再生障礙性貧血治療

2024/6/121再生障礙性貧血

石家莊平安醫(yī)院血液科2024/6/122再生障礙性貧血概述

再生障礙性貧血（aplasticanemia）簡(jiǎn)稱再障系多種病因引起的造血障礙，導(dǎo)致紅骨髓總?cè)萘繙p少，代以脂肪髓，造血衰竭，以全血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)的一組綜合征。據(jù)國(guó)內(nèi)21?。ㄊ校┳灾螀^(qū)的調(diào)查，年發(fā)病率為0．74/10萬(wàn)人口，明顯低于白血病的發(fā)病率；慢性再障發(fā)病率為0．60／10萬(wàn)人口，急性再障為0．14／10萬(wàn)人口；各年齡組均可發(fā)病，但以青壯年多見(jiàn)；男性發(fā)病率略高于女性。

2024/6/123再生障礙性貧血診斷1987年第四屆全國(guó)再障學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的再障診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①全血細(xì)胞減少，網(wǎng)織紅細(xì)胞絕對(duì)值減少。②一般無(wú)脾腫大。③骨髓檢查顯示至少一部位增生減低或重度減低（如增生活躍，巨核細(xì)胞應(yīng)明顯減少，骨髓小粒成份中應(yīng)見(jiàn)非造血細(xì)胞增多。有條件者應(yīng)作骨髓活檢等檢查）。④能除外其他引起全血細(xì)胞減少的疾病，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、骨髓增生異常綜合征中的難治性貧血、急性造血功能停滯、骨髓纖維化、急性白血病、惡性組織細(xì)胞病等。⑤一般抗貧血藥物治療無(wú)效。2024/6/124再生障礙性貧血病因?qū)W再障的發(fā)病可能和下列因素有關(guān)：

（一）藥物因素是最常見(jiàn)的發(fā)病因素

（二）化學(xué)毒物（三）電離輻射（四）病毒感染（五）免疫因素（六）遺傳因素（七）其他因素2024/6/125藥物因素藥物性再障有兩種類(lèi)型：①和劑量有關(guān)，系藥物毒性作用，達(dá)到一定劑量就會(huì)引起骨髓抑制，一般是可逆的，如各種抗腫瘤藥。如阿糖胞苷和甲氨蝶呤等主要作用于容易分裂的較成熟的多能干細(xì)胞，因此發(fā)生全血細(xì)胞減少時(shí)，骨髓仍保留一定量的多能干細(xì)胞，停藥后再障可以恢復(fù)；白消安和亞硝脲類(lèi)不僅作用于進(jìn)入增殖周期的干細(xì)胞，并且也作用于非增殖周期的干細(xì)胞，因此常導(dǎo)致長(zhǎng)期骨髓抑制難以恢復(fù)。此外，苯妥英鈉、吩噻嗪、硫尿嘧啶及氯霉素等也可以引起與劑量有關(guān)的骨髓抑制。②和劑量關(guān)系不大，僅個(gè)別患者發(fā)生造血障礙，多系藥物的過(guò)敏反應(yīng)，常導(dǎo)致持續(xù)性再障。，常見(jiàn)的有氯（合）霉素、有機(jī)砷、阿的平、三甲雙酮、保泰松、金制劑、氨基比林、吡羅昔康（炎痛喜康）、磺胺、甲砜霉素、卡比馬唑（甲亢平）、甲巰咪唑（他巴唑）、氯磺丙脲等。藥物性再障最常見(jiàn)是由氯霉素引起的。氯霉素可發(fā)生上述二種類(lèi)型的藥物性再障，氯（合）霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)含有一個(gè)硝基苯環(huán)，其骨髓毒性作用與亞硝基-氯霉素有關(guān)，它可抑制骨髓細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA聚合酶，導(dǎo)致DNA及蛋白質(zhì)合成減少，也可抑制血紅素的合成，幼紅細(xì)胞漿內(nèi)可出現(xiàn)空泡及鐵粒幼細(xì)胞增多。這種抑制作用是可逆性的，一旦藥物停用，血象即恢復(fù)。氯霉素也可引起和劑量關(guān)系不大的過(guò)敏反應(yīng)，引起骨髓抑制多發(fā)生于服用氯霉素后數(shù)周或數(shù)月，也可在治療過(guò)程中突然發(fā)生。其機(jī)理可能是通過(guò)自身免疫直接抑制造血干細(xì)胞或直接損傷干細(xì)胞的染色體所致。這類(lèi)作用往往是不可逆的，即使藥物停用。凡干細(xì)胞有遺傳性缺陷者，對(duì)氯霉素的敏感性增加。2024/6/126化學(xué)毒物

苯及其衍化物和再障關(guān)系已為許多實(shí)驗(yàn)研究所肯定，苯進(jìn)入人體易固定于富含脂肪的組織，慢性苯中毒時(shí)苯主要固定于骨髓，苯的骨髓毒性作用是其代謝產(chǎn)物所致，后者可作用于造血祖細(xì)胞，抑制其DNA和RNA的合成，并能損害染色體。改革開(kāi)放以來(lái)，鄉(xiāng)鎮(zhèn)企業(yè)興起，由于不注意勞動(dòng)保護(hù)，苯中毒致再障發(fā)病率有所上升。苯中毒再障可呈慢性型，也可呈急性嚴(yán)重型，以后者居多。2024/6/127電離輻射

