原發(fā)性腎小球疾病-內(nèi)科學(xué)(人衛(wèi)版)

原發(fā)性腎小球疾病第一節(jié)腎小球疾病概述第二節(jié)急性腎小球腎炎第三節(jié)急進(jìn)性腎小球腎炎第四節(jié)IgA腎病第五節(jié)腎病綜合征第六節(jié)無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿第七節(jié)慢性腎小球腎炎學(xué)習(xí)目標(biāo)1．掌握腎小球疾病的分類(lèi)；急性腎小球腎炎、急進(jìn)性腎小球腎炎、無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿、IgA腎病、腎病綜合征、慢性腎炎的臨床表現(xiàn)及治療原則；急進(jìn)性腎小球腎炎的病理分型；腎病綜合征的診斷、并發(fā)癥及防治；無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿的診斷與鑒別診斷。2．熟悉腎小球疾病的臨床表現(xiàn)；急性腎小球腎炎、急進(jìn)性腎小球腎炎、IgA腎病的診斷及鑒別診斷；腎病綜合征的病理生理特點(diǎn)；慢性腎小球腎炎的鑒別診斷。3．了解腎小球疾病、急性腎小球腎炎、急進(jìn)性腎小球腎炎、IgA腎病、慢性腎炎的發(fā)病機(jī)制；IgA腎病、無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿、慢性腎炎的病理；腎病綜合征的鑒別診斷；無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿的實(shí)驗(yàn)室檢查。第一節(jié)腎小球疾病概述腎小球疾病系指一組有相似的臨床表現(xiàn)（如血尿、蛋白尿、高血壓、腎功能損害等）的疾病，可分原發(fā)性、繼發(fā)性和遺傳性。本章主要介紹原發(fā)性腎小球疾病?！铩痉诸?lèi)】（一）臨床分型分為急性腎小球腎炎、急進(jìn)性腎小球腎炎、慢性腎小球腎炎、無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿（隱匿型腎小球腎炎）、腎病綜合征。（二）病理分型依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）1995年制定的腎小球疾病病理學(xué)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，分為如下幾類(lèi)。1．腎小球輕微病變。2．局灶性節(jié)段性腎小球病變。3．彌漫性腎小球腎炎（1）膜性腎病。（2）增生性腎炎包括：①系膜增生性腎小球腎炎；②毛細(xì)血管內(nèi)增生性腎小球腎炎；③系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎；④致密物沉積性腎小球腎炎；⑤新月體性腎小球腎炎。（3）硬化性腎小球腎炎。4．未分類(lèi)的腎小球腎炎。【發(fā)病機(jī)制】（一）免疫反應(yīng)1．體液免疫可通過(guò)下列方式形成腎小球內(nèi)免疫復(fù)合物（IC），包括：①循環(huán)免疫復(fù)合物沉積；②原位免疫復(fù)合物形成；③自身抗體。2．細(xì)胞免疫腎小球疾病患者循環(huán)中存在血管通透性因子。急進(jìn)性腎小球腎炎早期腎小球內(nèi)?？砂l(fā)現(xiàn)較多的單核-巨噬細(xì)胞。因此細(xì)胞免疫在腎小球腎炎發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。（二）炎癥反應(yīng)始發(fā)的免疫反應(yīng)需引起炎癥反應(yīng)才能導(dǎo)致腎小球損傷及其臨床癥狀。1．炎癥細(xì)胞主要包括單核-巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。炎癥細(xì)胞可產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，造成腎小球炎癥病變。2．炎癥介質(zhì)已證實(shí)炎癥介質(zhì)在腎炎發(fā)病機(jī)制的重要作用。（三）非免疫因素腎小球疾病在慢性進(jìn)展過(guò)程中存在著非免疫機(jī)制參與，主要包括腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓力、蛋白尿、高脂血癥等。【臨床表現(xiàn)】1．蛋白尿經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的原尿中95%以上的蛋白質(zhì)被近曲小管重吸收，故正常人尿中因蛋白含量低，臨床上尿常規(guī)的定性試驗(yàn)不能測(cè)出。當(dāng)尿蛋白超過(guò)150mg/d，尿蛋白定性陽(yáng)性，稱(chēng)為蛋白尿。如蛋白尿>3.5g/d，稱(chēng)為大量蛋白尿。2．血尿離心后尿沉渣鏡檢每高倍視野紅細(xì)胞超過(guò)3個(gè)為血尿，1L尿含1mL血即呈現(xiàn)肉眼血尿?？捎靡韵聝身?xiàng)檢查幫助區(qū)分血尿來(lái)源：①新鮮尿沉渣相差顯微鏡檢查。變形紅細(xì)胞尿?yàn)槟I小球源性，均一形態(tài)正常紅細(xì)胞尿?yàn)榉悄I小球源性。②尿紅細(xì)胞容積分布曲線。腎小球源性血尿常呈非對(duì)稱(chēng)曲線，其峰值紅細(xì)胞容積小于靜脈峰值紅細(xì)胞容積，非腎小球源性血尿常呈對(duì)稱(chēng)性曲線，其峰值紅細(xì)胞容積大于靜脈峰值紅細(xì)胞容積。3．水腫腎性水腫的基本病理生理改變?yōu)樗?、鈉潴留。