血液病真菌感染診治策略

血液病真菌感染診治策略

內(nèi)容提要血液病真菌感染的病原學和流行病學現(xiàn)狀血液病真菌感染的診斷及治療策略常見抗真菌藥物抗真菌治療指南侵襲性真菌感染的病原學主要致病菌為：

念珠菌

曲霉菌

隱球菌

組織胞漿菌院內(nèi)真菌感染發(fā)病率呈逐年上升趨勢MartinGSetal.NEnglJMed2003;348:1546-54.一項對10,319,418例膿毒血癥患者進行的持續(xù)22年的回顧性研究結果150000197919811983198519871989199119931995199719992001500010000150002500075000225000革蘭陰性菌革蘭陽性菌0(年)真菌膿毒血癥患者數(shù)(例)全球白色念珠菌的臨床分離率持續(xù)居高不下1997-200020012002年20032004臨床分離菌株數(shù)占酵母菌的百分比(%)67.9%200563.0%58.5%59.5%60.0%63.2%PallerMAetal.JClinMicrob.

2007;45(6):1735-1745.全球ARTEMISDisk1997-2005年研究結果1997至2005年，全球134個研究機構對205329株酵母菌菌株進行的監(jiān)測；同時應用CLSI擴散法進行藥物敏感性試驗。0%10%20%30%40%50%60%70%80%白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌占臨床分離酵母菌的比例(%)46.7%60.1%54.2%62.0%59.4%200120022003年20042005我國白色念珠菌的臨床分離率持續(xù)居高不下朱德妹，張嬰元，汪復執(zhí)筆，中國感染與化療雜志。2007;7(1):14-18。2001年-2005年期間，中國3大城市5所醫(yī)院的念珠菌監(jiān)測結果2001年至2005年期間，我國5所醫(yī)院對8000株酵母菌菌株的監(jiān)測結果。并按CLSI/NCCLS推薦的紙片擴散法進行氟康唑和伏立康唑的藥敏試驗。0%10%20%30%40%50%60%70%白色念珠菌光滑念珠菌熱帶念珠菌近平滑念珠菌美國（1998-2000）血液分離的念珠菌的類別Hajjehetal.(2004)J.Clin.Microbiol.42(4):1519-1527其它1.12%葡萄牙念珠菌1.02%克柔念珠菌2.04%熱帶念珠菌12.23%近平滑念珠菌13.25%平滑念珠菌24.46%白色念珠菌45.87%.近年IFI變遷的特點念珠菌血癥—白色念珠菌為主呈下降趨勢

非白念：近平滑、光滑和熱帶念珠菌，克柔念珠菌上升，占總數(shù)41%。隱球菌、曲菌的比例上升。死亡率增加.

