在位清洗（CIP）系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方案探討

摘

要：結(jié)合CIP系統(tǒng)工藝流程與系統(tǒng)功能的介紹，從CIPSKID（模塊）設(shè)計(jì)、噴淋清洗設(shè)計(jì)、CIP分配管路設(shè)計(jì)、CIP回流泵設(shè)計(jì)以及CIP后的SIP設(shè)計(jì)等方面，探討了CIP系統(tǒng)的設(shè)計(jì)方案，為制藥企業(yè)無(wú)菌藥品生產(chǎn)中配液等系統(tǒng)的CIP設(shè)計(jì)提供參考。關(guān)鍵詞：CIP；SKID；流速；濃度；溫度；時(shí)間

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引言在位清洗（以下簡(jiǎn)稱(chēng)為CIP）是指在不拆卸管路的前提下，以可驗(yàn)證和可重復(fù)的方式將配置好的清洗液通過(guò)分配管路輸送至待清洗設(shè)備，利用噴淋球或其他噴淋裝置對(duì)設(shè)備進(jìn)行清洗，清洗結(jié)束后利用純化水或注射用水進(jìn)行最終淋洗，使得整個(gè)系統(tǒng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)或法規(guī)要求。

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CIP系統(tǒng)工藝流程CIP系統(tǒng)基本工藝流程：初洗→清洗劑循環(huán)加熱→清洗劑循環(huán)沖洗→終端清洗→滅菌（或消毒）→保壓。

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CIP系統(tǒng)功能2.1

CIP系統(tǒng)組成CIP系統(tǒng)由SKID（模塊）、分配管路、噴淋裝置、回流系統(tǒng)、儀表及自控系統(tǒng)組成。2.2

CIP系統(tǒng)的清洗參數(shù)CIP系統(tǒng)在設(shè)計(jì)時(shí)必須考慮如下清洗參數(shù)：2.2.1

清洗時(shí)間清洗時(shí)間（包含預(yù)沖洗、清洗劑清洗、最終淋洗時(shí)間）受污垢性質(zhì)、化學(xué)作用、機(jī)械作用、溫度、死角等多個(gè)因素影響，每套配液系統(tǒng)所需的清洗時(shí)間均有所不同，實(shí)際所需清洗時(shí)間可在PQ（性能確認(rèn)）階段確認(rèn)。2.2.2

清洗溫度根據(jù)實(shí)際經(jīng)驗(yàn)，適當(dāng)提高清洗溫度有助于節(jié)省清洗時(shí)間，再綜合考慮能耗與清洗效果，CIP清洗劑為堿性時(shí)，程序常選擇60～70℃為標(biāo)準(zhǔn)清洗溫度，其他清洗劑溫度需視具體情況而定。2.2.3

清洗劑濃度清洗劑應(yīng)具備不腐蝕設(shè)備、可溶解殘留物、本身易清除等特點(diǎn)。化學(xué)清洗劑可根據(jù)污垢性質(zhì)、用量、水質(zhì)、機(jī)械材質(zhì)、清洗方法及成本等加以選用，如水、純化水、注射用水、酸、堿等。（1）水是常規(guī)清洗劑，水可溶解、稀釋強(qiáng)極性的無(wú)機(jī)物、有機(jī)物。（2）酸性清洗劑主要以硝酸、磷酸、檸檬酸等為主體，酸性清洗劑可除去堿性清洗劑不能除去的頑垢，如無(wú)機(jī)酸、鈣鹽等。（3）堿性清洗劑主要以氫氧化鈉、碳酸氫鈉等為主體，堿性清洗劑對(duì)有機(jī)物有良好的溶解作用，在高溫下具有良好的乳化性能。2.2.4

清洗流速為保證清洗效果，CIP流量應(yīng)確保清洗劑和漂洗溶液能潤(rùn)濕所有管道設(shè)備內(nèi)表面。ASMEBPE推薦清洗液的流速應(yīng)大于工藝物料的流速。同時(shí)，ASMEBPESD5.3.3.3推薦了內(nèi)徑在50mm以下且沒(méi)有支路的管道清洗時(shí)的最低流量，要求相對(duì)流速是1.5m/s。因此，在流速設(shè)計(jì)時(shí)最低流速應(yīng)不低于1.5m/s，針對(duì)不同的清洗管路情況應(yīng)選擇合適的流速。2.3

