藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)課件

質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)目錄1.質(zhì)量管理體系的建立2.質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)3.變更管理4.中藥生產(chǎn)的風(fēng)險控制5.認(rèn)證經(jīng)驗分享藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量管理體系的建立一藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.質(zhì)量管理體系的發(fā)展歷程質(zhì)量管理體系的建立和不斷完善逐漸成為全球制藥企業(yè)進(jìn)行質(zhì)量管理的必然趨勢藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.質(zhì)量管理體系的發(fā)展歷程藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.質(zhì)量管理體系的發(fā)展歷程FDAPharmaceuticalGMPsfor21stCenturynitiative,Auguest2002鼓勵企業(yè)運用現(xiàn)代化的質(zhì)量管理手段和風(fēng)險管理的方法強化質(zhì)量管理體系的概念QualitySystemsApproachtoPharmaceuticalCGMPRegulations,Sept.2006采用ISO9001質(zhì)量體系架構(gòu)主要內(nèi)容：管理職責(zé)、資源管理、生產(chǎn)運行、過程評估等鼓勵使用現(xiàn)代化的質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.質(zhì)量管理體系發(fā)展歷程2009年，ICH發(fā)布Q10，在ISO基礎(chǔ)上融合了GMP相關(guān)要求，引入ICHQ8制藥開發(fā)和ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險管理的內(nèi)容，主要內(nèi)容包括：管理職責(zé)、工藝運行和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)、質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn)等，重點描述了質(zhì)量管理體系的組成要素。2010年，中國GMP（2010年修訂版）引入質(zhì)量管理體系、質(zhì)量風(fēng)險管理的內(nèi)容。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.基本概念及相互關(guān)系質(zhì)量管理體系(QualityManagementSystem,QM)是指建立質(zhì)量方針和質(zhì)量目標(biāo)，并為達(dá)到質(zhì)量目標(biāo)所進(jìn)行的有組織、有計劃的活動。質(zhì)量（Qaultiy）是指為符合預(yù)定用途所具有的一系列固有特性的程度。依此，藥品質(zhì)量是指，為了滿足藥品的安全性和有效性的要求，產(chǎn)品所具有的成分、含量、純度等物理、化學(xué)或生物學(xué)等特性的程度。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.基本概念及相互關(guān)系質(zhì)量保證（QaultiyAssurance,QA）也是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是質(zhì)量要求。具體是指按照規(guī)定的方法和規(guī)程對原輔料、包裝材料、中間品和成品進(jìn)行取樣、檢驗和復(fù)核，以保證這些物料和產(chǎn)品的成分、含量、純度和其它性狀符合已經(jīng)確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。質(zhì)量控制（QualityControl,QC）是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是為達(dá)到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量保證是一個寬泛的概念，它涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素，是為確保藥品符合其預(yù)定用途、并達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量要求，所采取的所有措施的總和。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.基本概念及相互關(guān)系藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GoodManufacturingPractice,GMP)作為質(zhì)量管理體系的一部分，是藥品生產(chǎn)管理和質(zhì)量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風(fēng)險，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)訂用途和注冊要求的藥品。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.基本概念及相互關(guān)系從概念所涵蓋的范圍上，質(zhì)量控制、GMP、質(zhì)量保證和質(zhì)量管理體系存在包含和被包含的關(guān)系：藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)相互關(guān)系藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.基本概念及相互關(guān)系第二條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立藥品質(zhì)量管理體系。該體系應(yīng)當(dāng)涵蓋影響藥品質(zhì)量的所有因素，包括確保藥品質(zhì)量符合預(yù)定用途的有組織、有計劃的全部活動。藥品質(zhì)量管理體系可以適用于整個產(chǎn)品生命周期，包括產(chǎn)品開發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)生產(chǎn)、產(chǎn)品終止等四個階段。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)要素藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述什么是受控：每項工作都有管理規(guī)程，嚴(yán)格按管理程序操作，操作后及時進(jìn)行記錄與生產(chǎn)質(zhì)量有關(guān)所有活動都要受控所有活動受控產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)要素藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述產(chǎn)品質(zhì)量實現(xiàn)要素：機構(gòu)與人員、廠房設(shè)施與環(huán)境控制、設(shè)備、物料與產(chǎn)品管理、生產(chǎn)工藝管理、質(zhì)量控制和產(chǎn)品放行、確認(rèn)和驗證等藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述質(zhì)量保證體系要素藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述質(zhì)量保證（QualityAssurance,QA):是質(zhì)量管理的一部分，強調(diào)的是為達(dá)到質(zhì)量要求應(yīng)提供的保證。質(zhì)量保證是一個寬泛的概念，它涵蓋影響產(chǎn)品質(zhì)量的所有因素，是為確保藥品符合其預(yù)定用途、并達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量要求，所采取的所有措施的總和。質(zhì)量保證體系要素藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述經(jīng)驗證/確認(rèn)的質(zhì)量體系：可穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和注冊要求的產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)體系失效或不良趨勢，來自：-偏差、OOS-自檢、審計-投訴、召回-質(zhì)量回顧（OOE）-趨勢分析（OOE）根本原因調(diào)查風(fēng)險評估制定糾正/預(yù)防措施（CAPA）措施執(zhí)行跟蹤及有效性評估（風(fēng)險再評估）變更控制/完善質(zhì)量體系質(zhì)量體系的不斷完善知識管理：生命周期的知識積累和管理質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)（動態(tài)維護(hù)）藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述質(zhì)量風(fēng)險管理藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述風(fēng)險管理的內(nèi)涵：樹立風(fēng)險的意識、建立系統(tǒng)的風(fēng)險管理的思維和工作方法。風(fēng)險管理的背后，是通過風(fēng)險的識別與分析，找出管理的缺陷，建立系統(tǒng)的解決問題的手段。并不是事事都需要風(fēng)險分析，但風(fēng)險管理的理念是貫穿整個產(chǎn)品生命周期的。風(fēng)險評估不一定必須用工具，更不一定都用打分。風(fēng)險管理≠風(fēng)險評估報告質(zhì)量風(fēng)險管理藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述風(fēng)險管理不能作為企業(yè)不遵守、不執(zhí)行某條法規(guī)的借口（EU）。不遵守法規(guī)后做風(fēng)險管理是無用的。將風(fēng)險管理的理念濃縮到日常的工作分析和思維工作中。質(zhì)量風(fēng)險管理藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述文件體系藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.質(zhì)量管理體系概述文件——質(zhì)量管理體系的表現(xiàn)形式

