǔ)治療對(duì)于骨質(zhì)疏松的患者非常重要生活方式的調(diào)整對(duì)其預(yù)防和治療有重要意義均衡膳食：富含鈣質(zhì)、低鹽、適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)。合理運(yùn)動(dòng)：適當(dāng)?shù)膽敉忮憻捈霸黾尤照沼兄诠琴|(zhì)健康及骨折后的康復(fù)治療。避免嗜煙、酗酒，慎用影響骨代謝藥物。骨折高風(fēng)險(xiǎn)患者要防止跌倒，慎用增加跌倒危險(xiǎn)的藥物，及時(shí)控制容易跌倒的疾病。加強(qiáng)自身和環(huán)境的保護(hù)措施（包括使用各種關(guān)節(jié)保護(hù)器等）。CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物治療時(shí)機(jī)具備以下情況之一者，需考慮藥物治療：（未分級(jí)）(1)確診骨質(zhì)疏松者（BMD：T值≤-2.5），無論是否有過骨折；(2)骨量低下患者（BMD：-2.5<T值≤-1.0），并且存在一項(xiàng)以上骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素，無論是否有過骨折；(3)無測(cè)定BMD條件時(shí)，具備以下情況之一者，也需考慮藥物治療：a.已發(fā)生過脆性骨折；b.OSTA篩查為高風(fēng)險(xiǎn)；c.FRAX工具計(jì)算出髖骨骨折概率≥3％，或任何重要部位的骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生概率≥20％。4.3.1CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)抗骨吸收二膦酸鹽類阿侖膦酸鹽唑來膦酸鹽降鈣素鮭魚鰻魚雌激素±孕激素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)(SERM)易維特（雷洛昔芬）促骨形成氟化物甲狀旁腺激素（特立帕肽）其他鈣劑維生素D雷尼酸鍶維生素K2中藥骨碎補(bǔ)總黃酮制劑淫羊藿苷類制劑人工虎骨粉制劑CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(雙膦酸鹽)CKD患者雙膦酸鹽使用指征:(1)對(duì)于CKDG1～G2期患者，如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和（或）高骨折風(fēng)險(xiǎn)，建議按照普通人群治療方案使用雙膦酸鹽；（2B）(2)對(duì)于CKDG3～G4期患者，越來越多的證據(jù)表明，雙膦酸鹽治療對(duì)骨質(zhì)疏松有效，且并無強(qiáng)有力證據(jù)表明雙膦酸鹽治療會(huì)導(dǎo)致無動(dòng)力骨病，因此，如果出現(xiàn)CKD-MBD生化指標(biāo)異常以及低BMD和（或）脆性骨折，建議根據(jù)生化指標(biāo)改變的幅度和可逆性以及CKD進(jìn)展情況來選擇是否加用雙膦酸鹽或其他骨質(zhì)疏松藥物治療，同時(shí)考慮進(jìn)行骨活檢；（未分級(jí)）(3)CKDG5期患者使用雙膦酸鹽治療時(shí)需特別注意根據(jù)生化指標(biāo)或骨活檢情況排除無動(dòng)力骨病。（2B）4.4.1CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(雙膦酸鹽)2000名女性雙盲隨訪6年唑來膦酸鹽vs安慰劑隨訪事件：首次骨折發(fā)生率、非椎體脆性骨折發(fā)生率、癥狀性骨折發(fā)生率、體重的改變唑來膦酸鹽能降低骨折發(fā)生率，減輕患者骨量的丟失TheNewEnglandJournalofMedicine,2018CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(雙膦酸鹽)骨折干預(yù)試驗(yàn)研究的二次分析6400例患者，分為eGRF>45和<45ml/(min?1.73m2)兩組患者使用阿侖膦酸鹽治療的療效和安全性無顯著差異CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(雙膦酸鹽)