腎小球疾病時(shí)水腫可基本分為兩大類(lèi)：①腎病性水腫，主要由于長(zhǎng)期、大量蛋白尿造成血漿蛋白過(guò)低，血漿膠體滲透壓降低，液體從血管內(nèi)滲入組織間隙，產(chǎn)生水腫；②腎炎性水腫，主要由于腎小球?yàn)V過(guò)率下降，導(dǎo)致水鈉潴留。腎病性水腫組織間隙蛋白含量低，水腫多從下肢部位開(kāi)始；而腎炎性水腫（如急性腎小球腎炎）組織間隙蛋白含量高，水腫多從眼瞼、顏面部開(kāi)始。4．高血壓腎小球疾病常伴高血壓，慢性腎衰竭患者90%出現(xiàn)高血壓。持續(xù)存在的高血壓會(huì)加速腎功能惡化。腎小球疾病高血壓的發(fā)生機(jī)制：①水、鈉潴留；②腎素分泌增多；③腎實(shí)質(zhì)損害后腎內(nèi)降壓物質(zhì)分泌減少。腎小球疾病所致的高血壓多數(shù)為容量依賴(lài)型，少數(shù)為腎素依賴(lài)型。但兩型高血壓常混合存在。5．腎功能異常急進(jìn)性腎小球腎炎常導(dǎo)致急性腎衰竭，部分急性腎小球腎炎患者可有一過(guò)性腎功能損害，慢性腎小球腎炎及蛋白尿控制不好的腎病綜合征患者隨著病程進(jìn)展至晚期常發(fā)展為慢性腎衰竭。第二節(jié)急性腎小球腎炎急性腎小球腎炎簡(jiǎn)稱(chēng)急性腎炎（AGN），是以急性腎炎綜合征為主要臨床表現(xiàn)的一組疾病。其特點(diǎn)為急性起病，患者出現(xiàn)血尿、蛋白尿、水腫和高血壓，并可伴有一過(guò)性氮質(zhì)血癥?！静∫蚝桶l(fā)病機(jī)制】本病常因β-溶血性鏈球菌“致腎炎菌株”感染所致。致病抗原導(dǎo)致免疫反應(yīng)后可通過(guò)循環(huán)免疫復(fù)合物沉積于腎小球而致病，或種植于腎小球的抗原與循環(huán)中的特異抗體相結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物而致病?！静±怼磕I臟體積可增大。光鏡下見(jiàn)彌漫性腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞增生，急性期可伴有中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)（彩圖5-2-1）。病變嚴(yán)重時(shí)，毛細(xì)血管袢管腔狹窄或閉塞。腎間質(zhì)水腫及灶狀炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫病理IgG及C3呈粗顆粒狀沿腎小球毛細(xì)血管壁和（或）系膜區(qū)沉積。電鏡見(jiàn)腎小球上皮細(xì)胞下有駝峰狀電子致密物沉積。腎小球內(nèi)皮細(xì)胞彌漫增生，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)（HE×400）

★【臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查】潛伏期1～3周，有前驅(qū)感染癥狀，起病較急，病情輕重不一，典型者呈急性腎炎綜合征表現(xiàn)，重癥者可發(fā)生急性腎損傷，大多預(yù)后良好。典型者具有以下表現(xiàn)。1．尿異常幾乎全部患者均有腎小球源性血尿，約30%患者可有肉眼血尿?？砂橛休p、中度蛋白尿，少數(shù)患者可呈腎病綜合征范圍的蛋白尿，有顆粒管型和紅細(xì)胞管型等。2．水腫80%以上患者均有水腫，表現(xiàn)為展起眼瞼水腫或伴有下肢輕度可凹性水腫，少數(shù)嚴(yán)重者可波及全身。3．高血壓約80%患者出現(xiàn)一過(guò)性輕、中度高血壓，常與其水鈉潴留有關(guān)。少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓。4．腎功能異常腎功能可一過(guò)性受損，表現(xiàn)為輕度氮質(zhì)血癥，僅有極少數(shù)患者可表現(xiàn)為急性腎衰竭。5．充血性心力衰竭水鈉嚴(yán)重潴留和高血壓為重要的誘發(fā)因素。6．免疫學(xué)檢查異常起病初期血清C3及總補(bǔ)體下降，8周內(nèi)逐漸恢復(fù)正常。血清抗鏈球菌溶血素“O”滴度可升高?！驹\斷及鑒別診斷】鏈球菌感染后1～3周發(fā)生血尿、蛋白尿、水腫和高血壓，甚至少尿及氮質(zhì)血癥等急性腎炎綜合征表現(xiàn)，伴血清C3下降，于發(fā)病8周內(nèi)逐漸減輕到完全恢復(fù)正常者，即可臨床診斷為急性腎炎。當(dāng)臨床診斷困難時(shí)，需考慮進(jìn)行腎活檢。腎活檢的指征為：①少尿1周以上或進(jìn)行性尿量減少伴腎功能惡化者；②病程超過(guò)2個(gè)月而無(wú)好轉(zhuǎn)趨勢(shì)者；③急性腎炎綜合征伴腎病綜合征者。本病應(yīng)與以急性腎炎綜合征起病的腎小球疾病鑒別，包括：①其他病原體感染后的急性腎炎；②膜增生性腎小球腎炎；③IgA腎?。虎芟到y(tǒng)性疾病腎臟受累等。★【治療】本病治療以休息及對(duì)癥治療為主。1．一般治療急性期臥床休息，靜待肉眼血尿消失、水腫消退及血壓恢復(fù)正常。低鹽飲食，患者有氮質(zhì)血癥時(shí)，飲食以?xún)?yōu)質(zhì)動(dòng)物低蛋白為主，少尿者應(yīng)限制液體入量。2．治療感染灶如現(xiàn)無(wú)感染證據(jù)，不需要使用抗生素。反復(fù)發(fā)作的慢性扁桃體炎，可考慮做扁桃體摘除。3．對(duì)癥治療包括利尿消腫、降血壓，預(yù)防心腦合并癥的發(fā)生。4．透析治療少數(shù)發(fā)生急性腎衰竭而有透析指征時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予透析治療以幫助患者渡過(guò)急性期?！