Ｘ線、γ線或中子可穿過(guò)或進(jìn)入細(xì)胞直接損害造血干細(xì)胞和骨髓微環(huán)境。長(zhǎng)期超允許量放射線照射（如放射源事故）可致再障。2024/6/128病毒感染

病毒性肝炎和再障的關(guān)系已較肯定，稱為病毒性肝炎相關(guān)性再障，是病毒性肝炎最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率不到1．0％，占再障患者的3．2％。引起再障的肝炎類(lèi)型至今尚未肯定，約80％由非甲非乙型肝炎引起，可能為丙型肝炎，其余由乙型肝炎引起。肝炎相關(guān)性再障臨床上有兩種類(lèi)型：急性型居多數(shù)，起病急，肝炎和再障發(fā)病間期平均10周左右，肝炎已處于恢復(fù)期，但再障病情重，生存期短，發(fā)病年齡輕，大多系在非甲非乙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)病；慢性型屬少數(shù)，大多在慢性乙型肝炎基礎(chǔ)上發(fā)病，病情輕，肝炎和再障發(fā)病間期長(zhǎng)，生存期也長(zhǎng)。其發(fā)病機(jī)理仍不清楚。肝炎病毒對(duì)造血干細(xì)胞有直接抑制作用，還可致染色體畸變，并可通過(guò)病毒介導(dǎo)的自身免疫異常。病毒感染尚可破壞骨髓微循環(huán)。2024/6/129免疫因素

再障可繼發(fā)于胸腺瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，患者血清中可找到抑制造血干細(xì)胞的抗體。部分原因不明的再障可能也存在免疫因素。2024/6/1210遺傳因素

Fanconi貧血系常染色體隱性遺傳性疾病，有家族性。貧血多發(fā)現(xiàn)在5～10歲，多數(shù)病例伴有先天性畸形，特別是骨骼系統(tǒng)，如拇指短小或缺如、多指、橈骨縮短、體格矮小、小頭、眼裂小、斜視、耳聾、腎畸形及心血管畸形等，皮膚色素沉著也很常見(jiàn)。本病HBF常增高，染色體異常發(fā)生率高，DNA修復(fù)機(jī)制有缺陷，因此惡性腫瘤，特別是白血病的發(fā)生率顯著增高。10％患兒雙親有近親婚配史。2024/6/1211其他因素

罕有病例報(bào)告，再障在妊娠期發(fā)病，分娩或人工流產(chǎn)后緩解，第二次妊娠時(shí)再發(fā)，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為可能是巧合。此外，再障尚可繼發(fā)于慢性腎功能衰竭、嚴(yán)重的甲狀腺或前（腺）腦垂體功能減退癥等。PNH和再障關(guān)系相當(dāng)密切2024/6/1212再生障礙性貧血臨床表現(xiàn)

分先天性和獲得性兩大類(lèi)，以獲得性居絕大多數(shù)。先天性再障甚罕見(jiàn)，其主要類(lèi)型為Fanconi貧血。獲得性再障可分原發(fā)和繼發(fā)性兩型，前者系原因不明者，約占獲得性再障的50％；又可按臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象不同綜合分型，分為急性和慢性兩型；國(guó)外按嚴(yán)重度劃分出嚴(yán)重型再障，后者劃分標(biāo)準(zhǔn)須血象具備以下三項(xiàng)中之二項(xiàng)：①中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜500／mm3，②血小板數(shù)＜2萬(wàn)／mm3，③網(wǎng)織紅細(xì)胞（紅細(xì)胞壓積糾正值）＜1％；骨髓細(xì)胞增生程度低于正常的25％，如＜50％，則造血細(xì)胞＜30％。其中中性粒細(xì)胞絕對(duì)值＜200／mm3者稱極重型再障。1987年第四屆全國(guó)再障學(xué)術(shù)會(huì)議上將急性再障稱重型再障Ｉ型，慢性再障后期發(fā)生急變者稱重型再障Ⅱ型。2024/6/1213急性型再障

起病急，進(jìn)展迅速，常以出血和感染發(fā)熱為首起及主要表現(xiàn)。病初貧血常不明顯，但隨著病程發(fā)展，呈進(jìn)行性進(jìn)展。幾乎均有出血傾向，60%以上有內(nèi)臟出血，主要表現(xiàn)為消化道出血、血尿、眼底出血（常伴有視力障礙）和顱內(nèi)出血。皮膚、粘膜出血廣泛而嚴(yán)重，且不易控制。病程中幾乎均有發(fā)熱，系感染所致，常在口咽部和肛門(mén)周?chē)l(fā)生壞死性潰瘍，從而導(dǎo)致敗血癥。肺炎也很常見(jiàn)。感染和出血互為因果，使病情日益惡化，如僅采用一般性治療多數(shù)在一年內(nèi)死亡。2024/6/1214慢性型再障

起病緩慢，以分血為首起和主要表現(xiàn)；出血多限于皮膚粘膜，且不嚴(yán)重；可并發(fā)感染，但常以呼吸道為主，容易控制。若治療得當(dāng)，堅(jiān)持不懈，不少患者可獲得長(zhǎng)期緩解以至痊愈，但也有部分病人遷延多年不愈，甚至病程長(zhǎng)達(dá)數(shù)十年，少數(shù)到后期出現(xiàn)急性再障的臨床表現(xiàn)，稱為慢性再障急變型（重型再障）。2024/6/1215再生障礙性貧血輔助檢查