Saywhatyoudo（寫你所做）符合法規(guī)要求符合公司實際（質(zhì)量政策、組織機構(gòu)、產(chǎn)品類型或劑型、部門匹配）可操作性文件體系藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善抓住關(guān)鍵問題：文件符合法規(guī)要求與可操作工藝運行與產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)測系統(tǒng)CAPA系統(tǒng)的有效性變更控制藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善1.完善的文件體系：1.1明確的崗位職責(zé)1.2詳細(xì)、可操作性強的規(guī)程、記錄1.3培訓(xùn)、考核確保嚴(yán)格

按照規(guī)程操作

“寫你所做”藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善文件的作用：行動可否進(jìn)行以文字為準(zhǔn)，做什么如何做以文件為準(zhǔn)。對員工進(jìn)行培訓(xùn)的教材一個行動怎樣進(jìn)行只有一個標(biāo)準(zhǔn)任何行動后均有文字記錄可查，便于跟蹤與改進(jìn)不同的人經(jīng)過培訓(xùn)后按照S0P去做其結(jié)果是一致的（文件的作用）藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善2.生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制：藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善2.生產(chǎn)管理、質(zhì)量控制：2.1持續(xù)確認(rèn)、驗證狀態(tài)，證明系統(tǒng)的有效性、正確性和可靠性。確認(rèn)合格的廠房、設(shè)施、設(shè)備驗證的工藝定期回顧、評估，再驗證藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善2.2日常監(jiān)控廠房、設(shè)施、設(shè)備的日常維護(hù)，保證始終處于良好狀態(tài)。日常監(jiān)控與產(chǎn)品相關(guān)的各個階段，將質(zhì)量控制在生產(chǎn)過程中。2.3“記你所做”-記錄

“做你所寫”“記你所做”藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善3.持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量體系經(jīng)驗證/確認(rèn)的質(zhì)量體系：可穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和注冊要求的產(chǎn)品發(fā)現(xiàn)體系失效或不良趨勢，來自：-偏差、OOS-自檢、審計-投訴、召回-質(zhì)量回顧（OOE）-趨勢分析（OOE）根本原因調(diào)查風(fēng)險評估制定糾正/預(yù)防措施（CAPA）措施執(zhí)行跟蹤及有效性評估（風(fēng)險再評估）變更控制/完善質(zhì)量體系質(zhì)量體系的不斷完善知識管理：生命周期的知識積累和管理CAPA變更藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善3.持續(xù)改進(jìn)分為三個層面：針對個體性（具體）缺陷的改進(jìn)針對缺陷或不良趨勢所采取的CAPA針對質(zhì)量管理體系的改進(jìn)，即管理評審質(zhì)量方針、目標(biāo)的適用性和有效性質(zhì)量目標(biāo)績效如何資源配置是否合適部門職責(zé)是否合適各程序之間是否協(xié)調(diào)

“改你所錯”藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善4.質(zhì)量風(fēng)險管理：將風(fēng)險管理的理念融入到文件體系的編制與完善，生產(chǎn)質(zhì)量管理及質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)中。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.質(zhì)量管理體系的建立與完善質(zhì)量體系（QS）不等于QA，也不等于QA加QC如何確保高效的質(zhì)量管理體系非常明確的職責(zé)充足的資源（包括足夠的合格的人力資源）切實可行的流程或SOP監(jiān)督與考核

一個制藥企業(yè)如果經(jīng)常犯同樣的錯誤，就說明這個企業(yè)沒有GMP執(zhí)行力。GMP執(zhí)行力是衡量質(zhì)量體系是否處于有效運轉(zhuǎn)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。判斷GMP執(zhí)行力好壞的依據(jù)是看能否持續(xù)地改進(jìn)與提高（CAPA）。提高GMP執(zhí)行力的手段或工具就是監(jiān)督與考核。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量受權(quán)人的職責(zé)二藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.定義質(zhì)量受權(quán)人：依據(jù)國家有關(guān)規(guī)定，接受企業(yè)授予的藥品質(zhì)量管理權(quán)利，負(fù)責(zé)對藥品質(zhì)量管理活動進(jìn)行監(jiān)督和管理，對藥品生產(chǎn)的規(guī)則符合性和質(zhì)量安全保證性進(jìn)行內(nèi)部審核，并承擔(dān)藥品放行責(zé)任的高級專業(yè)管理人員。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.資質(zhì)藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)WHO：化學(xué)（分析化學(xué)或有機化學(xué)）或生物化學(xué)、化學(xué)工程、微生物學(xué)、藥學(xué)技術(shù)、藥理學(xué)和毒理學(xué)、生理學(xué)EU：藥學(xué)、醫(yī)學(xué)、獸藥學(xué)、化學(xué)、藥物化學(xué)、生物學(xué)本科或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格至少五年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實踐經(jīng)驗，從事過藥品生產(chǎn)過程控制和質(zhì)量檢驗工作必要的專業(yè)理論知識，并經(jīng)過與產(chǎn)品放行相關(guān)的培訓(xùn)企業(yè)全職員工藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.資質(zhì)飲片企業(yè)質(zhì)量受權(quán)人：藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷或中級專業(yè)技術(shù)職稱或執(zhí)業(yè)藥師資格中藥飲片生產(chǎn)或質(zhì)量管理五年以上的實踐經(jīng)驗，其中至少有一年的質(zhì)量管理經(jīng)驗。