利塞膦酸75mg每月一次在CKD1-3期患者安全有效JBoneMinerRes.2005Dec;20(12)CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(雙膦酸鹽)CKD患者雙膦酸鹽使用注意事項(xiàng)包括：（未分級(jí)）(1)低動(dòng)力性骨病是使用雙膦酸鹽的禁忌證，因此使用雙膦酸鹽前應(yīng)考慮骨活檢或臨床及生化檢查指標(biāo)排除低動(dòng)力性骨病。(2)雙膦酸鹽主要經(jīng)腎排泄，CKDG1～G3期患者無需調(diào)整劑量，但eGFR<35ml/(min?1.73m2)時(shí)不推薦使用唑來膦酸鈉。eGFR<30ml/(min?1.73m2)時(shí)，需適當(dāng)調(diào)整劑量并短期使用。如eGFR<15ml/(min?1.73m2)時(shí)，可口服雙膦酸鹽，優(yōu)先選擇利噻膦酸鈉35mg，隔周1次，使用不超過3年。如患者不能耐受口服雙膦酸鹽，可考慮使用靜脈制劑，但需要注意水化。(3)雙膦酸鹽藥物口服安全性良好，但存在明顯的食道和胃腸道刺激，因此服藥后需要多行走，體位直立30~60min，避免平躺。下頜骨壞死和腎毒性是此類藥物較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。建議使用雙膦酸鹽前動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清肌酐水平，同時(shí)在使用過程中定期檢查尿蛋白。CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(鈣劑、活性維生素D及其類似物)對(duì)于CKD患者，如果合并骨質(zhì)疏松和（或）高骨折風(fēng)險(xiǎn)，可予以活性維生素D及其類似物和鈣劑治療CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(鈣劑、活性維生素D及其類似物)CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(鈣劑、活性維生素D及其類似物)

鈣劑、活性維生素D及其類似物活性維生素D的生理作用：維持骨健康的重要元素維持鈣磷、PTH水平穩(wěn)定：維持血清鈣穩(wěn)態(tài)，并能降低血清PTH水平維持肌張力和肌肉穩(wěn)定性，維生素D缺乏使肌張力下降容易發(fā)生跌倒維生素D缺乏導(dǎo)致跌倒風(fēng)險(xiǎn)增加JClinEndocrinolMetab,2006,91(8):2980-2985CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(鈣劑、活性維生素D及其類似物)2017年KDIGO指南指出，CKD患者合并骨質(zhì)疏松和（或）骨折風(fēng)險(xiǎn)高患者的治療，需考慮血管鈣化及心臟瓣膜鈣化情況，需避免高鈣血癥的發(fā)生。CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(鈣劑、活性維生素D及其類似物)Meta分析證據(jù)提示：高鈣血癥與心血管事件相關(guān)，可能增加患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(降鈣素)CKD患者降鈣素治療的指征包括：（1）其他藥物治療無效的骨質(zhì)疏松癥患者，如高轉(zhuǎn)化骨質(zhì)疏松、老年骨質(zhì)疏松、皮質(zhì)激素治療引起的骨質(zhì)疏松。為防止骨量進(jìn)行性丟失，建議根據(jù)個(gè)體需要適量補(bǔ)充鈣和維生素D。（2B）（2）由于骨質(zhì)溶解或骨質(zhì)減少引起的骨痛。（未分級(jí)）（3）伴嚴(yán)重高鈣血癥的CKD患者，建議使用降鈣素。（2B）CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(降鈣素)人群降鈣素的使用絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松研究顯示降鈣素治療能夠顯著降低椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)CKD-MBD合并骨質(zhì)疏松國(guó)內(nèi)外都缺乏大規(guī)模循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來評(píng)價(jià)降鈣素的效果CKDG1～G2期絕經(jīng)期女性如果出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和（或）骨折危險(xiǎn)可考慮予以降鈣素治療。CKDG3期絕經(jīng)期女性如果iPTH在正常范圍，同時(shí)出現(xiàn)骨質(zhì)疏松和（或）骨折危險(xiǎn)可考慮予以降鈣素治療。CKDG3～G5期患者，如果出現(xiàn)CKD-MBD的生化檢查異常不建議常規(guī)使用降鈣素；如確需使用，建議在用藥前行骨活檢進(jìn)行評(píng)估降鈣素與惡性腫瘤確切關(guān)系及機(jī)制尚不明確，需要結(jié)合個(gè)體情況評(píng)估治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。一般建議鮭降鈣素連續(xù)使用時(shí)間不超過3個(gè)月CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(降鈣素)4665名絕經(jīng)后女性雙盲、III期隨訪3年口服降鈣素