绢A(yù)后】本病為自限性疾病.多數(shù)病人預(yù)后良好。6%～18%病例遺留尿異常和（或）高血壓而轉(zhuǎn)為"慢性"，或于"臨床痊愈"多年后又出現(xiàn)腎小球腎炎表現(xiàn)。一般認(rèn)為老年、持續(xù)高血壓、大量蛋自尿或腎功能不全者預(yù)后較差;散發(fā)者較流行者預(yù)后差。第三節(jié)急進(jìn)性腎小球腎炎急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN）是以在急性腎炎綜合征基礎(chǔ)上，腎功能急劇惡化、多在早期出現(xiàn)少尿性急性腎衰竭為臨床特征，病理類(lèi)型為新月體性腎小球腎炎的一組疾病。★【病因和發(fā)病機(jī)制】由多種原因所致的一組疾病，包括：①原發(fā)性急進(jìn)性腎小球腎炎；②繼發(fā)于全身性疾病的急進(jìn)性腎小球腎炎；③在原發(fā)性腎小球疾病的基礎(chǔ)上形成廣泛新月體，即病理類(lèi)型轉(zhuǎn)化而來(lái)的新月體性腎小球腎炎。RPGN根據(jù)免疫病理可分為三型：①Ⅰ型，抗腎小球基底膜型；②Ⅱ型，免疫復(fù)合物型；③Ⅲ型，少免疫沉積型?！静±怼坎±眍?lèi)型為新月體性腎小球腎炎。光鏡下通常以廣泛（50%以上）的腎小球囊腔內(nèi)有大新月體形成（占腎小球囊腔50%以上）為主要特征，病變?cè)缙跒榧?xì)胞新月體，后期為纖維新月體。另外，Ⅱ型常伴有腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞增生，Ⅲ型?？梢?jiàn)腎小球節(jié)段性纖維素樣壞死。毛細(xì)血管袢破壞，新月體形成（PASM×200）免疫病理學(xué)檢查是分型的主要依據(jù)，Ⅰ型IgG及C3呈光滑線條狀沿腎小球毛細(xì)血管壁分布；Ⅱ型IgG及C3呈顆粒狀沉積于系膜區(qū)及毛細(xì)血管壁；Ⅲ型腎小球內(nèi)無(wú)或僅有微量免疫沉積物。電鏡下可見(jiàn)Ⅱ型電子致密物在系膜區(qū)和內(nèi)皮下沉積，Ⅰ型和Ⅲ型無(wú)電子致密物。IgG呈線條狀沿腎小球毛細(xì)血管壁分布

【臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查】起病多較急，病情急驟進(jìn)展。以急性腎炎綜合征為主要表現(xiàn)，多在早期出現(xiàn)少尿或無(wú)尿，進(jìn)行性腎功能惡化并發(fā)展成尿毒癥，患者常伴有中度貧血。Ⅱ型患者約半數(shù)可伴腎病綜合征，Ⅲ型患者常有不明原因的發(fā)熱、乏力、關(guān)節(jié)痛或咯血等系統(tǒng)性血管炎的表現(xiàn)。免疫學(xué)檢查異常主要有抗GBM抗體陽(yáng)性（Ⅰ型）、ANCA陽(yáng)性（Ⅲ型）。此外，Ⅱ型患者的血循環(huán)免疫復(fù)合物及冷球蛋白可呈陽(yáng)性，并可伴血清C3降低。B型超聲等影像學(xué)檢查常顯示雙腎增大。【診斷和鑒別診斷】凡急性腎炎綜合征伴腎功能急劇惡化，應(yīng)懷疑本病并及時(shí)進(jìn)行腎活檢。若病理證實(shí)為新月體性腎小球腎炎，根據(jù)臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查能除外系統(tǒng)性疾病，診斷可成立。原發(fā)性急進(jìn)性腎炎應(yīng)與下列疾病鑒別。（一）引起少尿性急性腎衰竭的非腎小球疾病1．急性腎小管壞死常有明確的腎缺血、腎毒性藥物、腎小管堵塞等誘因，臨床上以腎小管損害為主，一般無(wú)急性腎炎綜合征表現(xiàn)。2．急性過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎常有明確的用藥史及部分患者有藥物過(guò)敏反應(yīng)（低熱、皮疹等）、血和尿嗜酸性粒細(xì)胞增加等，可資鑒別。3．梗阻性腎病患者常突發(fā)或急驟出現(xiàn)無(wú)尿，B超、膀胱鏡檢查或逆行尿路造影可證實(shí)尿路梗阻的存在。（二）引起急進(jìn)性腎炎綜合征的其他腎小球疾病1．繼發(fā)性急進(jìn)性腎炎肺出血-腎炎綜合征（Goodpasture綜合征）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎、過(guò)敏性紫癜腎炎均可引起新月體性腎小球腎炎，依據(jù)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室特異檢查，鑒別診斷一般不難。2．原發(fā)性腎小球疾病有的病理改變并無(wú)新月體形成，但病變較重和（或）持續(xù)，臨床上可呈現(xiàn)急進(jìn)性腎炎綜合征。臨床上鑒別常較為困難，常需做腎活檢協(xié)助診斷。【治療】（一）強(qiáng)化療法1．血漿置換療法適用于各型急進(jìn)性腎炎，但主要適用于Ⅰ型；對(duì)于伴有威脅生命的肺出血患者，應(yīng)首選。2．甲潑尼龍沖擊伴環(huán)磷酰胺治療主要適用Ⅱ、Ⅲ型，Ⅰ型療效較差。（二）支持對(duì)癥治療凡急性腎衰竭已達(dá)透析指征者應(yīng)及時(shí)透析。對(duì)強(qiáng)化治療無(wú)效的晚期病例或腎功能已無(wú)法逆轉(zhuǎn)者，則有賴(lài)于長(zhǎng)期維持透析。腎移植應(yīng)在病情靜止半年（Ⅰ型、Ⅲ型患者血中抗GBM抗體、ANCA需轉(zhuǎn)陰）后進(jìn)行?！绢A(yù)后】影響患者預(yù)后的主要因素有：①免疫病理類(lèi)型，Ⅲ型較好，Ⅰ型差，Ⅱ型居中；②早期強(qiáng)化治療，少尿、血肌酐>600μmol/L，病理顯示廣泛慢性病變時(shí)預(yù)后差；③老年患者預(yù)后相對(duì)較差。