（一）血象

呈全血細(xì)胞減少，貧血屬正常細(xì)胞型，亦可呈輕度大紅細(xì)胞。紅細(xì)胞輕度大小不一，但無(wú)明顯畸形及多染現(xiàn)象，一般無(wú)幼紅細(xì)胞出現(xiàn)。網(wǎng)織紅細(xì)胞顯著減少。

（二）骨髓象

急性型呈多部位增生減低或重度減低，三系造血細(xì)胞明顯減少，尤其是巨核細(xì)胞和幼紅細(xì)胞；非造血細(xì)胞增多，尤為淋巴細(xì)胞增多。慢性型不同部位穿刺所得骨髓象很不一致，可從增生不良到增生象，但至少要有一個(gè)部位增生不良；如增生良好，晚幼紅細(xì)胞（炭核）比例常增多，其核不規(guī)則分葉狀，呈現(xiàn)脫核障礙，但巨核細(xì)胞明顯減少。骨髓涂片肉眼觀察油滴增多，骨髓小粒鏡檢非造血細(xì)胞和脂肪細(xì)胞增多，一般在60％以上。

2024/6/1216再生障礙性貧血輔助檢查

三）骨髓活組織檢查和放射性核素骨髓掃描

由于骨髓涂片易受周?chē)合♂尩挠绊?，有時(shí)一、二次涂片檢查是難以正確反映造血情況，而骨髓活組織檢查對(duì)估計(jì)增生情況優(yōu)于涂片，可提高診斷正確性。硫化99m锝或氯化111銦全身骨髓γ照相可反映全身功能性骨髓的分布，再障時(shí)在正常骨髓部位的放射性攝取低下甚至消失，因此可以間接反映造血組織減少的程度和部位。

（四）其他檢查

造血祖細(xì)胞培養(yǎng)不僅有助于診斷，而且有助于檢出有無(wú)抑制性淋巴細(xì)胞或血清中有無(wú)抑制因子。成熟中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活力增高，血清溶菌酶活力減低?？箟A血紅蛋白量增多。染色體檢查除Fanconi貧血染色體畸變較多外，一般再障屬正常，如有核型異常須除外骨髓增生異常綜合征。

2024/6/1217再生障礙性貧血鑒別診斷

（一）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿

尤其是血紅蛋白尿不發(fā)作者極易誤診為再障。本病出血和感染較少見(jiàn)，網(wǎng)織紅細(xì)胞增高，骨髓幼紅細(xì)胞增生，尿中含鐵血黃素、糖水試驗(yàn)及Ham試驗(yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)，成熟中性粒細(xì)胞堿性磷酸酶活力低于正常，均有助于鑒別。

（二）骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticSyNdrome，MDS）FAB協(xié)作組將MDS分為五型，其中難治性貧血型易和不典型再障相混淆。MDS雖有全血細(xì)胞減少，但骨髓三系細(xì)胞均增生，巨核細(xì)胞也增多，三系中均可見(jiàn)有病態(tài)造血，染色體檢查核型異常占20％～60％，骨髓組織切片檢查可見(jiàn)"造血前驅(qū)細(xì)胞異常分布"現(xiàn)象。

2024/6/1218再生障礙性貧血鑒別診斷

（三）低增生性急性白血病

多見(jiàn)于老年人，病程緩慢或急進(jìn)，肝、脾、淋巴結(jié)一般不腫大，外周呈全血細(xì)胞減少，未見(jiàn)或偶見(jiàn)少量原始細(xì)胞。骨髓灶性增生減低，但原始細(xì)胞百分比已達(dá)白血病診斷標(biāo)準(zhǔn)。

（四）純紅細(xì)胞再生障礙性貧血

溶血性貧血的再障危象和急性造血停滯，可呈全血細(xì)胞減少，起病急，有明確誘因，去除后可自行緩解，后者骨髓象中可出現(xiàn)巨原紅細(xì)胞。慢性獲得性純紅再障如有白細(xì)胞和血小板輕度減少，需注意和慢性再障作鑒別。2024/6/1219再障發(fā)病機(jī)制再障（aplastic