不同科室病人發(fā)生感染的真菌不同,在同一體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染.對氟康唑、二性霉素B的耐藥菌株有增加的趨勢。我國念珠菌種類的變化菌種85-92%96-2002%白念珠菌80-9043-75熱帶念珠菌10-1310-15近平滑念珠菌1-614-21克柔念珠菌15-27葡萄牙念珠菌12-5新型隱球菌11-5曲霉感染發(fā)病率呈逐年上升趨勢出院診斷為曲霉病患者比例(例/百萬)(年)7.WarnockDWetal.Jpn.J.Med.Mycol.2007;48:1-12.一項回顧性研究，分析1976年至2002年間美國1875家醫(yī)院出院診斷為曲霉病的患者比例。血液科是侵襲性真菌感染的多發(fā)科室之一(n=29)(n=22)(n=14)(n=4)(n=3)李婭娟等。中華醫(yī)院感染學雜志。2007;17(8):1028-1030。一項對自2004年1月至2005年12月期間住院的72例真菌感染患者進行的回顧性研究，目的在于探討院內(nèi)侵襲性真菌感染現(xiàn)狀。40.3%19.4%5.6%4.2%30.6%ICU血液科呼吸科神經(jīng)外科普外科血液病引起感染的危險因素中性粒細胞減少：程度、時間淋巴細胞減少及功能紊亂：細胞和體液免疫減低表面屏障破損：皮膚粘膜損傷、內(nèi)置靜脈導管等器官功能紊亂：心、肝、腎等治療因素影響：化療、糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑、長期抗生素等等。血液病患者感染的特點血液病病人免疫功能低下，容易發(fā)生嚴重感染，而且死亡率高。感染局部癥狀不明顯，不易及時診斷，病原體尋找陽性率不高。感染性發(fā)熱與腫瘤性發(fā)熱有時不易區(qū)別，臨床表現(xiàn)不典型。混合感染機會多，注意二重感染問題。常有多系統(tǒng)功能紊亂，感染后易出現(xiàn)多器官功能衰竭。造血干細胞移植患者常見致病真菌白色念珠菌及熱帶念珠菌是移植患者發(fā)生念珠菌感染最常見的致病真菌2黃曲霉及煙曲霉是移植患者發(fā)生曲霉感染最常見的致病真菌2造血干細胞移植患者移植后侵襲性真菌感染的發(fā)生呈雙峰分布1移植后30天內(nèi)為第一個高發(fā)期，主要致病真菌為念珠菌移植后60-90天為第二個高發(fā)期，主要致病真菌為曲霉1、許蘭平等，中華內(nèi)科雜志。2007;46(6):486-489。2、秦啟賢主編。臨床真菌學。造血干細胞移植患者合并侵襲性真菌感染的死亡率較高死亡率(%)L.Paganoetal.ClinInfectDis.2007;45:1161-1170.一項對121例造血干細胞移植后并發(fā)侵襲性真菌感染患者進行的研究，結果顯示：造血干細胞移植患者合并發(fā)生念珠菌或曲霉感染的死亡率均較高一項對3228例造血干細胞移植患者進行的為期5年的研究，其中121例患者發(fā)生侵襲性真菌感染。目的在于分析造血干細胞移植患者并發(fā)侵襲性真菌感染的死亡率。77.2%57.1%14.3%43.8%72.1%50.0%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%侵襲性曲霉感染侵襲性念珠菌感染異基因移植患者死亡率自體移植患者死亡率總體死亡率血液科患者合并侵襲性真菌感染的預后很差，其病死率可高達65%-70%秦啟賢主編。臨床真菌學。IFI診斷臨床微生物學病史影像學侵襲性真菌感染的診斷宿主因素臨床表現(xiàn)真菌學依據(jù)InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupAscioglu

etal2002ClinInfectDis347-14定義–宿主因素宿主因素中性粒細胞減少（>10天）使用廣譜抗生素治療后持續(xù)4天

以上的不明原因發(fā)熱有宿主抗移植物反應（GVHD）的癥狀，特別是2級以上的；長期（>3周）使用皮質(zhì)激素體溫<36°C或>38°C并伴即往有真菌感染AIDS使用免疫抑制藥物>10天

的粒細胞減少InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupAscioglu

etal2002ClinInfectDis347-14臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroup光環(huán)征（Halosign)空氣新月體征(AirCrescent)空洞下呼吸道感染鼻竇感染CNS感染播散性真菌感染慢性播散性念珠菌病放射影像學證據(jù)放射影像學證據(jù)不明原因的丘疹或結節(jié)樣皮膚損傷脈絡膜視網(wǎng)膜炎，眼內(nèi)炎肝／脾牛眼樣損傷主要Ascioglu

etal2002ClinInfectDis347-14≥1臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroup咳嗽、胸痛.咯血、呼吸困難體檢發(fā)現(xiàn)胸膜摩擦、胸部浸潤下呼吸道感染鼻竇感染CNS感染鼻涕.鼻塞；鼻部潰瘍、焦痂、鼻衄眼眶周圍腫脹上頜骨觸痛硬腭穿孔或黑色壞死；CSF 無病原體

無惡性細胞

生化檢查異常

細胞計數(shù)異常神經(jīng)局灶病變

癲癇

輕偏癱

顱神經(jīng)麻痹精神改變腦膜刺激次要Ascioglu

etal2002ClinInfectDis347-14≥2真菌學依據(jù)真菌學依據(jù)肺泡灌洗液、痰液和血中檢出抗體肺泡灌洗液、痰液及組織中培養(yǎng)出真菌鼻竇排除物中可見真菌組織或無菌性體液中可見真菌InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupAscioglu

etal2002ClinInfectDis347-14確診(Proven)侵襲性真菌感染宿主臨床表現(xiàn)+真菌學++InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupAscioglu

etal2002ClinInfectDis347-14組織宿主因素疑診(Probable)侵襲性真菌感染臨床表現(xiàn)+真菌學+InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupAscioglu

etal2002ClinInfectDis347-14可能(Possible)侵襲性真菌感染宿主因素臨床表現(xiàn)+真菌學或InvasiveFungalInfectionsCooperativeGroupMycosesStudyGroupAscioglu

etal2002ClinInfectDis347-14IFI的不典型臨床表現(xiàn)各種抗菌治療無效的發(fā)熱或再次發(fā)熱。病原體不明的發(fā)熱粒細胞減少患者的發(fā)熱。鵝口瘡,食道炎,陰道炎(危重病人)。非典型的肺部侵潤。原因不明的肝功能障礙。不明原因的精神或神志障礙。眼內(nèi)炎干咳發(fā)熱、皮疹和肌肉觸痛。XIIISHAMCongress，March1994，Australia曲霉菌病肺部CT表現(xiàn)的演變Caillotetal.JClinOncol2001;19:253-9為什么IFI死亡率如此高?缺乏對真菌的有效診斷方法

盡管存在感染的組織學證據(jù)，但是仍然高達50％以上的真菌培養(yǎng)是陰性的臨床醫(yī)生缺乏真菌感染的認識，遇到發(fā)熱病人多往細菌感染上考慮等待確診治療，喪失了寶貴的搶救時間減少IFI死亡率，診斷很關鍵！！！深部真菌病目前存在的問題發(fā)病率上升、診斷困難、治療困難念珠菌屬中非白念株增多，耐藥程度增加少見的真菌(足根霉菌屬、鐮刀菌屬等)感染增多現(xiàn)有的抗真菌藥－品種少，療效不滿意，毒性大預后差病死率高提高診治水平是關鍵?。?！1、預防性治療(所有高?；颊撸?、經(jīng)驗性治療3、早期積極治療4、確診治療(中性粒細胞減少癥患者、骨髓移植、肝臟移植、愛滋病)(高危因素，對廣譜抗生素無反應的發(fā)熱患者（FUO）)特別是曲霉病，對預后非常必要陽性真菌血培養(yǎng)、組織培養(yǎng)、組織病理確診抗真菌防治策略高?；颊呖赡芨腥究梢筛腥敬_診感染臨床預防和治療深部真菌感染實用策略預防用藥經(jīng)驗性治療先發(fā)性治療目標性治療感染病程真菌預防的必要性真菌感染死亡率高：如真菌血癥若不治療死亡率63%尸解真菌感染確診率明顯高于生前診斷早期給予抗真菌治療能改善預后IFI的預防治療（Prophylaxis）預防治療的目的是將那些難以診斷、治療代價高昂、治療療效很差的深部真菌感染的數(shù)量減少到最低程度；

TransplantInfectiousDisease2000:2:72-79

預 防有可能出現(xiàn)長期嚴重中性粒細胞減少的患者有潛在發(fā)生侵襲性真菌感染的危險高危但無證據(jù)真菌感染預防治療的手段降低對真菌的暴露程度(保護環(huán)境，避 免建筑施工!)提高宿主自身抵抗力

預防性使用抗真菌藥經(jīng)驗性治療經(jīng)驗性早期治療的合理性（1）真菌在高危病人中發(fā)病率高。（2）真菌感染診斷（確診）有困難。（3）定殖在預測侵襲性感染方面很重要。（4）延遲治療可明顯增加死亡率。（5）經(jīng)驗性應用抗真菌藥物安全性相對較高ChaRetal.ExpertRevAnti-infect.Ther.2004;2(3);357-366.對粒細胞減少伴不明原因發(fā)熱且經(jīng)合理抗細菌治療4-7天無效的患者，應給予經(jīng)驗性抗真菌治療粒缺伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療

經(jīng)驗治療的指征無間歇的發(fā)熱4天以上持續(xù)高水平或不斷升高的C反應蛋白組織培養(yǎng)陰性對廣譜抗生素治療無反應不能排除侵襲性真菌感染高危但無證據(jù)早期積極治療對于可能IFI的治療

臨床證據(jù)

暈征（影像學證據(jù)）并且真菌學證據(jù)血漿中曲霉菌半乳甘露聚糖高危+有一些證據(jù)確診治療：根據(jù)病原菌用藥AmphotericinBFlucytosineKetoconazoleFluconazoleItraconazoleCaspofunginVoriconazole