第四節(jié)IgA腎病IgA腎病指腎小球系膜區(qū)以IgA或IgA沉積為主的原發(fā)性腎小球疾病，是我國(guó)最常見(jiàn)的腎小球疾病，并成為終末期腎?。‥SRD）的重要病因?！静∫蚝桶l(fā)病機(jī)制】IgA腎病的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。由于IgA腎病免疫熒光檢查以IgA和C3在系膜區(qū)的沉積為主，提示本病可能是由于循環(huán)免疫復(fù)合物在腎臟內(nèi)沉積，激活補(bǔ)體而致腎損害。目前研究認(rèn)為，感染等二次“打擊”刺激自身抗體的產(chǎn)生，免疫復(fù)合物形成并沉積于腎小球產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，繼而刺激系膜細(xì)胞增殖和系膜外基質(zhì)集聚等，最終導(dǎo)致腎小球硬化和間質(zhì)纖維化。【病理】IgA腎病病理變化多種多樣，可涉及增生性腎小球腎炎幾乎所有的病理類(lèi)型，主要病理類(lèi)型為系膜增生性腎小球腎炎。A：光鏡下腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫增生（PAS染色）B：免疫熒光檢查IgA在腎小球的系膜區(qū)沉積【病理】免疫熒光以IgA為主呈顆粒樣或團(tuán)塊樣在系膜區(qū)沉積，或伴毛細(xì)血管袢分布，常伴有C3沉積。電鏡下可見(jiàn)電子致密物主要沉積于系膜區(qū)，有時(shí)呈巨大團(tuán)塊樣。A：光鏡下腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫增生（PAS染色）B：免疫熒光檢查IgA在腎小球的系膜區(qū)沉積【臨床表現(xiàn)】IgA腎病起病隱匿，常表現(xiàn)為無(wú)癥狀性血尿，伴或不伴蛋白尿，往往是在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)。起病前多有感染，感染后（24～72h）出現(xiàn)突發(fā)性肉眼血尿，然后可轉(zhuǎn)為鏡下血尿，少數(shù)患者肉眼血尿可反復(fù)發(fā)作。更常見(jiàn)的另一類(lèi)患者起病隱匿，主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀持續(xù)性或間發(fā)性鏡下血尿，可伴或不伴輕度蛋白尿。IgA腎病是原發(fā)性腎小球疾病中呈現(xiàn)單純性血尿的最常見(jiàn)病理類(lèi)型。IgA腎病呈現(xiàn)腎病綜合征者約為10%～20%。治療反應(yīng)及預(yù)后與病理改變程度有關(guān)。少數(shù)IgA腎病患者（＜5%）可合并急性腎衰竭（ARF），部分呈彌漫性新月體形成或伴腎小球毛細(xì)血管袢壞死者腎功能進(jìn)行性惡化，并常需透析配合。20%～50%的IgA腎病患者有高血壓，少數(shù)患者可發(fā)生惡性高血壓。【實(shí)驗(yàn)室檢查】尿沉渣檢查常表現(xiàn)為鏡下血尿或肉眼血尿，以畸形紅細(xì)胞為主，提示腎小球源性血尿。60%的患者伴有不同程度蛋白尿，有些患者可表現(xiàn)為腎病綜合征。血IgA可升高。血清補(bǔ)體水平正常?！驹\斷與鑒別診斷】年輕患者出現(xiàn)鏡下血尿和（或）蛋白尿，尤其是與上呼吸道感染有關(guān)的血尿，都應(yīng)該考慮IgA腎病可能。本病診斷依靠腎活檢標(biāo)本的免疫病理學(xué)檢查，即腎小球系膜區(qū)或伴毛細(xì)血管袢IgA為主的免疫球蛋白呈顆粒樣或團(tuán)塊樣沉積。主要與鏈球菌感染后急性腎小球腎炎鑒別，此病潛伏期長(zhǎng)，有自愈傾向，并結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查可鑒別。還需與非IgA系膜增生性腎炎、薄基底膜腎病、繼發(fā)性IgA沉積為主的腎小球疾?。ㄟ^(guò)敏性紫癜腎炎、慢性酒精性肝硬化）、泌尿系統(tǒng)感染相鑒別?！铩局委煛?．單純性血尿一般無(wú)特殊治療，避免勞累、預(yù)防感冒和避免使用腎毒性藥物。2．反復(fù)發(fā)作性肉眼血尿?qū)τ诟腥竞蠓磸?fù)出現(xiàn)肉眼血尿或鏡檢異常加重的患者，應(yīng)積極控制感染。對(duì)于扁桃體反復(fù)感染者應(yīng)做手術(shù)摘除。3．伴蛋白尿用ACEI或ARB治療，劑量可加至最大可耐受量，尿蛋白控制到<0.5g/d。如尿蛋白仍持續(xù)＞1g/d且GFR＞50mL/（min·1.73m2）的患者，可使用糖皮質(zhì)激素。4．腎病綜合征腎功能正常、病理改變輕微者，單獨(dú)給予糖皮質(zhì)激素?？傻玫骄徑?，使腎功能穩(wěn)定。腎功能受損、病變活動(dòng)者則需激素及細(xì)胞毒藥物聯(lián)合應(yīng)用。5．急性腎衰竭細(xì)胞性新月體腎炎者應(yīng)予強(qiáng)化治療（甲潑尼龍沖擊治療、環(huán)磷酰胺沖擊治療等）。若患者已達(dá)到透析指征，應(yīng)配合透析治療。6．高血壓控制高血壓可保護(hù)腎功能，延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)展。ACEI或ARB可良好控制IgA腎病患者的高血壓，減少蛋白尿。7．慢性腎衰竭按本篇第十章慢性腎衰竭章節(jié)處理。8．其他如IgA腎病患者的誘因與某些食品引起的黏膜免疫有關(guān)，則應(yīng)避免這些食物的攝入。第五節(jié)腎病綜合征腎病綜合征（NS）診斷標(biāo)準(zhǔn)是：①尿蛋白大于3.5g/d；②血漿白蛋白低于30g/L；③水腫；④血脂升高。