anemia,AA）是一種骨髓造血的功能過(guò)度抑制性疾病，其病理機(jī)制呈高度異質(zhì)性，不同的患者有不同的發(fā)病機(jī)制。多年來(lái)熱點(diǎn)一直在造血干細(xì)胞、微環(huán)境及免疫系統(tǒng)上。從長(zhǎng)遠(yuǎn)看，對(duì)再障患者的治療應(yīng)根據(jù)其不同的病理機(jī)制分型選擇不同的治療方案?，F(xiàn)就近年來(lái)關(guān)于再障發(fā)病機(jī)制及臨床治療研究進(jìn)展簡(jiǎn)述如下2024/6/1220造血干/祖細(xì)胞量和質(zhì)的異常1再障骨髓中造血干細(xì)胞明顯減少,干細(xì)胞集落形成能力顯著降低，異常干細(xì)胞可抑制正常干細(xì)胞功能，應(yīng)用抗CD34及抗CD33單克隆抗體,通過(guò)熒光活化細(xì)胞分選術(shù)(FACS),檢測(cè)了15例再障及11例正常人骨髓中造血干/祖細(xì)胞的數(shù)量,發(fā)現(xiàn)再障患者CD34+細(xì)胞較正常減少68%(P<0.01),CD33+細(xì)胞減少47%,CD34+/CD33-、CD34+/CD33+及CD34-/CD33+細(xì)胞分別減少67%、80%及44%。從再障及正常人骨髓中分選出CD34+細(xì)胞,并分別接種到照射過(guò)的正?；|(zhì)細(xì)胞上行長(zhǎng)期骨髓培養(yǎng)(LTBMC),結(jié)果發(fā)現(xiàn)再障患者CD34+細(xì)胞粒-巨噬細(xì)胞集落(CFU-GM)及爆式紅系集落(BFU-E)均明顯低于正常。2024/6/1221造血干/祖細(xì)胞量和質(zhì)的異常2嚴(yán)重再障(SAA)患者DNA修復(fù)能力明顯降低,用抗淋巴細(xì)胞球蛋白(ALG)治療后仍不能糾正。3部分經(jīng)免疫抑制治療有效的再障患者,在長(zhǎng)期隨訪過(guò)程中演變?yōu)榭寺⌒约膊?如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增生異常綜合征、急性髓細(xì)胞白血病等。2024/6/1222造血干/祖細(xì)胞量和質(zhì)的異常4再障患者體內(nèi)均有一定數(shù)量的補(bǔ)體敏感細(xì)胞,體外實(shí)驗(yàn)也證明再障造血干/祖細(xì)胞對(duì)補(bǔ)體敏感性增強(qiáng)。

5一些學(xué)者應(yīng)用3種X-連鎖基因(PGK、MBPRT及M27H)進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)11.1%～77%的再障患者為單克隆造血?？寺⌒栽煅从吃煅杉?xì)胞池的耗竭。6未經(jīng)預(yù)處理的再障孿生子之間的骨髓移植獲得成功,是再障造血干/祖細(xì)胞量和質(zhì)異常的有力證明。2024/6/1223異常免疫反應(yīng)損傷造血干/祖細(xì)胞1大量實(shí)驗(yàn)證明,再障骨髓衰竭主要與活化的細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞細(xì)胞(CTL,包括HLA-DR+CD8+CD8-CD56+細(xì)胞及δTCSI+γδ-TCR+細(xì)胞等)有關(guān)。對(duì)再障骨髓及外周血中T淋巴細(xì)胞表型變化進(jìn)行比較研究發(fā)現(xiàn),(1)再障患者骨髓中上述活化的CTL均明顯高于外周血,說(shuō)明活化的CTL主要作用于骨髓這個(gè)靶器官;(2)急性再障骨髓中活化的CTL明顯高于慢性再障,說(shuō)明活化的CTL在介導(dǎo)前者的異常免疫反應(yīng)中起主導(dǎo)作用;(3)免疫抑制治療前患者骨髓中活化的CTL明顯高于治療后有效病例,說(shuō)明免疫抑制藥物對(duì)活化的CTL有明顯作用,亦排除了治療期間輸血的影響。2024/6/1224異常免疫反應(yīng)損傷造血干/祖細(xì)胞2活化的CTL可分泌多種造血負(fù)調(diào)控因子包括干擾素(IFN-γ)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素-2(IL-2)22、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP-1α)及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)等。再障血清中上述因子水平明顯增高,致骨髓造血干/祖細(xì)胞增殖分化受損,其中以IFN-γ體外造血抑制作用最明顯。由某些藥物,化學(xué)物質(zhì)及病毒誘發(fā)的再障可能主要由IFN-γ介導(dǎo),再障患者骨髓細(xì)胞IFN-γmRNA表達(dá)陽(yáng)性率高達(dá)73.1%,骨髓培養(yǎng)上清液中IFN-γ亦明顯增高。經(jīng)免疫抑制治療后的有效病例,IFN-γmRNA表達(dá)轉(zhuǎn)為陰性,血清IFN-γ明顯減少,體外CFU-GM產(chǎn)率明顯恢復(fù)。再如TGF-β可選擇性地抑制依賴IL-3、GM-CSF、IL-6和IL-9等造血因子的造血干/祖細(xì)胞的增殖和分化。2024/6/1225異常免疫反應(yīng)損傷造血干/祖細(xì)胞3再障骨髓衰竭可能與其造血干/祖細(xì)胞過(guò)度凋亡相關(guān)?；颊唧w內(nèi)高水平的IFN-γ及TNF-α可上調(diào)其CD34+細(xì)胞Fas抗原表達(dá),后者與其配體結(jié)合后啟動(dòng)凋亡程序,該程序可逃避BCL-2及BCL-X抗凋亡效應(yīng)進(jìn)而導(dǎo)致骨髓造血功能衰竭。此外,IFN-γ及TNF-α還能誘導(dǎo)一氧化氮(NO)合成酶加速CD34+細(xì)胞漿內(nèi)NO的合成,NO的直接細(xì)胞毒性作用可加重骨髓衰竭進(jìn)程。.4有人檢測(cè)再障Tac+細(xì)胞增高者占73.3%,Tac抗原表達(dá)增高提示患者淋巴細(xì)胞亞群處于“預(yù)激活狀態(tài)”。有人發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞可直接,亦可通過(guò)產(chǎn)生IFN-γ及IL-2等淋巴因子而抑制較成熟的造血細(xì)胞集落的生長(zhǎng)。2024/6/1226造血微環(huán)境支持功能缺陷