CIP系統(tǒng)的自控流程CIP儀表及自控流程如圖1所示。在CIP系統(tǒng)中，一些參數(shù)需要直接或間接被控制、監(jiān)控或者記錄：（1）清洗循環(huán)時(shí)間；（2）被清洗支路上的閥門(mén)開(kāi)關(guān)；（3）清洗液流速；（4）清洗液溫度；（5）清洗液壓力；（6）噴淋球的清洗半徑是否達(dá)到預(yù)期要求；（7）清洗劑濃度或者一些其他的檢測(cè)數(shù)據(jù)，如電導(dǎo)率、pH等；（8）吹掃、保壓時(shí)的壓縮空氣或氮?dú)獾膲毫?；?）終淋清洗液的電導(dǎo)率。2010版GMP附錄一《無(wú)菌藥品》第四十九條規(guī)定：無(wú)菌原料藥的精制、無(wú)菌藥品的配制、直接接觸藥品的包裝材料和器具等的最終清洗、A/B級(jí)潔凈區(qū)內(nèi)消毒劑和清洗劑配制的用水應(yīng)當(dāng)符合注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。因此，CIP工作站可通過(guò)回路電導(dǎo)率傳感器進(jìn)行系統(tǒng)清洗終點(diǎn)的自動(dòng)判定。3

CIPSKID（模塊）設(shè)計(jì)CIPSKID（模塊）較傳統(tǒng)的COP（CleanOutofPlace，定位外清洗）方法有以下優(yōu)勢(shì)：（1）清洗過(guò)程可重復(fù)，有利于驗(yàn)證；（2）大幅減少操作時(shí)間，提高生產(chǎn)效率；（3）節(jié)省清洗用水；（4）易于安裝和操作；（5）可實(shí)現(xiàn)模塊化制作。CIPSKID（模塊）如圖2所示，有固定式、移動(dòng)式多樣化選擇。CIPSKID包含了清洗液儲(chǔ)罐、輸送泵、換熱器、閥門(mén)、儀表等。SKID形式多樣，可以分為單罐、雙罐或多儲(chǔ)罐形式。3.1

單罐系統(tǒng)CIP單罐系統(tǒng)如圖3所示。清洗劑和淋洗用水使用同一個(gè)儲(chǔ)罐，雖然延長(zhǎng)了流程轉(zhuǎn)換時(shí)間，但也有明顯的優(yōu)點(diǎn)，如占地少、前期投資少、清洗劑即配即用、可用電加熱或換熱器等。

3.2

雙罐系統(tǒng)CIP雙罐系統(tǒng)如圖4所示。清洗劑和淋洗用水分開(kāi)儲(chǔ)存，不僅減少了流程轉(zhuǎn)換需要的時(shí)間，還具有節(jié)省用水、清洗劑可重復(fù)利用、降低使用成本、節(jié)省勞動(dòng)力等優(yōu)點(diǎn)。綜合比較初期投資和運(yùn)行成本，此設(shè)計(jì)應(yīng)用最為廣泛。3.3

三罐系統(tǒng)CIP三罐系統(tǒng)如圖5所示。清洗劑和淋洗用水分開(kāi)儲(chǔ)存，并且最終淋洗水可回收以備下次清洗時(shí)的初洗使用。此設(shè)計(jì)優(yōu)點(diǎn)：可大量節(jié)省用水、清洗劑可重復(fù)利用、降低使用成本、節(jié)省勞動(dòng)力。3.4

SKID設(shè)計(jì)要點(diǎn)SKID設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮水的消耗量、化學(xué)試劑的消耗量、能源消耗、安裝位置、通過(guò)泵或者調(diào)節(jié)閥控制液體的流速、利用換熱器控制液體的溫度等問(wèn)題。同時(shí)，還應(yīng)考慮化學(xué)隔離、溢流控制、添加處理、材料相容性、二次容器的使用和人員安全等問(wèn)題。4

噴淋清洗設(shè)計(jì)儲(chǔ)罐的清洗主要是通過(guò)噴淋球?qū)⑶逑匆簢娚涞焦迌?nèi)表面來(lái)實(shí)現(xiàn)的，使用方應(yīng)描述清洗要求，以便設(shè)計(jì)方有針對(duì)性地進(jìn)行設(shè)計(jì)。4.1