生產(chǎn)負(fù)責(zé)人與質(zhì)量受權(quán)人不得互相兼任，企業(yè)負(fù)責(zé)人與質(zhì)量受權(quán)人是否可以兼任？藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.授權(quán)生產(chǎn)企業(yè)（法定代表人）確定受權(quán)人，簽訂授權(quán)書備案企業(yè)變更受權(quán)人：說明變更原因，并重新履行受權(quán)程序變更法定代表人：法定代表人與受權(quán)人重新簽訂授權(quán)書授權(quán)不授責(zé)藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.授權(quán)授權(quán)的內(nèi)容：授權(quán)書需明確授權(quán)方與被授權(quán)人（受權(quán)人）的權(quán)利與責(zé)任，規(guī)定受權(quán)人的工作職責(zé)和權(quán)利，規(guī)定給予受權(quán)人完成工作所需的資源，確保受權(quán)人有效履行職責(zé)，不受到企業(yè)內(nèi)部因素的干擾等。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.授權(quán)轉(zhuǎn)授權(quán)：把部分或全部職權(quán)轉(zhuǎn)授他人轉(zhuǎn)受權(quán)人員應(yīng)具備與其承擔(dān)的工作相適應(yīng)的專業(yè)背景和技能，并經(jīng)必要的培訓(xùn)后，方可上崗。實施轉(zhuǎn)授權(quán)的情況舉例生產(chǎn)過程復(fù)雜、生產(chǎn)工藝復(fù)雜生產(chǎn)品種多，產(chǎn)量大生產(chǎn)輔料種類多，檢驗過程復(fù)雜生產(chǎn)場所分散，生產(chǎn)周期長委托加工委托檢驗等情況藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.授權(quán)受權(quán)人對轉(zhuǎn)受權(quán)人的確認(rèn)資質(zhì)條件工作經(jīng)驗、分析判斷能力協(xié)調(diào)溝通能力培訓(xùn)、考核、指導(dǎo)書面協(xié)議授權(quán)不授責(zé)藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.主要職責(zé)參與企業(yè)質(zhì)量體系建立、內(nèi)部自檢、外部質(zhì)量審計、驗證以及藥品不良反應(yīng)報告、產(chǎn)品召回等質(zhì)量管理活動建立或完善（監(jiān)控）質(zhì)量管理體系，確保其有效運行“參與”藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.主要職責(zé)承擔(dān)產(chǎn)品放行的職責(zé)，確保每批已放行產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關(guān)法規(guī)、藥品注冊要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在產(chǎn)品放行前，質(zhì)量受權(quán)人必須按照上述第2項的要求出具產(chǎn)品放行審核記錄，并納入批記錄。保證產(chǎn)品符合注冊要求保證產(chǎn)品的生產(chǎn)符合GMP的要求保證完成所有的必要檢驗，保證產(chǎn)品符合相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)保證產(chǎn)品相關(guān)的所有偏差、變更和OOS都經(jīng)過相應(yīng)的調(diào)查和處理保證需經(jīng)藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)的重大變更已經(jīng)上報并得到批準(zhǔn)藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.主要職責(zé)保證所有的必要生產(chǎn)和檢驗文件已經(jīng)完成，并被批準(zhǔn)判斷和評價生產(chǎn)和檢驗文件的結(jié)果考慮其他可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素決策產(chǎn)品放行或拒收，簽署放行或拒收文件藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.其他相關(guān)職責(zé)質(zhì)量受權(quán)人應(yīng)當(dāng)了解持續(xù)穩(wěn)定性考察的結(jié)果糾正和預(yù)防措施相關(guān)的信息應(yīng)當(dāng)傳遞到質(zhì)量受權(quán)人所有投訴、調(diào)查的信息應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量受權(quán)人通報委托生產(chǎn)的合同應(yīng)當(dāng)詳細(xì)規(guī)定質(zhì)量受權(quán)人批準(zhǔn)放行每批藥品的程序應(yīng)當(dāng)向質(zhì)量受權(quán)人通報召回處理情況藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)6.法律責(zé)任追究受權(quán)人的工作責(zé)任情節(jié)嚴(yán)重的，監(jiān)管部門責(zé)成企業(yè)另行確定受權(quán)人，并視情形給予通報有違法行為的，依法追究受權(quán)人的法律責(zé)任企業(yè)質(zhì)量管理體系存在嚴(yán)重缺陷的發(fā)生嚴(yán)重藥品質(zhì)量事故的在藥品GMP實施工作中弄虛作假的采取欺騙手段取得備案確認(rèn)書的其他違反藥品管理相關(guān)法律法規(guī)的藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)團(tuán)隊獨立受權(quán)人權(quán)威專業(yè)體系7.受權(quán)人的內(nèi)涵藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)變更管理三藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.定義2002年以前，盡量減少或避免變化，以保證設(shè)備和工藝的“驗證”狀態(tài)2002年以后，F(xiàn)DA觀念的改變變化無法避免質(zhì)量本身需要持續(xù)改進(jìn)變更管理—源于GMP理念的改變藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.定義變更：對已獲準(zhǔn)上市藥品在廠房設(shè)施、設(shè)備、物料、生產(chǎn)、質(zhì)量控制、使用條件等諸多方面提出的涉及來源、方法、控制條件等方面的變化“不變”是相對的“變”是絕對的、不可避免的（被動）為鼓勵持續(xù)改進(jìn)，變更也是必要的（主動）變更管理—源于GMP理念的改變藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.定義變更控制：由適當(dāng)學(xué)科的合格代表對可能影響廠房、系統(tǒng)、設(shè)備或工藝的驗證狀態(tài)的變更提議或?qū)嶋H的變更進(jìn)行審核的一個正式系統(tǒng)。ICHQ10：“變更管理應(yīng)保證質(zhì)量持續(xù)改進(jìn)的措施能及時有效地得到實施，同時確保不會產(chǎn)生不良的后果”第二百四十條企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立變更控制系統(tǒng)，對所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更進(jìn)行評估和管理。需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更應(yīng)當(dāng)在得到批準(zhǔn)后方可實施。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.定義藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.變更管理概述為使系統(tǒng)維持在驗證狀態(tài)而確定需要采取的行動并對其進(jìn)行記錄確保及時有效的進(jìn)行改變或持續(xù)改進(jìn)，并保證變更不會產(chǎn)生不良后果。確保標(biāo)準(zhǔn)的權(quán)威性，防止隨意變化從法規(guī)角度需要進(jìn)行必要的變更審批程序。便于質(zhì)量追溯，進(jìn)行質(zhì)量跟蹤。變更管理體系強調(diào)QA的質(zhì)量參與力度，履行必要的調(diào)查為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎(chǔ)信息。變更管理的目的藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.變更管理概述我們是否可以回避變更？事實上是不可以的法規(guī)的升級我們需要提高產(chǎn)量、降低成本、提高質(zhì)量變更管理是良好的工業(yè)生產(chǎn)規(guī)范變更管理的目的藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.變更管理概述有廠房、設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)體系有供應(yīng)商的管理體系有工藝驗證體系有對產(chǎn)品和工藝的深入理解有分析方法的驗證體系有基于風(fēng)險的評估體系系統(tǒng)處于驗證可控狀態(tài)變更變更管理