造血微環(huán)境包括基質(zhì)細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子。研究發(fā)現(xiàn)再障骨髓基質(zhì)萎縮、脂肪化、成纖維集落形成單位(CFU-F)減少,集落刺激活性(CSA)降低,但造血生長(zhǎng)因子(HGFs)生成并無(wú)異常。其中紅細(xì)胞生成素(EPO)、粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)及巨核細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)等代償性增高。但再障造血干/祖細(xì)胞對(duì)上述HGFs反應(yīng)性明顯降低或缺乏反應(yīng)性,部分再障患者血清干細(xì)胞因子(SCF)、IL-1、IL-3及IL-6水平減低。以上改變可能不是引起再障的始因,但在某些致病因素,如放射線、氯霉素等作用下,因同時(shí)累及骨髓基質(zhì)細(xì)胞而使再障病情加重。2024/6/1227

遺傳傾向

再障常有HLA-DR2型抗原連鎖傾向,該型患者對(duì)免疫抑制治療(IST)效果較好,兒童再障中可見(jiàn)HLA-DPW3型抗原顯著增高,患者家屬中常有造血干/祖細(xì)胞增殖能力明顯降低,并可見(jiàn)家族性再障。再障患者對(duì)氯霉素易感性受遺傳控制,對(duì)其他毒物或病毒易感性也可能與遺傳因素有關(guān)。上述現(xiàn)象說(shuō)明,少數(shù)再障存在“脆弱”骨髓造血功能遺傳傾向。西醫(yī)治療1．去除病因凡影響造血系統(tǒng)的藥物均不能使用，除必須檢查外，避免與射線接觸，有病毒性肝炎者，積極治療肝炎，因妊娠引起再障，根據(jù)不同情況，考慮是否終止妊娠。2024/6/1228西醫(yī)治療2．雄性激素它的作用機(jī)理是由于能增加促紅細(xì)胞生成素的產(chǎn)生，加強(qiáng)促紅細(xì)胞生成素對(duì)造血干細(xì)胞的作用，能激發(fā)處于休止期的多能干細(xì)胞（CFU-S）進(jìn)入細(xì)胞增殖周期，而產(chǎn)生紅系定向干細(xì)胞，可促進(jìn)CFU-E、CFU-C向成熟分化，這類(lèi)藥物起效慢，至少連續(xù)用藥3～6個(gè)月，才能判斷療效。副作用有雄性化，表現(xiàn)為痤瘡、毛發(fā)增多，男性性欲增強(qiáng)、女性聲音低啞、陰蒂肥大、乳房縮小、停經(jīng)，易出現(xiàn)肝功能損害，但停藥后易恢復(fù)，有的出現(xiàn)下肢浮腫，腓腸肌痙攣，兒童骨骼成熟加速。2024/6/1229西醫(yī)治療雄性激素（1）丙酸睪丸酮（testosteronepropionate）：每次50～100mg，每日肌注1次。（2）康力龍（stanozo1o1um，商品名winstrol）：每次2～4mg，每日三次，口服。（3）大力補(bǔ)：又名17-去氫甲基睪丸酮（methandienonum，商品名dianabol），（4）康復(fù)龍，又名羥甲雄酮（oxymetholone），（5）庚酸睪丸酮（de1atestryl）（6）復(fù)方長(zhǎng)效睪丸酮注射劑（巧理寶，

trio1andren）為油劑注射液，內(nèi)含丙酸睪丸酮（TP）

20mg，戊酸睪丸酮（TV）80mg，和十一烷酸睪丸酮（TU）150mg共含睪丸酮酯250mg，肌注，每周2次，每次250mg。（7）達(dá)那唑

（8）十一酸睪酮2024/6/1230西醫(yī)治療3．血管擴(kuò)張劑作用機(jī)理，以654-2（為例，解除微環(huán)境的血管痙攣，調(diào)整其血流灌注，從而改善造血微環(huán)境，使造血組織有豐富的血液供給，恢復(fù)其造血功能。此外，再障病人血中環(huán)核苷酸（cAMP）降低、環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）升高，而654-2為M型受體阻滯劑，可增加cAMP而抑制cGMp，使cAMP／cGMP比值升高，有利于造血干細(xì)胞的增殖和分化，故治療再障有效。常用者有：（1）654-2：按0.5～2mg／kg體重，加入5％～10％葡萄糖液250～500m1，每日一次靜滴，多在2～3小時(shí)內(nèi)滴完。另睡前口服65個(gè)2或莨菪浸膏片每日10～40mg，一個(gè)月為一療程，休息7天后可重復(fù)使用。（2）莨菪浸膏片：口服，初用每日三次，每日20～40mg，以后逐日遞增10～20mg，直至每次240～300mg，仍日服三次，一個(gè)月為一療程，休息7天后可重復(fù)使用。2024/6/1231西醫(yī)治療4.脊髓神經(jīng)興奮劑由于骨髓的造血功能與脊髓神經(jīng)興奮狀態(tài)有關(guān)，故此劑可用于治療再障，但常與雄性激素聯(lián)用。(1)硝酸士的寧：（2）一葉萩堿：成人每日8～16mg肌注，小兒酌減，連用1．5～2個(gè)月，開(kāi)始出現(xiàn)療效，療程不得少于4個(gè)月。2024/6/1232西醫(yī)治療5.免疫調(diào)節(jié)劑