vs安慰劑腰椎BMD增加明顯優(yōu)于安慰劑組Meta分析30篇RCT隨訪3年口服降鈣素

vs安慰劑椎體骨折發(fā)生率治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(降鈣素)43名HD患者A組：降鈣素組B組：降鈣素+二膦酸鹽組維持性透析患者使用降鈣素可增加腰椎和股骨BMD，降低iPTH水平，改善患者骨痛癥狀CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(地諾單抗denosumb)Denosumab來源在遺傳工程哺乳動(dòng)物(中國(guó)倉鼠卵巢)細(xì)胞中生產(chǎn)的一種特異性靶向RANKL的完全人源化單克隆抗體（IgG2單抗）分子量約為147kDa清除經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)清除作用機(jī)制夠阻止RANKL和其受體物質(zhì)結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞活化和分化，減少骨吸收，增加骨密度給藥方法每6個(gè)月在上臂、大腿上部或腹部皮下注射60mg同時(shí)注意補(bǔ)充鈣劑和維生素D注意事項(xiàng)對(duì)腎損傷患者不需要調(diào)整劑量藥物對(duì)肝臟的影響尚不清楚denosumab是抗骨吸收藥物，在使用前要確定患者沒有無動(dòng)力骨病，否則慎用。CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(地諾單抗Denosumb)FREEDOM研究的事后分析，F(xiàn)REEDOM三年研究結(jié)束后，所有參加者均繼續(xù)服用Denosumb，隨訪七年CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(地諾單抗Denosumb)FREEDOM研究的事后分析，Denosumb能降低再次骨折的發(fā)生率，CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(地諾單抗Denosumb)

Denosumab治療對(duì)不同CKD人群的椎體骨折有益，也可降低CKDG2期以上患者非椎體骨折風(fēng)險(xiǎn)JBoneMinerRes2011CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(地諾單抗Denosumb)

Denosumab在透析患者中應(yīng)用安全有效Jnephrology201712名HD患者每6月皮下使用一次Denosumab60mg，共24m觀察Denosumab的有效性和安全性骨代謝指標(biāo)（BALP和β-膠原特殊序列）下降HD患者常見血清學(xué)指標(biāo)無明顯改變CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(重組人甲狀旁腺激素)對(duì)于骨折風(fēng)險(xiǎn)高的絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松婦女、男性原發(fā)性或性功能減退性骨質(zhì)疏松癥及糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)性骨質(zhì)疏松癥，尤其是抗骨吸收藥物治療無效的患者，重組PTH能夠增加骨密度，改善骨重構(gòu)，建議使用重組PTH進(jìn)行治療。（2C）CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(重組人甲狀旁腺激素)1637名絕經(jīng)后女性雙盲安慰劑組teriparatide20mg/d組teriparatide40mg/d組腎功能正常，eGFR50-79ml/min，eGFR30-49ml/min觀察BMD和腎臟相關(guān)AE腰椎、股骨頸BMD明顯改變，且無明顯腎臟相關(guān)AE發(fā)生CKD骨質(zhì)疏松癥的治療—藥物干預(yù)(重組人甲狀旁腺激素)對(duì)CKD4-5期患者的亞組分析提示特立帕肽治療骨質(zhì)疏松