系統(tǒng)仍處于驗證可控狀態(tài)變更管理的前提藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.變更管理概述應(yīng)采用風(fēng)險管理的手段來評估變更的風(fēng)險評估法規(guī)的符合性變更應(yīng)由開發(fā)、生產(chǎn)、質(zhì)量、法規(guī)、醫(yī)學(xué)等專家進(jìn)行評估，預(yù)先設(shè)定接受標(biāo)準(zhǔn)變更實施后，應(yīng)評估效果，避免對藥品質(zhì)量的不良影響變更管理的原則藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)

風(fēng)險管理模式與變更控制流程的對應(yīng)關(guān)系圖（數(shù)字標(biāo)示）

藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.變更管理的適用范圍藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.變更管理的適用范圍任何可能影響產(chǎn)品質(zhì)量或重現(xiàn)性的變更，包括但不限于以下范圍：1.原輔料變更：供應(yīng)商、產(chǎn)地、物料編號的變更。2.標(biāo)簽和包裝材料的變更3.處方的變更4.生產(chǎn)工藝的變更：原輔料品種或數(shù)量的改變、生產(chǎn)方法的改變、批量調(diào)整、藥材炮制方法的改變、批量的減少或增加等5.質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變更：內(nèi)控、法定標(biāo)準(zhǔn)的變更，有效期或貯存期的改變，貯藏條件的改變，中間產(chǎn)品項目監(jiān)控點的改變6.取樣和檢驗方法的變更藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.變更管理的適用范圍7.廠房、設(shè)施、設(shè)備的變更：新建、改造廠房（包括庫房、留樣室等）、新增、改造設(shè)備（功能變化）、設(shè)備部件型號規(guī)格的變更、實驗室儀器關(guān)鍵部件的變更或非常規(guī)維修：自動進(jìn)樣器，多波長檢測器，HPLC的高壓泵等8.公用系統(tǒng)的變更：工藝用水制備、儲存設(shè)施；改變儲罐和輸送管路的材質(zhì)；改變分配管路及用水點的改變；更換空氣凈化系統(tǒng)送、回風(fēng)管、高效過濾器；改變空調(diào)箱風(fēng)量；改變凈化區(qū)域或面積；改變溫濕度控制設(shè)施；氮氣、壓縮空氣系統(tǒng)管路串聯(lián)等9.產(chǎn)品品種的增加或取消藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.變更管理的適用范圍10.關(guān)鍵人員變更11.文件系統(tǒng)變更12.清潔和消毒方法的變更13.輔助用品的變更14.計算機系統(tǒng)的變更：軟件升級15.在藥品監(jiān)督管理部門注冊、備案的技術(shù)文件的變更……藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.變更分類以對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的潛在影響程度分類：次要變更：對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性基本不產(chǎn)生影響，企業(yè)自行控制，不需經(jīng)藥監(jiān)部門備案或批準(zhǔn)。中度變更：需要通過相應(yīng)的研究工作證明其變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性不產(chǎn)生影響。企業(yè)根據(jù)相關(guān)法規(guī)需報藥品監(jiān)督管理部門備案的變更亦歸為中度變更范疇。重大變更：需要通過系列的研究工作證明其變更對產(chǎn)品安全性、有效性和質(zhì)量可控性沒有產(chǎn)生負(fù)面影響。必須按照相關(guān)法規(guī)要求報藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更亦歸為重大變更范疇藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.變更分類根據(jù)是否為計劃性分為計劃性變更：可以提前策劃并需立即實施的變更非計劃性變更：使工藝過程、方法或設(shè)備恢復(fù)正常運作需立即實施的變更。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.變更分類根據(jù)變更時效性分為：臨時性變更：因某種原因而作出的臨時性的改變僅適用于某一段時間或幾批產(chǎn)品的變更，但隨時將恢復(fù)到現(xiàn)有的狀態(tài)。永久性變更：批準(zhǔn)后將長期執(zhí)行的變更。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.變更分類根據(jù)是否影響注冊分為：涉及注冊的變更：超出目前注冊文件的描述，需要報告或報送藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的變更。不涉及注冊的內(nèi)部變更：注冊文件中無描述或在注冊文件描述的范圍內(nèi)，無需報送藥品監(jiān)督部門批準(zhǔn)的變更。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)變更系統(tǒng)回顧關(guān)閉效果評估

執(zhí)行

批準(zhǔn)

影響性評估變更申請5.變更管理的流程藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程1.變更申請由變更發(fā)生的部門發(fā)起變更描述、變更理由、影響的產(chǎn)品、支持文件，等等。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程2.變更評估：變更控制系統(tǒng)中最重要的部分基于知識，基于風(fēng)險變更評估小組：相關(guān)領(lǐng)域的專家和有經(jīng)驗的專業(yè)人員組成的專家團(tuán)隊評估變更可能帶來的影響，并給出應(yīng)采取的行動和必要的研究工作，以確定該變更的合理性和可實施性。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程對產(chǎn)品質(zhì)量的影響質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法及方法驗證穩(wěn)定性研究生物等效研究小試研究工藝驗證雜質(zhì)概況其他藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程

對法規(guī)的影響是否影響注冊是否需要GMP認(rèn)證對EHS的影響藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程對其他系統(tǒng)的影響標(biāo)簽和包裝計算機化系統(tǒng)培訓(xùn)系統(tǒng)文件系統(tǒng)質(zhì)量協(xié)議通用工程系統(tǒng)物料管理其他藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程3.為確定其影響程度，需進(jìn)行開發(fā)性的研究工作，包括但不限于：穩(wěn)定性研究生物等效性研究驗證和（或）確認(rèn)小規(guī)模和（或）試驗批生產(chǎn)藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程4.變更批準(zhǔn)不涉及注冊的變更可以按照內(nèi)部程序批準(zhǔn)。涉及注冊的變更應(yīng)按注冊要求進(jìn)行上報、審批后，再按內(nèi)部程序批準(zhǔn)。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程批準(zhǔn)變更至少要提供如下信息：開發(fā)性工作所產(chǎn)生的所有支持?jǐn)?shù)據(jù)需要的其他文件和信息變更批準(zhǔn)后應(yīng)采取的行動（例如：修改相關(guān)文件、