左旋咪唑，每次50mg，每日服3次，連續(xù)服藥3天，休息4天，療程為3個(gè)月以上。其他尚有胸腺素，轉(zhuǎn)移因子等。6.免疫抑制劑抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG)，環(huán)孢霉素A(CsA)，

西羅莫司等。2024/6/12332024/6/1234嚴(yán)重型再障(SAA)的治療研究

造血干細(xì)胞移植(HSCT)

1

異基因骨髓移植(allo-BMT)2

其他(1)同基因骨髓移植(syn-BMT),孿生子供髓,10年生存率達(dá)80%～90%。(2)無(wú)關(guān)供體(MUD)allo-BMT,可能存在1個(gè)或1個(gè)以上HLA位點(diǎn)不匹配,有效率僅為20%～60%。(3)外周血干細(xì)胞移植(PBSCT),（4）臍血干細(xì)胞移植(CBSCT)2024/6/1235嚴(yán)重型再障(SAA)的治療研究

抗淋巴細(xì)胞球蛋白/抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ALG/ATG)ALG/ATG是一種對(duì)免疫活性細(xì)胞及造血細(xì)胞具有多種作用的多克隆抗淋巴細(xì)胞血清。1977年以來(lái)已成為無(wú)匹配供體的SAA患者的首選藥物。有效率為40%～70%,并可使40%～80%的患者脫離輸血。目前多采用馬制劑每日10～15mg/kg,或兔制劑每日3～5mg/kg,共用5天的治療方案。近年來(lái)由于隔離措施,廣譜有效抗生素及血制品等支持治療措施的改善,與雄激素(Adr)、CsA、HGFs的聯(lián)合應(yīng)用,使ALG/ATG的療效得到了明顯提高。第一療程ALG/ATG治療無(wú)反應(yīng)的患者,在抗過(guò)敏藥物治療下行第2至第4療程治療,部分患者可獲得治療反應(yīng)。目前尚未能找到預(yù)測(cè)ALG/ATG療效反應(yīng)的理想臨床參數(shù)及體外實(shí)驗(yàn)指標(biāo),但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,年輕(<20歲)的非常嚴(yán)重SAA(VSAA)患者療效較差,治療前病程<3個(gè)月,中性粒細(xì)胞>0.2×109/L,血清IL-2及sIL-2R增高,病程中無(wú)明顯感染者療效較好。ALG/ATG治療常見(jiàn)不良反應(yīng)有發(fā)熱、過(guò)敏反應(yīng)、出血趨勢(shì)加重以及血清病反應(yīng)。2024/6/1236嚴(yán)重型再障(SAA)的治療研究血清病反應(yīng)多發(fā)生在治療后第2周。出血趨勢(shì)加重是由于血小板消耗所致,以血尿和顱內(nèi)出血多見(jiàn)。皮質(zhì)類(lèi)固醇的聯(lián)合應(yīng)用及血小板輸注可減輕上述不良反應(yīng)的發(fā)生。ALG/ATG具有T細(xì)胞及非T細(xì)胞的細(xì)胞毒性免疫抑制作用,ATG治療前收集的外周血CD8+細(xì)胞能夠明顯抑制SAA患者骨髓CD34+細(xì)胞的BFU-E及CFU-GM生長(zhǎng),而ATG治療后恢復(fù)期再生障礙性貧血(AA)患者外周血CD8+細(xì)胞的造血抑制活性消失。ATG治療有效患者外周血IL-2受體(IL-2R)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量顯著減少,故推測(cè)IL-2R(+)細(xì)胞可能是ATG作用的靶細(xì)胞2024/6/1237嚴(yán)重型再障(SAA)的治療研究ALG/ATG亦是一種免疫刺激劑,具有類(lèi)似PHA但較之更強(qiáng)的致絲裂原作用,能促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖,從而增加HGFs,如IL-3、GM-CSF合成及釋放?；颊邔?duì)ALG療效反應(yīng)與其外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMNC)生成GM-CSF量呈正相關(guān)。此外,ALG/ATG還可作用于造血干/祖細(xì)胞表面受體,如CD45RO等,直接刺激造血干/祖細(xì)胞生長(zhǎng)或使它對(duì)HGFs敏感性增高?，F(xiàn)在大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為,ALG/ATG的治療作用可能來(lái)源于其對(duì)造血干/祖細(xì)胞免疫抑制、免疫刺激及直接作用的混合效應(yīng)。ALG/ATG的不足之處是有效病例血液學(xué)緩解不完全,部分病例易復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為10%～20%。復(fù)發(fā)中位時(shí)間為778天。注重SAA的維持治療,可顯著降低ALG/ATG治療病例的復(fù)發(fā)率。ALG/ATG的另一弊端為遠(yuǎn)期克隆性疾病的發(fā)生率較高,綜合分析451例,克隆性疾病的發(fā)生率為15.5%(其中PNH8.9%、MDS4.9%、AML1.6%、T細(xì)胞淋巴瘤0.2%),但國(guó)內(nèi)ALG/ATG治療病例克隆性疾病的發(fā)生率并不高。2024/6/12大醫(yī)一院中心ICU萬(wàn)獻(xiàn)堯38嚴(yán)重型再障(SAA)的治療研究環(huán)孢霉素A(CsA)