LipidAmphotericinBformulations195019601970198019902000抗真菌藥物抗真菌藥物的化學分類分類代表藥物中文名外文名多烯類兩性霉素BAmphotericinB唑類（吡咯類）咪唑類第一代咪康唑Miconazole第二代酮康唑Ketoconazole三唑類第一代伊曲康唑氟康唑ItraconazoleFluconazole第二代伏立康唑普沙康唑拉夫康唑VoriconazolePosaconazoleRavuconazole嘧啶類氟胞嘧啶Flucytosine丙烯胺類特比萘芬Terbinafine棘白菌素類卡泊芬凈FK436Cancidas(Caspofungin)MicafunginAmidulafungin

常用抗真菌藥物－二性霉素B抗菌譜廣，對絕大多數(shù)真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黃曲霉、鐮刀霉、波氏足腫菌、足放線病菌屬等對二性霉素B不敏感不良反應多，腎毒性大，充分水化可減少對腎功能影響治療劑量多數(shù)念珠菌感染：0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d

常用抗真菌藥物－第1代三唑類安全性好，對大多數(shù)念珠菌有效，特別是白念最好對隱球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌對氟康唑天然耐藥光滑念珠菌對氟康唑的敏感性呈劑量依賴性對曲霉菌無效對未采用唑類藥物預防、無曲菌病的癥狀和體征且屬發(fā)生曲菌病的低?；颊撸颠蚴且粋€理想的選擇氟康唑

常用抗真菌藥物－第1代三唑類抗菌譜廣，對念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、牙生菌和曲霉等均有效有膠囊、口服液和注射液等三種劑型，可序貫治療，膠囊吸收差，口服液以羥丙基環(huán)糊精為助溶劑，生物利用度55%，空腹吸收快，有負性肌力作用口服液和注射液的適應癥口咽部及食道念珠菌病粒細胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療IFD的預防性治療。伊曲康唑伏立康唑（Voriconazole）

具廣譜抗真菌作用，包括所有念珠菌屬及曲霉菌、新型隱球菌、組織胞漿菌、球囊酵母菌等適用于

侵襲性曲霉病

氟康唑耐藥的嚴重的侵襲性念珠菌感染（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）

新型隱球菌病由足放線菌屬種和鐮刀菌屬種引起的嚴重真菌感染

免疫缺陷患者中進行性的、可能威脅生命的真菌感染常用抗真菌藥物－第2代三唑類

-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制劑，抑制真菌細胞壁的合成。目前已進入臨床研究的有3種科賽斯（卡泊芬凈）：2001年上市米卡芬凈（Micafungin）：2005年3月上市阿尼芬凈（Anidulafungin）：FDA審批中新型抗真菌藥物－棘白霉素卡泊芬凈-作用機制卡泊芬凈特異性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破壞真菌細胞壁的完整性真菌細胞壁的通透性改變，滲透壓消失，細胞溶解人類細胞中無β(1-3)-D-葡聚糖合成，故無細胞毒性新的抗真菌藥物－卡泊芬凈廣譜抗真菌活性

Dataonfile,MSD;BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332.白色念珠菌光滑念珠菌白色念珠菌屬近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌解脂念珠菌杜氏念珠菌乳酒念珠菌葡萄牙念珠菌皺褶念珠菌黃曲霉菌煙曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌構巢曲霉菌非白色念珠菌屬曲霉屬超廣譜體外抗真菌活性假熱帶念珠菌但不包括隱球菌FDA批準的卡泊芬凈適應證：中性粒細胞減少發(fā)熱患者的經(jīng)驗性抗真菌治療念珠菌血癥的治療。食道和口腔念珠菌病。其它抗真菌藥物無效或不能耐受的侵襲性曲菌病患者的治療卡泊芬凈適應證優(yōu)勢毒性小半衰期長：每日給藥藥物相互作用少可用于肝、腎功能不全患者缺點只能靜脈給藥尿路和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物濃度低對隱球菌無效用法成人：70mg/divqd×1天→50mg/divqd兒童：50mg/m2ivqd新的抗真菌藥物－卡泊芬凈內(nèi)容提要血液病真菌感染的流行病學現(xiàn)狀血液病真菌感染的診斷及診治策略常見抗真菌藥物的比較抗真菌治療指南2007ECIL(歐洲白血病感染會議)指南