其中①②兩項(xiàng)為診斷所必需。【病因】NS可分為原發(fā)性及繼發(fā)性?xún)纱箢?lèi)。原發(fā)性腎病綜合征可由多種不同病理類(lèi)型的腎小球疾病所引起。繼發(fā)性腎病綜合征包括過(guò)敏性紫癜腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、狼瘡腎炎、糖尿病腎病、腎淀粉樣變性、骨髓瘤性腎病、淋巴瘤或?qū)嶓w腫瘤性腎病等?！静±砩怼?．大量蛋白尿當(dāng)腎小球?yàn)V過(guò)膜分子屏障及電荷屏障受損，造成大量蛋白尿。2．低白蛋白血癥大量白蛋白從尿中丟失，造成低蛋白血癥。3．水腫低蛋白血癥、血漿膠體滲透壓下降是造成水腫的主要原因。4．高脂血癥與肝臟合成脂蛋白增加和脂蛋白分解減少有關(guān)。【病理類(lèi)型及其臨床特征】引起原發(fā)性NS的腎小球疾病的主要病理類(lèi)型有微小病變型腎病、系膜增生性腎小球腎炎、局灶性節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎。它們的病理及臨床特征如下。1．微小病變型腎病微小病變型腎病多見(jiàn)于兒童，典型的臨床表現(xiàn)為NS，僅15%左右患者伴有鏡下血尿，一般無(wú)持續(xù)性高血壓及腎功能減退。90%病例對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，復(fù)發(fā)率高達(dá)60%。A：光鏡下正常腎小球（PAS染色）B：電鏡下腎小球（廣泛的腎小球臟層上皮細(xì)胞足突融合）2．系膜增生性腎小球腎炎依其增生程度可分為輕、中、重度。免疫病理檢查分為IgA腎病及非IgA系膜增生性腎小球腎炎。呈NS者，對(duì)糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物的治療反應(yīng)與其病理改變輕重相關(guān)，輕者療效好，重者療效差。A：光鏡下腎小球系膜細(xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫增生（PAS染色）B：免疫熒光染色下腎小球（系膜區(qū)不連續(xù)的顆粒狀熒光）3．局灶性節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）光鏡下可見(jiàn)病變呈局灶、節(jié)段分布，表現(xiàn)為受累節(jié)段的硬化，相應(yīng)的腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化。根據(jù)硬化部位及細(xì)胞增殖的特點(diǎn)，F(xiàn)SGS可分為以下五種亞型：①經(jīng)典型；②塌陷型；③頂端型；④細(xì)胞型；⑤非特殊型。多數(shù)頂端型FSGS糖皮質(zhì)激素治療有效，預(yù)后良好。塌陷型治療反應(yīng)差，進(jìn)展快，多于2年內(nèi)進(jìn)入終末期腎病。其余各型的預(yù)后介于兩者之間。50%FSGS患者對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效，只是起效較慢，平均緩解期為4個(gè)月。緩解者預(yù)后好，不緩解者6～10年超過(guò)半數(shù)進(jìn)入終末期腎病。4．膜性腎病光鏡下可見(jiàn)腎小球彌漫性病變，早期僅于腎小球基底膜上皮側(cè)見(jiàn)多數(shù)排列整齊的嗜復(fù)紅小顆粒；進(jìn)而有釘突形成，基底膜逐漸增厚。A：光鏡下腎小球基底膜僵硬增厚（PAS染色）B：基底膜增厚，可見(jiàn)釘突行成（嗜銀染色）4．膜性腎病早期膜性腎病患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素和細(xì)胞毒藥物治療后可達(dá)臨床緩解。但隨疾病逐漸進(jìn)展，治療療效則較差。本病變多呈緩慢進(jìn)展，10年腎臟存活率為80%～90%。A：光鏡下腎小球基底膜僵硬增厚（PAS染色）B：基底膜增厚，可見(jiàn)釘突行成（嗜銀染色）5．系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎較常見(jiàn)的病理改變?yōu)橄的ぜ?xì)胞和系膜基質(zhì)彌漫重度增生，并可插入到腎小球基底膜（GBM）和內(nèi)皮細(xì)胞之間，使毛細(xì)血管袢呈“雙軌征”。A：光鏡下腎小球毛細(xì)血管袢呈“雙軌征”（嗜銀染色）B：電鏡下系膜區(qū)和內(nèi)皮下可見(jiàn)電子致密物沉積5．系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎本病所致NS治療困難，糖皮質(zhì)激素及細(xì)胞毒藥物治療可能僅對(duì)部分兒童病例有效，成人療效差。本病病變進(jìn)展較快，發(fā)病10年后約有50%的病例將進(jìn)展至慢性腎衰竭。【并發(fā)癥】1.感染感染是腎病綜合征病人常見(jiàn)并發(fā)癥，與蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良、免疫功能紊亂及應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有關(guān)。常見(jiàn)感染部位為呼吸道、泌尿道及皮膚等。感染是腎病綜合征的常見(jiàn)并發(fā)癥，由于使用糖皮質(zhì)激素，其感染的臨床癥狀常不明顯;感染是導(dǎo)致腎病綜合征復(fù)發(fā)和療效不佳的主要原因，應(yīng)予以高度重視。2.