CsA是一種特異性較強(qiáng)的免疫抑制劑。近20年來(lái)已成為治療SAA的一線藥物,單用的療效為40%～50%,與Adr、ALG/ATG等并用可明顯提高CAA和SAA的有效率和生存率。CsA可使ALG/ATG難治的SAA產(chǎn)生50%的反應(yīng)率。由于過(guò)敏、血小板嚴(yán)重減少或白細(xì)胞重度低下對(duì)ALG/ATG難以耐受的SAA患者可考慮首先應(yīng)用CsA治療。近年來(lái),CsA已和Adr一起作為再障維持治療的重要藥物。CsA的劑量以3～6mg·kg-1·d-1為宜,療程不短于半年,多數(shù)患者需延長(zhǎng)至1～2年以上。治療前檢測(cè)患者血肌酐水平作為基數(shù),療程中應(yīng)控制在基數(shù)的1.5倍以下。如條件允許或劑量較大,需定期檢測(cè)CsA血藥濃度,以保持在200～400μg/ml為佳。SAA患者有下列指標(biāo)之一者,往往提示對(duì)CsA有較好的療效反應(yīng):(1)骨髓E/G>0.6;(2)CsA能促進(jìn)體外CFU-GM生長(zhǎng);(3)白細(xì)胞抗原DR2位點(diǎn)陽(yáng)性;(4)血清IL-2及sIL-2R增高;(5)BMMNCIFN-γmRNA陽(yáng)性;2024/6/1239嚴(yán)重型再障(SAA)的治療研究環(huán)孢霉素A(CsA)(6)具有HLAⅡ類(lèi)基因單倍型。已有研究結(jié)果表明,CsA可通過(guò)阻斷sIL-2R來(lái)防止細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)的活化,抑制活化的CTL分泌過(guò)量IL-2及IFN-γ等造血負(fù)調(diào)控因子。還發(fā)現(xiàn)CsA能調(diào)節(jié)NK細(xì)胞活性,并間接提高GM-CSF的水平。CsA具有不抑制骨髓,不增加感染機(jī)會(huì),使用安全,便于在門(mén)診和基層應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)。CsA的不良反應(yīng)主要為腎毒性,其他還有消化道反應(yīng)、多毛癥、手顫、高膽紅素血癥及神經(jīng)末稍感覺(jué)異常等。為了減少不良反應(yīng),初始劑量宜小,如3～5mg·kg-1·d-1,以后逐漸加量,使血藥濃度維持在200～400μg/ml,遠(yuǎn)期并發(fā)癥方面,最近有人報(bào)告CsA與G-CSF長(zhǎng)期應(yīng)用有發(fā)生較高克隆性疾病的傾向。2024/6/1240嚴(yán)重型再障(SAA)的治療研究

其他免疫抑制劑1.環(huán)磷酰胺(CTX)

CTX常規(guī)用于SAA患者allo-BMT的預(yù)處理,有報(bào)道少數(shù)患者經(jīng)大劑量CTX預(yù)處理后未接受allo-BMT而恢復(fù)了自身造血功能,提示大劑量CTX單用治療SAA可能有效。Brodsky等隨機(jī)應(yīng)用大劑量CTX(45mg·kg-1·d-1×4)治療10例無(wú)HLA匹配同胞兄妹作供體的患者,隨機(jī)加用或不加用CsA,結(jié)果7例獲完全緩解,用或不用CsA對(duì)療效無(wú)影響,長(zhǎng)期隨訪(7.3～17.8年)結(jié)果,除1例輸血感染AIDS病于44個(gè)月后死亡外,其它6例仍持續(xù)完全緩解。CTX治療SAA的療效尚有待更大系列的臨床研究加以驗(yàn)證。2024/6/1241嚴(yán)重型再障(SAA)的治療研究其他免疫抑制劑2.甲基強(qiáng)的松龍(MP)SAA在應(yīng)用ALG/ATG、CsA條件不具備時(shí)可選用MP。單用MP的療效較差,一般多與ALG/ATG、CsA、Adr聯(lián)用,有效率為60%左右。常規(guī)劑量的MP可作為小兒先天性純紅細(xì)胞再障(DBA)的首選治療,治療后患者出現(xiàn)療效快(平均為18d),輸血少,療效也較鞏固。MP的常規(guī)劑量為2mg·kg-1·d-1,療程4～8周。大劑量MP的初始劑量為20～30mg·kg-1·d-1,每3d半量遞減,療程為1個(gè)月。MP的作用可能與抑制淋巴細(xì)胞的增殖分化和增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性有關(guān)。大劑量MP治療的副作用較明顯,有感染、庫(kù)欣綜合征、高血壓、高血糖、胃腸道出血、骨關(guān)節(jié)缺血性壞死、精神異常等,臨床上應(yīng)慎用。2024/6/1242嚴(yán)重型再障(SAA)的治療研究其他免疫抑制劑3.大劑量免疫球蛋白(HDIG)

單用HDIG治療SAA鮮見(jiàn)報(bào)道,有人觀察與Adr并用治療SAA的有效率為45%,CAA的有效率為70%。HDIG較適用于下列情況:(1)肝炎關(guān)性再障(HAAA)伴肝腎功能有損者;(2)SAA合并感染者;(3)SAA伴小板嚴(yán)重減少,出血重,輸血小板無(wú)者。治療方案有二:(1)0.4g·kg-1·d-1×5,(2)1.0g·kg-1·d-1×2,均靜脈輸注,間隔1個(gè)月后可重復(fù)給藥其作用可能為暫時(shí)性封閉單核-巨系統(tǒng),封閉淋巴細(xì)胞上IgGFc受體抗體,并作用于帶有抑制性T細(xì)胞能的Fc受體而發(fā)揮療效。HDIG的作用少見(jiàn)且輕微,但對(duì)其臨床適應(yīng)應(yīng)嚴(yán)加掌握。2024/6/1243嚴(yán)重型再障(SAA)的治療研究造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGFs)