預防治療推薦異體造血干細胞移植

氟康唑400mg靜脈/口服qd(I-A)

伊曲康唑200mg靜脈qd+200mg口服混懸液bid(I-B)

同時需要監(jiān)測伊曲康唑血藥濃度(II-B)自體造血干細胞移植或急性白血病(1)

氟康唑50～400mg靜脈/口服qd(I-C)

(2)伊曲康唑口服混懸液2.5mg/kgbid(3)兩性霉素B脂質(zhì)體(4)低劑量兩性霉素B干細胞移植后GVHD免疫抑制治療或急性白血病/骨髓增生異常綜合癥誘導化療泊沙康唑200mg口服tid

(I-A)評論：兩性霉素B存在安全性問題；泊沙康唑國內(nèi)尚未上市TheMedicalLetter指南推薦

氟康唑是治療念珠菌病的一線用藥疾病首選備選口咽/食管氟康唑首次200mgiv/po，隨后換為100mg/日，治療1-3周；兩性霉素B0.3-0.5mg/kg/日；卡泊芬凈50mgiv，每日一次伊曲康唑200mgpo，每日一次；伏立康唑200mgPObid系統(tǒng)性治療氟康唑

150mgpo，治療1天伊曲康唑200mgpobid，治療1天；酮康唑200mg

pobid

治療5天念珠菌血癥*氟康唑

400-800mg/日iv，口服序貫，發(fā)熱消退及血培養(yǎng)轉陰性后繼續(xù)治療2周；卡泊芬凈首日70mgiv，繼而50mg/日iv；兩性霉素B0.5-1mg/kg/日iv尿道氟康唑

200mgiv/po，治療7-14天；兩性霉素B0.3-0.5mg/kg/日iv，治療7-14天氟胞嘧啶25mg/kgpo

qidiv:靜脈滴注；po:口服給藥；bid:每日兩次；qid:每日四次。*僅用于治療非中性粒細胞減少患者。白色念珠菌對氟康唑高度敏感，克柔念珠菌對氟康唑耐藥；光滑念珠菌對氟康唑呈劑量依賴型，葡萄牙念珠菌可能對兩性霉素B耐藥。AbramowiczM.etal.TheMedicalLetter.2005;30(3):7-14.2009版IDSA念珠菌病指南

預防治療推薦實體器官移植易發(fā)生念珠菌病的肝臟移植(A-I)、胰腺移植(B-II)和小腸移植(B-III)高危患者，術后預防治療推薦(1)氟康唑200-400mg(3-6mg/kg)qd

至少7-14天(2)兩性霉素B脂質(zhì)體1–2mg/kgqd

至少7-14天化療引起的中性粒細胞減少(1)首選:氟康唑400mg(6mg/kg)Qd(A-I)

或泊沙康唑200mgtid(A-I)

或卡泊芬凈50mgqd(B-II)(2)備選:口服伊曲康唑200mgbid(A-I)

但和首選藥物相比，療效并無優(yōu)勢，而耐受性較差干細胞移植患者中性粒細胞減少階段

氟康唑400mg(6mg/kg)qd(A-I)

或泊沙康唑200mgtid(A-I)

或米卡芬凈50mgqd(A-I)本資料僅供內(nèi)部參考評論：兩性霉素B存在安全性問題；卡泊芬凈預防治療經(jīng)濟性較差；泊沙康唑國內(nèi)尚未上市NCCN2008癌癥相關感染防治指南

癌癥病人總體感染風險A疾病/治療舉例發(fā)熱和中性粒細胞減少危險分類（見FEV-3）抗微生物預防B，C，D，E低危大多數(shù)實體瘤的標準化療方案預計中性粒細胞減少小于7天低危細菌——否真菌——否病毒——否，除非既往有HSV感染中危自體HSCT淋巴瘤多發(fā)性骨髓瘤CLL嘌呤類似物治療（如，氟達拉賓，2-CdA）預計中性粒細胞減少7-10天通常為高危，但一些專家建議根據(jù)病人狀態(tài)而定細菌——考慮氟喹諾酮預防真菌——考慮氟康唑預防病毒——中性粒細胞減少期間以及移植后至少30天高危異基因HSCT急性白血病誘導鞏固阿侖單抗（CAMPATH）治療大