完成培訓(xùn)）行動計劃和責(zé)任分工變更須得到相關(guān)部門和質(zhì)量負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)。變更如果影響到其他生產(chǎn)廠、承包商、API的接收廠和客戶等，則應(yīng)通知外部并獲得其認(rèn)可。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程5.變更執(zhí)行：只有得到批準(zhǔn)后，才能執(zhí)行變更。并進(jìn)行跟蹤執(zhí)行情況。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程6.變更后效果評估：變更控制系統(tǒng)的關(guān)鍵部分確認(rèn)變更是否已達(dá)到預(yù)期目的。較大的變更，要以適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)為基礎(chǔ)進(jìn)行評估。一些重要工具：年度數(shù)據(jù)回顧長期監(jiān)測數(shù)據(jù)偏差報告投訴藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程7.變更關(guān)閉需要的行動已完成，相關(guān)文件已更新，“有效”的評估結(jié)論已得到，變更方可關(guān)閉。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.變更管理的流程8.變更系統(tǒng)回顧定期回顧變更系統(tǒng)的有效性、可操作性和規(guī)程執(zhí)行符合性年度質(zhì)量回顧規(guī)程定期回顧內(nèi)部審計管理評審藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)6.變更控制案例分析1工藝用水系統(tǒng)變更背景：一車間循環(huán)系統(tǒng)并入二車間工藝用水制備系統(tǒng)評估：二車間工藝用水制備系統(tǒng)設(shè)計時是按兩車間使用設(shè)計的，通過確認(rèn)設(shè)計圖紙，其制水、輸送循環(huán)能力可滿足兩車間的使用。驗證：變更部分IQ、OQ需確認(rèn)，兩車間工藝用水循環(huán)系統(tǒng)需驗證備案：需藥監(jiān)部門關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備變更備案文件：SOP需修訂藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)6.變更控制案例分析1變更批準(zhǔn)改造方案已制訂驗證方案已制訂、批準(zhǔn)行動計劃：改造實施確認(rèn)、驗證SOP適用性檢查及修訂、培訓(xùn)備案藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)6.變更控制案例分析2增加安瓿供應(yīng)商供應(yīng)商資質(zhì)、現(xiàn)場審計符合要求小樣檢驗合格兼容性研究方案已制訂穩(wěn)定性（和/或加速試驗）考察方案已制訂供應(yīng)商歸入已批準(zhǔn)的供應(yīng)商名單藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)7.變更管理常見問題太少或太多的變更變更發(fā)生，但無記錄，無法溯源變更分級不準(zhǔn)確，重大變更未確認(rèn)或驗證影響性（風(fēng)險）評估沒有或不充分行動與計劃不一致或未按期完成，變更不能按期關(guān)閉。變更行動計劃考慮不全穩(wěn)定性研究未進(jìn)行或過多變更后效果評估不充分辯證看待“多變更，少偏差”藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)8.小結(jié)變更管理是質(zhì)量管理體系的一個重要要素，貫穿于產(chǎn)品的整個生命周期必須建立全面、可行的變更控制程序質(zhì)量部門應(yīng)有專人負(fù)責(zé)變更管理變更應(yīng)有充分的影響評估（質(zhì)量風(fēng)險管理）變更在被批準(zhǔn)之前不得實施變更實施后對其效果應(yīng)有充分的評估（質(zhì)量風(fēng)險管理）從變更的申請至實施和效果評估應(yīng)當(dāng)有完整的記錄藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)中藥生產(chǎn)的風(fēng)險控制四藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.原藥材第四條

中藥材來源應(yīng)當(dāng)相對穩(wěn)定。注射劑生產(chǎn)所用中藥材的產(chǎn)地應(yīng)當(dāng)與注冊申報資料中的產(chǎn)地一致，并盡可能采用規(guī)范化生產(chǎn)的中藥材。中藥注射劑安全性再評價生產(chǎn)工藝評價技術(shù)原則（試行）：應(yīng)固定藥材的基原、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件等，建立相對穩(wěn)定的藥材基地，并加強藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植的藥材。無人工栽培藥材的，應(yīng)明確保證野生藥材質(zhì)量穩(wěn)定的措施和方法。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.原藥材藥材或飲片來源符合法規(guī)要求，如中藥飲片應(yīng)采購具有相應(yīng)炮制范圍的中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營企業(yè)，實施文號管理的中藥飲片如冰片、人工牛黃、青黛等的管理與化學(xué)原料藥相同中藥材產(chǎn)地保持相對穩(wěn)定藥材藥用部位與藥材標(biāo)準(zhǔn)一致中藥注射劑藥材來源與注冊申報資料中一致；固定藥材基原、藥用部位、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件及期限等，并加強藥材生產(chǎn)全過程的質(zhì)量控制，盡可能采用規(guī)范化種植（GAP）的藥材。建立可控性強的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，體現(xiàn)藥材特點及與制劑質(zhì)量控制相關(guān)性，如指紋圖譜、總固體物等。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.原藥材-GAP《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》：2002年6月1日起施行。《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證管理辦法(試行)》、《中藥材GAP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)(試行)》：2003年11月1日起施行國家原計劃在中藥材管理規(guī)范實施十周年時，對《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》進(jìn)行修訂，但因各種因素的影響未進(jìn)行。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.原藥材-GAP2014年5月，根據(jù)國務(wù)院簡政放權(quán)的要求，國家局專門召集6個省級藥監(jiān)部門代表、10名GAP專家及6家實施GAP的企業(yè)召開《中藥材GAP實施工作研討會》會議，就中藥材GAP的廢與存的征求各界已意見，會議呼聲一致：GAP不但要持續(xù)保留且要進(jìn)一步加強。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.原藥材-GAP2014年9月，國家總局審核查驗中心又分別召集省局、專家和部分GAP實施企業(yè)召開《中藥材GAP監(jiān)管模式》研討會。堅定不移的實施GAP，這是保證中藥健康持續(xù)發(fā)展的中藥手段。GAP要在形成新的文本、配套指南上加大力度。不管怎么做，都要在GAP監(jiān)管上有所作為，培養(yǎng)省市GAP檢查員，讓監(jiān)管下沉。認(rèn)證與不認(rèn)證是選擇。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.原藥材-GAP目前通過或者保持GAP認(rèn)證的企業(yè)有59個，從認(rèn)證的企業(yè)的變化趨勢來看，已有越來越多的制藥企業(yè)、流通企業(yè)開始重視中藥材GAP基地的建設(shè)。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)六統(tǒng)一規(guī)范管理：即統(tǒng)一種子種苗、統(tǒng)一起壟移栽、統(tǒng)一施肥除草、統(tǒng)一灌溉排水、統(tǒng)一病蟲害防治、統(tǒng)一采收加工管理。1.原藥材-GAP自動氣象站8因素監(jiān)控（溫度、濕度、地溫、地濕度、輻射、降水量、風(fēng)速、風(fēng)向）環(huán)境質(zhì)量達(dá)到國家二級標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)禁使用城市生活垃圾、工業(yè)垃圾、醫(yī)院垃圾和糞便、嚴(yán)禁使用除草劑，嚴(yán)禁使用中藥材禁用農(nóng)藥，有效利用倒茬輪作、滅蟲燈、保護(hù)天敵等病蟲害綜合防治措施，有效避免病蟲害的發(fā)生。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)1.原藥材-GAP如無GAP基地，如何做到來源相對穩(wěn)定？固定產(chǎn)地、藥材基原、藥用部位、采收期、產(chǎn)地加工、貯存條件及期限藥材藥用部位與藥材標(biāo)準(zhǔn)一致質(zhì)量保證協(xié)議藥材采收時現(xiàn)場確認(rèn)建立可控性強的藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.機構(gòu)與人員中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理員：第五條