再障不缺HGFs,故單用常無(wú)效。Adr、ALG/ATG、CsA等合用,主要有兩方面的作用:(1)GM-CSF或G-CSF可明顯提高中性粒細(xì)胞水平,減少感染發(fā)生率,降低SAA的早期病死率，(2)HGFs用于allo-BMT后或與強(qiáng)化免疫抑制方案合用,可促進(jìn)造血功能恢復(fù),提高SAA的有效率。實(shí)驗(yàn)證明,GM-CSF或G-CSF加EPO,或IL-3,或加IL-6均有協(xié)同作用,常用量GM-CSF或G-CSF為300μg/次，EPO為4000～6000U/次,每日或隔日給藥,療程應(yīng)>3個(gè)月。常見(jiàn)副作用有發(fā)熱、頭痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)等,一般能耐受,目前尚未見(jiàn)與HGFs相關(guān)的晚期克隆性疾病發(fā)生。2024/6/1244中醫(yī)辨證中醫(yī)認(rèn)為，再障的臨床表現(xiàn)常常有疲乏無(wú)力，頭暈，氣短，心悸，鼻衄、齒衄、肌衄，手足心熱，或怕冷，便溏，腰酸，腿軟，食欲減退。脈細(xì)數(shù)或滑數(shù)，舌質(zhì)淡，苔白，或有舌面瘀斑，表現(xiàn)為氣血不足、脾腎兩虧、陰陽(yáng)兩虛。疾病早期只有氣血兩虛證候，隨著病情發(fā)展，逐漸出現(xiàn)臟腑及陰陽(yáng)虛損證候。重型病例常有嚴(yán)重陰虛證候，晚期病例常有嚴(yán)重陽(yáng)虛證候。根據(jù)辨證，常將再障分為陰虛、陽(yáng)虛、陰陽(yáng)兩虛三型。

2024/6/1245中醫(yī)辨證(1)陰虛型

心悸氣短，周身乏力，面色蒼白無(wú)華，唇淡。伴有低熱，足心熱，盜汗，口渴思飲，出血明顯，便結(jié)，脈細(xì)稍數(shù)，舌質(zhì)淡，舌苔薄，或有舌尖紅等。

(2)陽(yáng)虛型

心悸氣短，周身乏力，面色蒼白無(wú)華，唇淡。伴有怕冷喜暖、手足冷涼，腰酸，夜尿頻，大便稀溏，面浮肢腫，多無(wú)出血，即有亦輕，脈細(xì)無(wú)力，舌體胖嫩，舌質(zhì)淡，舌苔薄白。

(3)陰陽(yáng)兩虛型

既有陰虛，又有陽(yáng)虛，證候錯(cuò)綜復(fù)雜，或陰陽(yáng)兩虛癥狀均不明顯。2024/6/1246中醫(yī)治療中醫(yī)傳統(tǒng)理論認(rèn)為，血液的生成與腎臟、脾臟的關(guān)系最為密切。腎藏精，主骨生髓，精生血。脾主運(yùn)化，后天之水谷精微，借脾之運(yùn)化變化而赤化為血。所以，中醫(yī)對(duì)再障的認(rèn)識(shí)與治療，也多從脾腎入手。現(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，再障是人體遭受物理、化學(xué)、生物等毒邪侵襲，直傷臟腑，損精耗血，而見(jiàn)精血虧虛之證。治療當(dāng)以托毒透邪、填精益髓、益氣生血為大法?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，許多補(bǔ)腎填精、益髓生血、健脾益氣和清熱解毒的中藥，具有刺激骨髓造血干細(xì)胞增生、改善骨髓造血微環(huán)境和調(diào)節(jié)免疫功能的作用。分型論治如下：

（1）腎陰虛型：治法：滋陰補(bǔ)腎。方藥：滋陰補(bǔ)腎方（熟地、女貞子、枸杞子、首烏、山茱萸、旱蓮草、菟絲子、補(bǔ)骨脂）合當(dāng)歸補(bǔ)血湯（黃芪、當(dāng)歸）加減。（再生2號(hào)、再生3號(hào)）（2）腎陽(yáng)虛衰：治法：補(bǔ)腎助陽(yáng)。方藥：補(bǔ)腎助陽(yáng)方（菟絲子、補(bǔ)骨脂、肉蓯蓉、巴戟天、仙茅。仙靈脾、鎖陽(yáng)、熟地、首烏、枸杞子）合當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減。（再生1號(hào)、再生5號(hào)）（3）腎陰陽(yáng)兩虛：治法：滋陰助陽(yáng)。方藥，陰陽(yáng)雙補(bǔ)方（熟地、女貞子、制首烏、枸杞子、山萸肉、菟絲子、補(bǔ)骨脂、仙茅、仙靈脾、巴戟天）合當(dāng)歸補(bǔ)血湯加減。（再生6號(hào)、再生7號(hào)）2