血栓和栓塞由于血液濃縮（有效血容量減少）及高脂血癥造成血液黏稠度增加。此外，因某此蛋白質(zhì)從尿中丟失，肝代償性合成蛋白增加，引起機(jī)體凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)失衡;加之腎病綜合征時(shí)血小板過(guò)度激活、應(yīng)用利尿劑和糖皮質(zhì)激素等進(jìn)一步加重高凝狀態(tài)。因此，腎病綜合征容易發(fā)生血栓，栓塞并發(fā)癥，其中以腎靜脈血栓最為常見(jiàn)，發(fā)生率10%~50%，其中3/4病例因慢性形成，臨床并無(wú)癥狀;此外，肺血管、下肢靜脈、下腔靜脈、冠狀血管和腦血管血栓或栓塞并不少見(jiàn)，是直接影響腎病綜合征治療效果和預(yù)后的重要原因，應(yīng)予以高度重視。3.急性腎損傷因有效血容量不足而致腎血流量下降，可誘發(fā)腎前性氮質(zhì)血癥。經(jīng)擴(kuò)容、利尿后可得到恢復(fù)。少數(shù)病例可出現(xiàn)急性腎損傷，尤以微小病變型腎病者居多，發(fā)生多無(wú)明顯誘因，表現(xiàn)為少尿甚或無(wú)尿，擴(kuò)容利尿無(wú)效。腎活檢病理檢查顯示腎小球病變輕微，腎間質(zhì)彌漫重度水腫，腎小管可為正常或部分細(xì)胞變性、壞死，腎小管腔內(nèi)有大量蛋白管型。4.蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂長(zhǎng)期低蛋白血癥可導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良、小兒生長(zhǎng)發(fā)育遲緩;免疫球蛋白減少造成機(jī)體免疫力低下，易致感染;金屬結(jié)合蛋白丟失可使微量元素（鐵、銅、鋅等）缺乏;內(nèi)分泌激素結(jié)合蛋白不足可誘發(fā)內(nèi)分泌紊亂（如低T，綜合征等）;藥物結(jié)合蛋白減少可能影響某些藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（使血漿游離藥物濃度增加、排泄加速），影響藥物療效。高脂血癥增加血液黏稠度，促進(jìn)血栓、栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，還將增加心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，并可促進(jìn)腎小球硬化和腎小管-間質(zhì)病變的發(fā)生，促進(jìn)腎臟病變的慢性進(jìn)展【診斷和鑒別診斷】診斷包括三個(gè)方面：①確診NS；②確認(rèn)病因；③判定有無(wú)并發(fā)癥。需進(jìn)行鑒別診斷的繼發(fā)性NS病因主要有系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎，該疾病好發(fā)于青少年和中年女性，依據(jù)多系統(tǒng)受傷的臨床表現(xiàn)和免疫學(xué)檢查可檢出多種自身抗體，一般不難明確診斷。同時(shí)還需與過(guò)敏性紫癜腎炎、乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎、糖尿病腎病、腎淀粉樣變性、骨髓瘤性腎病相鑒別?！铩局委煛浚ㄒ唬┮话阒委煈?yīng)適當(dāng)注意休息，避免到公共場(chǎng)所和預(yù)防感染。病情穩(wěn)定者應(yīng)適當(dāng)活動(dòng)，以防止靜脈血栓形成。給予正常量0.8～1.0g/（kg·d）的優(yōu)質(zhì)蛋白（富含必需氨基酸的動(dòng)物蛋白）飲食。熱量要保證充分，每日不應(yīng)少于126～147kJ/kg（30~35kcal/kg）。盡管病人丟失大量尿蛋白，但由于高蛋白飲食增加腎小球高濾過(guò)，加重蛋白尿并促進(jìn)腎臟病變進(jìn)展，故不主張病人攝入高蛋白飲食。水腫時(shí)應(yīng)低鹽（<3g/d）飲食。為減輕高脂血癥，應(yīng)少進(jìn)富含飽和脂肪酸（動(dòng)物油脂）的飲食，而多吃富含多聚不飽和脂肪酸（如植物油、魚(yú)油）及富含可溶性纖維（如燕麥、米糠及豆類(lèi)）的飲食（二）對(duì)癥治療1．利尿消腫（1）噻嗪類(lèi)利尿藥常用氫氯噻嗪25mg，每日3次口服。長(zhǎng)期服用應(yīng)防止低鉀、低鈉血癥。（2）潴鉀利尿藥常用氨苯蝶啶50mg，每日3次，或醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯20mg，每日3次。長(zhǎng)期服用需防止高鉀血癥，對(duì)腎功能不全患者應(yīng)慎用。（3）袢利尿藥常用呋塞米20～120mg/d，或布美他尼1～5mg/d，分次口服或靜脈注射。在滲透性利尿藥應(yīng)用后隨即給藥效果更好。應(yīng)用袢利尿藥時(shí)需謹(jǐn)防低鈉血癥及低鉀、低氯血癥性堿中毒發(fā)生。（4）滲透性利尿藥常用不含鈉的低分子右旋糖酐或羥乙基淀粉代血漿，250～500mL靜脈滴注，隔日1次。隨后加用袢利尿藥可增強(qiáng)利尿效果。但對(duì)少尿（尿量<400mL/d）患者應(yīng)慎用此類(lèi)藥物，可導(dǎo)致急性腎衰竭。（5）提高血漿膠體滲透壓血漿或白蛋白等靜脈輸注均可提高血漿膠體滲透壓，如繼而用呋塞米60～120mg加于葡萄糖溶液中緩慢靜脈滴注，有時(shí)能獲得良好的利尿效果。對(duì)嚴(yán)重低蛋白血癥、高度水腫而又少尿（尿量<400mL/d）的NS患者，在必須利尿的情況下方可考慮使用，但也要避免過(guò)頻過(guò)多。