企業(yè)的質(zhì)量管理部門應(yīng)當(dāng)有專人負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片的質(zhì)量管理。第六條

專職負(fù)責(zé)中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理的人員應(yīng)當(dāng)至少具備以下條件：（一）具有中藥學(xué)、生藥學(xué)或相關(guān)專業(yè)大專以上學(xué)歷，并至少有三年從事中藥生產(chǎn)、質(zhì)量管理的實際工作經(jīng)驗；或具有專職從事中藥材和中藥飲片鑒別工作八年以上的實際工作經(jīng)驗；（二）具備鑒別中藥材和中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣的能力；（三）具備中藥材和中藥飲片質(zhì)量控制的實際能力；（四）根據(jù)所生產(chǎn)品種的需要，熟悉相關(guān)毒性中藥材和中藥飲片的管理與處理要求。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.機構(gòu)與人員專人、資質(zhì)崗位職責(zé)文件，并包括中藥材和中藥飲片取樣、鑒別、放行、質(zhì)量評價、專業(yè)知識培訓(xùn)、標(biāo)本管理等要求。獨立于生產(chǎn)部門培訓(xùn)檔案實際工作能力：熟悉中藥材、中藥飲片相關(guān)法規(guī)，具備所生產(chǎn)品種所需中藥材、中藥飲片真?zhèn)蝺?yōu)劣鑒別能力，熟悉藥材、飲片取樣操作，具備藥材、飲片養(yǎng)護(hù)的相關(guān)知識。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.廠房設(shè)施中藥前處理廠房產(chǎn)塵房間安裝補塵設(shè)施，補塵設(shè)備需經(jīng)必要的清潔，避免交叉污染揀選臺與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)，避免不同品種、批號藥材同時進(jìn)行揀選中藥提取濃縮廠房要有良好的通風(fēng)設(shè)施浸膏的配料、粉碎、過篩、混合等操作區(qū)域的潔凈級別與其制劑配制區(qū)域一致直接入藥的中藥飲片粉碎、過篩、混合操作的廠房需密閉、通風(fēng)、除塵，并按潔凈區(qū)管理藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.廠房設(shè)施提取后的中藥廢渣暫存、處理應(yīng)有專門區(qū)域：與工業(yè)垃圾分開存放中藥提取、濃縮、收膏工序采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線進(jìn)行清潔藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.物料建立藥材分批的文件，供應(yīng)商批號、企業(yè)內(nèi)部批號的區(qū)分與制訂對中藥材按批取樣、檢驗，按批入庫儲存，批生產(chǎn)記錄中體現(xiàn)中藥材批號，并具有可追溯性。第十七條

對每次接收的中藥材均應(yīng)當(dāng)按產(chǎn)地、采收時間、采集部位、藥材等級、藥材外形（如全株或切斷）、包裝形式等進(jìn)行分類，分別編制批號并管理。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.物料初驗記錄（批準(zhǔn)的合格供應(yīng)商目錄）接收記錄、貨位記錄（物料編碼）取樣、檢驗、放行記錄第十八條

接收中藥材、中藥飲片和中藥提取物時，應(yīng)當(dāng)核對外包裝上的標(biāo)識內(nèi)容。中藥材外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、采收（加工）時間、調(diào)出單位、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥飲片外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、產(chǎn)地、產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志；中藥提取物外包裝上至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)明品名、規(guī)格、批號、生產(chǎn)日期、貯存條件、生產(chǎn)企業(yè)名稱、質(zhì)量合格標(biāo)志。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.物料取樣SOP：取樣方法、工具、取樣件數(shù)、分樣方法、存放容器、取樣后包裝重新封口方法、樣品的處置等。藥典2010年版：每一包件至少2-3個不同部位各取樣品1份將抽取的樣品混勻，即為抽取樣品總量。若抽取樣品總量超過檢驗用量數(shù)倍時，可按四分法再取樣，……最終抽取的供檢驗用樣品量，一般不得少于檢驗所需用量的3倍藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.物料物料的評估與分級管理供應(yīng)商審計、評估中藥提取物質(zhì)量評估與供應(yīng)商審計藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.物料購進(jìn)或前處理后中藥飲片貯存在單獨的庫房中注意區(qū)分物料編碼毒性、易串味中藥材和中藥飲片專庫（柜）存放毒性藥材專庫（柜）、雙人保管，28種毒性藥材：蟾酥、生南星、生半夏、生馬錢子、生草烏、斑蝥、巴豆、千金子、洋金花、雄黃等。易串味中藥材是指氣味較大，并極易附著在別的物質(zhì)上的一類易揮發(fā)的藥物如冰片、樟腦、麝香等。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.物料按法定標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定條件貯存溫濕度控制措施溫濕度監(jiān)控（離線或在線）及記錄溫濕度監(jiān)控點設(shè)置的代表性（溫濕度分布驗證）溫濕度監(jiān)控儀器的定期校準(zhǔn)第二十一條