噴頭（1）固定式噴頭（圖6）多用于要求較低的清潔任務(wù)，耗水量較大。（2）旋轉(zhuǎn)噴頭（圖7）的工作原理是清洗液流動(dòng)驅(qū)使旋轉(zhuǎn)噴頭轉(zhuǎn)動(dòng)，扇形噴流在容器內(nèi)呈渦流流型，由此進(jìn)行振動(dòng)噴射，產(chǎn)生噴流，這樣可以清洗到儲(chǔ)罐或感應(yīng)器的所有內(nèi)表面。與固定式噴淋球相比，旋轉(zhuǎn)噴頭在低壓下使用的液體量少。在常規(guī)配液系統(tǒng)中，旋轉(zhuǎn)清洗球以其經(jīng)濟(jì)、節(jié)能、省水等多種優(yōu)勢(shì)，在制藥工程行業(yè)得到了廣泛應(yīng)用。（3）噴射式旋轉(zhuǎn)噴頭（圖8）的工作原理是清洗液流動(dòng)驅(qū)使噴嘴繞垂直和水平軸連續(xù)旋轉(zhuǎn)，可全覆蓋罐體內(nèi)表面。此噴頭特別適合處理有高黏性液體、泡沫等的應(yīng)用場(chǎng)合。4.2

噴淋裝置噴淋裝置的設(shè)計(jì)和安裝位置應(yīng)保證附件，如人孔、擋板、汲取管、攪拌葉輪、管嘴與清洗溶液充分接觸。清洗效果需要進(jìn)行清洗驗(yàn)證。若儲(chǔ)罐安裝有攪拌系統(tǒng)，在清洗時(shí)，攪拌槳應(yīng)保持一定的旋轉(zhuǎn)速度。在儲(chǔ)罐清洗過(guò)程中，應(yīng)保證罐內(nèi)液位最低。而水量平衡（清洗液的供應(yīng)和回流）、合適的罐底閥尺寸是保證罐內(nèi)低液位的有效方法。

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CIP分配管路設(shè)計(jì)CIP的整個(gè)分配管路在設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮：（1）坡度，以滿(mǎn)足自排凈的設(shè)計(jì)要求，建議值為1.0%。（2）清洗管路內(nèi)的流體應(yīng)保持正壓，防止倒吸。（3）CIP供應(yīng)和回流管路設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)注意水量的平衡，保證清洗水能及時(shí)排走，防止在儲(chǔ)罐和其他設(shè)備內(nèi)聚集。（4）CIP系統(tǒng)應(yīng)與待清洗工藝單元保持非工作狀態(tài)下的分離，現(xiàn)多采用閥組或轉(zhuǎn)接板隔離的形式。圖9為雙閥隔離，通過(guò)雙閥隔離的方式實(shí)現(xiàn)CIP系統(tǒng)與設(shè)備的分離，防止出現(xiàn)清洗劑污染產(chǎn)品的情況發(fā)生，此方法自動(dòng)化程度高，清洗時(shí)完全無(wú)人員操作，安全可靠。圖10為轉(zhuǎn)接板隔離，其利用轉(zhuǎn)接板物理斷開(kāi)的方式來(lái)實(shí)現(xiàn)分離，清洗時(shí)一對(duì)一清洗，指向性明確。轉(zhuǎn)接板3D實(shí)物模型如圖11所示。6

CIP回流泵設(shè)計(jì)CIP回流泵應(yīng)安裝在離待清洗設(shè)備最近的地方，而且應(yīng)在整個(gè)CIP循環(huán)管路的低點(diǎn)?？紤]到CIP回流液多為氣液混合物，回流泵一般選用液體循環(huán)自吸泵。在最終淋洗前，利用壓縮空氣對(duì)CIP系統(tǒng)進(jìn)行吹掃，減少清洗劑的殘留，能有效降低淋洗用水的消耗量。

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CIP后的SIP設(shè)計(jì)CIP清洗結(jié)束后，若是無(wú)菌藥品生產(chǎn)，則應(yīng)對(duì)CIP系統(tǒng)進(jìn)行SIP（在位滅菌）。常用的SIP工藝有F0值法和時(shí)間-溫度法兩種。（1）F0值法：可根據(jù)滅菌過(guò)程不同時(shí)間段的溫度換算成當(dāng)量時(shí)間，當(dāng)累積的當(dāng)量時(shí)間達(dá)到設(shè)定值時(shí)，滅菌過(guò)程結(jié)束；（2）時(shí)間-溫度法：當(dāng)溫度達(dá)到設(shè)定溫度以上，并累計(jì)達(dá)到設(shè)定時(shí)間后，滅菌過(guò)程結(jié)束。清洗罐的呼吸器建議與清洗罐同時(shí)在位滅菌。呼吸器內(nèi)的壓力隨滅菌容器的壓力平穩(wěn)上升，且呼吸器屬于保壓滅菌，不存在流通蒸汽，濾芯也就無(wú)反向背壓的問(wèn)題，不存在反向滅菌破壞濾芯的困擾。滅菌結(jié)