對(duì)NS患者利尿治療的原則是不宜過(guò)快過(guò)猛，以免造成血容量不足、加重血液高黏傾向，誘發(fā)血栓、栓塞并發(fā)癥。2．減少尿蛋白血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）（如貝那普利）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB），可通過(guò)降低腎小球內(nèi)壓和直接影響腎小球基底膜對(duì)大分子的通透性，有不依賴(lài)于降低全身血壓的減少尿蛋白作用。3．降脂治療存在高脂血癥的腎病綜合征患者因發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增高，可以考慮給以降脂治療。（三）免疫抑制治療1．糖皮質(zhì)激素使用原則和方案一般為：①起始足量；②緩慢減藥；③長(zhǎng)期維持，最后以最小有效劑量（10mg/d）再維持半年左右。根據(jù)患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)，可將其分為“激素敏感型”“激素依賴(lài)型”和“激素抵抗型”三類(lèi)。2．細(xì)胞毒藥物這類(lèi)藥物可用于“激素依賴(lài)型”或“激素抵抗型”的患者，常用環(huán)磷酰胺。3．鈣調(diào)神經(jīng)蛋白抑制劑環(huán)孢素和他克莫司能用于治療激素及細(xì)胞毒藥物無(wú)效的難治性NS。4．嗎替麥考酚酯（MMF）選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖及抗體形成而達(dá)到治療目的。（四）并發(fā)癥防治1．感染通常在激素治療時(shí)無(wú)需應(yīng)用抗生素預(yù)防感染，一旦發(fā)現(xiàn)感染，應(yīng)及時(shí)選用對(duì)致病菌敏感、強(qiáng)效且無(wú)腎毒性的抗生素積極治療。2．血栓及栓塞當(dāng)血漿白蛋白低于20g/L時(shí)，即應(yīng)開(kāi)始預(yù)防性抗凝治療，抗凝同時(shí)可輔以抗血小板藥。對(duì)已發(fā)生血栓、栓塞者應(yīng)盡早給予尿激酶或鏈激酶全身或局部溶栓，同時(shí)配合抗凝治療，抗凝藥一般應(yīng)持續(xù)應(yīng)用半年以上。3．急性腎損傷可采取以下措施。①袢利尿藥：對(duì)袢利尿藥仍有效者應(yīng)予以較大劑量；②血液透析：利尿無(wú)效，并已達(dá)到透析指征者，應(yīng)血液透析；③原發(fā)病治療；④堿化尿液。4．蛋白質(zhì)及脂肪代謝紊亂ACEI及ARB均可減少尿蛋白；中藥黃芪可促進(jìn)肝臟白蛋白合成，并兼有減輕高脂血癥的作用。降脂藥物可選擇降膽固醇為主的羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。【預(yù)后】號(hào)響腎病編合征瓶后的因素主要有①病理類(lèi)型，微小病變型腎病和輕度系膜增生性腎小球腎炎預(yù)后較好。系膜毛細(xì)血管性腎炎，F(xiàn)SGS及重度系膜增生性腎小球腎炎預(yù)后較差。早期膜性腎病也有一定的緩解率，晚期則難以緩解。②臨床表現(xiàn)，大量蛋白尿。嚴(yán)重高血壓及腎功能損害者預(yù)后較差③激素治療效果∶激素敏感者預(yù)后相對(duì)較好，激素抵抗者預(yù)后差。④并發(fā)癥;反復(fù)感染導(dǎo)致腎病綜合征經(jīng)常復(fù)發(fā)者預(yù)后差。第六節(jié)

無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿，既往國(guó)內(nèi)稱(chēng)為隱匿型腎小球腎炎，系指無(wú)水腫、高血壓及腎功能損害，而僅表現(xiàn)為腎小球源性血尿和（或）蛋白尿的一組腎小球疾病?！静±怼勘窘M疾病可由多種病理類(lèi)型的原發(fā)性腎小球疾病所致，但病理改變多較輕。如可見(jiàn)于輕微病變性腎小球腎炎（腎小球中僅有節(jié)段性系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生）、輕度系膜增生性腎小球腎炎及局灶節(jié)段性腎小球腎炎（局灶性腎小球病，病變腎小球內(nèi)節(jié)段性?xún)?nèi)皮及系膜細(xì)胞增生）等病理類(lèi)型?！铩九R床表現(xiàn)】臨床多無(wú)癥狀，常因發(fā)作性肉眼血尿、鏡下血尿或蛋白尿而發(fā)現(xiàn)。對(duì)單純性血尿患者，確屬腎小球源性血尿，又無(wú)水腫、高血壓及腎功能減退時(shí)，即應(yīng)考慮此病。以反復(fù)發(fā)作的單純性血尿?yàn)楸憩F(xiàn)者多為IgA腎病?！緦?shí)驗(yàn)室檢查】尿液分析可有鏡下血尿和（或）蛋白尿；相差顯微鏡尿紅細(xì)胞形態(tài)檢查和（或）尿紅細(xì)胞容積分布曲線測(cè)定，確定腎小球源性血尿；免疫學(xué)檢查（抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、免疫球蛋白、補(bǔ)體等）正常；部分IgA腎病患者可有IgA水平增高；腎功能及影像學(xué)檢查（B超、腎盂靜脈造影、CT等）正常?！驹\斷與鑒別診斷】無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿臨床上無(wú)特殊癥狀，應(yīng)加強(qiáng)隨訪。對(duì)于單純性血尿患者（無(wú)蛋白尿），需行相差顯微鏡檢查來(lái)確定紅細(xì)胞形態(tài)。如為非腎小球源性血尿，要除外尿路結(jié)石、尿路感染、腫瘤等。如為腎小球源性血尿，臨床無(wú)癥狀，應(yīng)考慮本病。