倉庫內(nèi)應(yīng)當(dāng)配備適當(dāng)?shù)脑O(shè)施，并采取有效措施，保證中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑按照法定標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定貯存，符合其溫、濕度或照度的特殊要求，并進(jìn)行監(jiān)控。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.物料根據(jù)藥材特性建立日常養(yǎng)護(hù)規(guī)程，并按規(guī)定記錄養(yǎng)護(hù)場地或設(shè)施與規(guī)定應(yīng)一致，如庫房應(yīng)通風(fēng)、防潮濕，避免露天晾曬藥材設(shè)置防蟲、防鼠等設(shè)施如滅蠅燈、擋鼠板、電貓等，設(shè)施的有效性通過定期的回顧分析來評價。第二十二條

貯存的中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)定期養(yǎng)護(hù)管理，倉庫應(yīng)當(dāng)保持空氣流通，應(yīng)當(dāng)配備相應(yīng)的設(shè)施或采取安全有效的養(yǎng)護(hù)方法，防止昆蟲、鳥類或嚙齒類動物等進(jìn)入，防止任何動物隨中藥材和中藥飲片帶入倉儲區(qū)而造成污染和交叉污染。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)4.物料中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中藥原粉等在運輸過程中采取的防雨雪、暴曬措施以及對運輸溫度等的相關(guān)要求，在文件、采購協(xié)議、委托合同中需列明。第二十三條

在運輸過程中，應(yīng)當(dāng)采取有效可靠的措施，防止中藥材和中藥飲片、中藥提取物以及中藥制劑發(fā)生變質(zhì)。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.生產(chǎn)管理飲片投料中藥注射劑藥材來源相對穩(wěn)定，前處理及提取過程本企業(yè)自行完成第二十六條

中藥材應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定進(jìn)行揀選、整理、剪切、洗滌、浸潤或其它炮制加工。未經(jīng)處理的中藥材不得直接用于提取加工。第二十七條

中藥注射劑所需的原藥材應(yīng)當(dāng)由企業(yè)采購并自行加工處理。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.生產(chǎn)管理藥材前處理：明確各工序的關(guān)鍵參數(shù)，確保人員操作的一致性如藥材洗滌，洗滌用水量、洗滌時間、洗滌方法，洗滌后藥材存放條件、存放時間。干投、濕投前處理后藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)流動水洗滌，不同藥材不得同時在同一容器內(nèi)洗滌處理后的藥材不得直接接觸地面，不得露天干燥毒性中藥材、中藥飲片處理應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.生產(chǎn)管理工藝規(guī)程：明確各工序的關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)和提取、濃縮、精制、干燥、粉碎、過篩、混合以及溶媒回收、藥渣處理等關(guān)鍵操作的詳細(xì)步驟。中藥提取物的收率范圍（最好每步濃縮膏都設(shè)置收率范圍）藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.生產(chǎn)管理生產(chǎn)記錄：可追溯性第二十五條

應(yīng)當(dāng)對從中藥材的前處理到中藥提取物整個生產(chǎn)過程中的生產(chǎn)、衛(wèi)生和質(zhì)量管理情況進(jìn)行記錄，并符合下列要求：（一）當(dāng)幾個批號的中藥材和中藥飲片混合投料時，應(yīng)當(dāng)記錄本次投料所用每批中藥材和中藥飲片的批號和數(shù)量。（二）中藥提取各生產(chǎn)工序的操作至少應(yīng)當(dāng)有以下記錄：1.中藥材和中藥飲片名稱、批號、投料量及監(jiān)督投料記錄；2.提取工藝的設(shè)備編號、相關(guān)溶劑、浸泡時間、升溫時間、提取時間、提取溫度、提取次數(shù)、溶劑回收等記錄；3.濃縮和干燥工藝的設(shè)備編號、溫度、浸膏干燥時間、浸膏數(shù)量記錄；4.精制工藝的設(shè)備編號、溶劑使用情況、精制條件、收率等記錄；5.其它工序的生產(chǎn)操作記錄；6.中藥材和中藥飲片廢渣處理的記錄。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.生產(chǎn)管理回收溶劑：品種專用回收操作規(guī)程質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)驗證確定回收使用次數(shù)批號管理，可追溯性藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.生產(chǎn)管理清潔：越靠近后端（潔凈區(qū)），清潔要求越高一般區(qū)直接接觸藥液的設(shè)備、工器具應(yīng)有防止污染和交叉污染的措施藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.生產(chǎn)管理中藥產(chǎn)品的質(zhì)量均一性控制：藥材質(zhì)量工藝、設(shè)備參數(shù)控制穩(wěn)定、均一（范圍合理）部分指標(biāo)在線監(jiān)測（NIR）藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)提取自動化系統(tǒng)藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)6.質(zhì)量管理內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)與制劑的相關(guān)性研究第三十三條