但必須除外其他腎小球疾病的可能，如全身性疾病（狼瘡腎炎、過(guò)敏性紫癜腎炎等），繼發(fā)性腎小球疾?。ㄌ悄虿∧I病、腎淀粉樣變性、多發(fā)性骨髓瘤等）。必要時(shí)腎活檢檢查確診?！铩局委煛勘静o(wú)需特殊療法。但應(yīng)采取以下措施：①對(duì)患者定期監(jiān)測(cè)尿沉渣、尿蛋白、腎功能和血壓的變化；②保護(hù)腎功能，避免腎損傷的因素；③對(duì)血尿伴有蛋白尿的患者，或者單純蛋白尿增多（尤其＞1.0g/d）者，建議使用ACEI/ARB治療；④對(duì)反復(fù)發(fā)生的慢性扁桃體炎與血尿、蛋白尿發(fā)生密切相關(guān)者，可待急性期過(guò)后行扁桃體摘除術(shù)；⑤隨訪中發(fā)現(xiàn)高血壓及腎功能損害，按慢性腎小球腎炎處理；⑥可用中醫(yī)藥辨證施治?！绢A(yù)后】無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿可長(zhǎng)期遷延，也可呈間歇性或時(shí)而輕微時(shí)而稍重，大多數(shù)患者的腎功能可長(zhǎng)期維持正常。但少數(shù)患者疾病轉(zhuǎn)歸可表現(xiàn)為自動(dòng)痊愈，或尿蛋白漸多，出現(xiàn)高血壓和腎功能損害。第七節(jié)慢性腎小球腎炎慢性腎小球腎炎，簡(jiǎn)稱(chēng)慢性腎炎，是指以蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為基本臨床表現(xiàn)，病情遷延，進(jìn)展緩慢，可有不同程度的腎功能減退，最終將發(fā)展為慢性腎衰竭的一組腎小球疾病?！静∫蚝桶l(fā)病機(jī)制】?jī)H有少數(shù)慢性腎炎是由急性腎炎發(fā)展所致，大多數(shù)是由不同病因的原發(fā)性腎小球疾病發(fā)展而來(lái)。起始因素多為免疫介導(dǎo)炎癥。導(dǎo)致病程慢性化的機(jī)制除免疫因素外，非免疫非炎癥因素（大量蛋白尿、高血壓、高脂血癥等）也起到重要作用?！静±怼柯阅I炎可由多種病理類(lèi)型引起，常見(jiàn)類(lèi)型有系膜增生性腎小球腎炎、系膜毛細(xì)血管性腎小球腎炎、膜性腎病及局灶性節(jié)段性腎小球硬化等，病變進(jìn)展至后期，腎小球硬化，相應(yīng)腎單位的腎小管萎縮、腎間質(zhì)纖維化?！九R床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查】慢性腎炎可發(fā)生于任何年齡，但以青中年男性多見(jiàn)。多數(shù)起病緩慢、隱匿。臨床表現(xiàn)呈多樣性，蛋白尿、血尿、高血壓、水腫為其基本臨床表現(xiàn)，可有不同程度腎功能減退，漸進(jìn)性發(fā)展為慢性腎衰竭。實(shí)驗(yàn)室檢查多為輕度尿異常，尿蛋白常在1～3g/d，尿檢紅細(xì)胞增多，可見(jiàn)管型。血尿?yàn)槟I小球源性血尿。腎功能早期正?；蜉p度受損，晚期腎功能惡化，出現(xiàn)貧血等。B超檢查早期腎臟大小正常，晚期可出現(xiàn)雙腎對(duì)稱(chēng)性縮小?！驹\斷和鑒別診斷】凡尿檢異常（蛋白尿、血尿、管型尿）、水腫及高血壓病史達(dá)3個(gè)月以上，無(wú)論有無(wú)腎功能損害均應(yīng)考慮此病，在除外繼發(fā)性腎小球腎炎及遺傳性腎小球腎炎后，臨床上可診斷為慢性腎炎。慢性腎炎主要應(yīng)與下列疾病鑒別。1．繼發(fā)性腎小球疾病如狼瘡腎炎、過(guò)敏性紫癜腎炎、糖尿病腎病等，依據(jù)相應(yīng)的系統(tǒng)表現(xiàn)及特異性實(shí)驗(yàn)室檢查，一般不難鑒別。2．Alport綜合征多在10歲之前起病，眼、耳、腎異常，并有性連鎖顯性遺傳。3．其他原發(fā)性腎小球疾病①無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿：臨床上輕型慢性腎炎應(yīng)與無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿相鑒別，后者主要表現(xiàn)為無(wú)癥狀性血尿和（或）蛋白尿，無(wú)水腫、高血壓和腎功能減退。②感染后急性腎炎：潛伏期不同，血清C3的動(dòng)態(tài)變化有助鑒別，疾病的轉(zhuǎn)歸不同，慢性腎炎無(wú)自愈傾向。4．原發(fā)性高血壓腎損害呈血壓明顯增高的慢性腎炎需與原發(fā)性高血壓繼發(fā)腎損害相鑒別，后者先有較長(zhǎng)期高血壓病史，其后再出現(xiàn)腎損害，臨床上遠(yuǎn)曲小管功能損傷多較腎小球功能損傷早，尿改變輕微，常有高血壓的其他靶器官并發(fā)癥。5．慢性腎盂腎炎和梗阻性腎病多有反復(fù)發(fā)作的泌尿系感染史，并有影像學(xué)及腎功能異常，尿沉渣中常有白細(xì)胞，尿細(xì)菌學(xué)檢查陽(yáng)性。梗阻性腎病多有泌尿系梗阻的病史，慢性者影像學(xué)常有多發(fā)性腎結(jié)石、腎盂擴(kuò)張并積水、腎臟萎縮等征象?！铩局委煛柯阅I炎的治療應(yīng)以防止或延緩腎功能進(jìn)行性惡化、改善或緩解臨床癥狀及防治嚴(yán)重并發(fā)癥為主要目的，而不以消除尿紅細(xì)胞或輕微尿蛋白為目標(biāo)。（一）積極控制高血壓和減少尿蛋白1．高血壓的治療目標(biāo)力爭(zhēng)把血壓控制在理想水平。尿蛋白≥1g/d，血壓應(yīng)控制在125/75mmHg以下；尿蛋白＜1g/d，血壓控制可放寬到130/80mmHg以下。2．選擇能延緩腎功能惡化、具有保護(hù)腎功能作用的藥物如ACEI或ARB。3．尿蛋白的治療目標(biāo)爭(zhēng)取減少至＜1g/d。4．低鹽