中藥材和中藥飲片的質(zhì)量應(yīng)當(dāng)符合國家藥品標(biāo)準(zhǔn)及?。ㄗ灾螀^(qū)、直轄市）中藥材標(biāo)準(zhǔn)和中藥炮制規(guī)范，并在現(xiàn)有技術(shù)條件下，根據(jù)對中藥制劑質(zhì)量的影響程度，在相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加必要的質(zhì)量控制項目。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)6.質(zhì)量管理依據(jù)穩(wěn)定性考察結(jié)果確定貯存期限易揮發(fā)物料效期內(nèi)應(yīng)設(shè)定復(fù)驗期第三十八條對使用的每種中藥材和中藥飲片應(yīng)當(dāng)根據(jù)其特性和貯存條件，規(guī)定貯存期限和復(fù)驗期。第三十九條應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥材、中藥飲片、中藥提取物、中間產(chǎn)品的特性和包裝方式以及穩(wěn)定性考察結(jié)果，確定其貯存條件和貯存期限。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)7.委托生產(chǎn)2014年7月，CFDA發(fā)布“關(guān)于加強中藥生產(chǎn)中提取和提取物監(jiān)督管理的通知”和“中藥提取物備案管理實施細(xì)則”。2016年1月1日起，中藥提取不得委托生產(chǎn)2016年1月1日起，中成藥生產(chǎn)企業(yè)一律不得購買未備案的中藥提取物投料生產(chǎn)。中藥提取物生產(chǎn)企業(yè)一律不予核發(fā)《藥品生產(chǎn)許可證》和《藥品GMP證書》，已核發(fā)的，有效期屆滿后不得再重新審查發(fā)證。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)認(rèn)證經(jīng)驗分享五藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)“以小見大”，細(xì)節(jié)決定成敗。誠信問題：某企業(yè)被斃是因為檢查員在廢紙簍內(nèi)發(fā)現(xiàn)一頁撕碎的記錄，說明企業(yè)不誠信，直接就是嚴(yán)重缺陷。缺陷舉例：12日取樣的的注射用水6個取水點（濃配、軟袋送回口等）、**注射液中間體等檢品的霉菌培養(yǎng)碟未到期即被提前取出銷毀（應(yīng)于18日到期，15日銷毀）某企業(yè)整改報告上交時間與報告中驗證時間矛盾1.嚴(yán)重、主要缺陷藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)從員工的回答上來看公司的培訓(xùn)體系、質(zhì)量體系，如物料、產(chǎn)品放行執(zhí)行不到位、關(guān)鍵設(shè)備未驗證、關(guān)鍵區(qū)域環(huán)境不達(dá)標(biāo)等體現(xiàn)了風(fēng)險管理意識明顯不足，上升到質(zhì)量體系不健全是肯定的。操作與文件的一致性文件與文件、文件與記錄的一致性培訓(xùn)不到位上升到主要缺陷。從幾個企業(yè)的檢查缺陷看，培訓(xùn)不到位是主要缺陷的也不在少數(shù)。1.嚴(yán)重、主要缺陷藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)生產(chǎn)線不穩(wěn)定或合格率明顯偏低等均是主要缺陷的范疇。缺陷舉例：凍干粉針劑車間在注射用奧美拉唑鈉（批號為****）生產(chǎn)過程中灌裝設(shè)備脫塞率較高，時有爆瓶、破瓶等現(xiàn)象，個別瓶次裝量檢測不符合要求。3#灌裝生產(chǎn)線現(xiàn)場檢查時由于膠塞堵塞,多次停機，不能正常生產(chǎn)。如14:09分灌裝前的西林瓶轉(zhuǎn)盤出現(xiàn)倒瓶，操作人員停機，取出倒瓶；14:14分膠塞堵塞停機；14:20分膠塞堵塞停機。已灌有藥液未壓塞的2支西林瓶由于來不及取出進(jìn)入轉(zhuǎn)運軌道，并進(jìn)入凍干柜中。上述現(xiàn)象現(xiàn)場檢查時未及時記錄異常情況及偏差處理記錄。1.嚴(yán)重、主要缺陷藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)2.容易忽視的問題（一）質(zhì)量保證：1.風(fēng)險管理：文件、風(fēng)險評估資料如物料分級、環(huán)境監(jiān)測計劃、無菌取樣計劃等。2.偏差、OOS、CAPA：從車間設(shè)計一直到認(rèn)證前都要有，臺賬、調(diào)查記錄（風(fēng)險評估）、定期回顧、總結(jié)。特別注意：自檢、監(jiān)督檢查、生產(chǎn)許可證換發(fā)檢查缺陷要按文件規(guī)定處理。缺陷舉例：現(xiàn)場檢查時灌裝工序上塞率偏離規(guī)定值未按偏差處理規(guī)程執(zhí)行。藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.變更：新增車間應(yīng)按變更管理；從設(shè)計到應(yīng)用之間的變更，包括與竣工圖紙相比較的變更等。4.穩(wěn)定性考察：考察條件、設(shè)備；考察計劃、方案、總結(jié)報告或階段性總結(jié)報告、OOT限度的設(shè)定；考察時間偏差限度；培養(yǎng)基模擬灌裝樣品培養(yǎng)條件、設(shè)備等。2.容易忽視的問題藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)5.質(zhì)量回顧：回顧+分析，制定合格限度或上下限、警戒限、糾偏限等，不良趨勢要按偏差或CAPA進(jìn)行調(diào)查處理。從年度產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告入手了解產(chǎn)品質(zhì)量總體情況。同品種不同車間生產(chǎn)成品率的差異警戒限設(shè)定的合理性2.容易忽視的問題藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)6.供應(yīng)商：審計、評估及批準(zhǔn)，供貨年度評審等；合格供應(yīng)商名單；物料編碼等。7.發(fā)運與召回：發(fā)運記錄；模擬召回。8.自檢：根據(jù)文件制定計劃、方案、組織實施，自檢方案應(yīng)運用風(fēng)險評估的理念，盡量全面。9.物料產(chǎn)品放行：放行人或轉(zhuǎn)授權(quán)人資質(zhì)、培訓(xùn)；放行程序。2.容易忽視的問題藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)（二）機構(gòu)與人員：1.組織機構(gòu)圖、部門職責(zé)、崗位職責(zé)：一一對應(yīng)關(guān)系。2.關(guān)鍵人員：崗位職責(zé)與實際執(zhí)行是否一致，人員資格資質(zhì)，勞動合同，體檢記錄、個人培訓(xùn)考核記錄等。2.1企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人2.2變更管理、中藥材和中藥飲片質(zhì)量管理專人2.3物料放行人、ADR專人2.容易忽視的問題藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)3.培訓(xùn)體系：文件、培訓(xùn)計劃、新員工崗前培訓(xùn)、轉(zhuǎn)崗人員培訓(xùn)、繼續(xù)培訓(xùn)及培訓(xùn)計劃的制定過程。人員回答錯誤→是否培訓(xùn)？考核是否完善？考核方法是否適用？→是否定期評估培訓(xùn)效果缺陷舉例：未定期評估培訓(xùn)的實際效果。4.健康檔案：一般是抽查新員工，比較關(guān)注是否體檢結(jié)果出來后方可上崗；主動上報身體不適的制度2.容易忽視的問題藥品質(zhì)量管理體系的建立與持續(xù)改進(jìn)（三）廠房設(shè)施設(shè)備潔凈區(qū)密封性：比較關(guān)注，尤其是比較隱蔽的部位，如潔凈區(qū)內(nèi)消防