2023艾滋病免疫重建不全臨床診療專家共識（完整版）

2023艾滋病免疫重建不全臨床診療專家共識(完整版)患者發(fā)生機(jī)會性感染、惡性腫瘤、非艾滋病并發(fā)癥(NADEs)及死亡的預(yù)后、臨床監(jiān)測、臨床診療和管理等，并根據(jù)證據(jù)質(zhì)量對進(jìn)行分級推薦，據(jù)聯(lián)合國艾滋病規(guī)劃署(TheJointUnitedNationsProgramonHIV/AIDS,UNAIDS)統(tǒng)計(jì)，截至2022年底，全球現(xiàn)存HIV/AIDS患者3900萬例，2022年新發(fā)HIV感染者130萬例，死亡人數(shù)63萬例，約有2980萬人正在接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(Antiretroviraltherapy,ART)。而在中國，截至2022年底，現(xiàn)存HIV/AIDS患者122.3萬例，2022年新發(fā)HIV感染者10.7萬例，同年報(bào)告死亡人數(shù)3.0萬例。據(jù)目前美國衛(wèi)生與人類服務(wù)部(U.S.DepartmentofHealthand全者或免疫無應(yīng)答者(Immunological惡性腫瘤和非艾滋病并發(fā)癥(Non-AIDS-DefiningEvents,NADE本共識的制訂方法和流程主要基于2014年WHO發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》,以及2022年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《中國制訂/修訂臨床診療指南的指導(dǎo)原則》。并依據(jù)指南研究與評價(jià)工具(appraisalof南的報(bào)告條目(reportingitemsforpracticeguidelines率差異較大，波動于9%~45%。有系統(tǒng)性回顧表明，目前最為常見的INR重建正常者的病死率分別為3%~23%和1%~7%,大多數(shù)研究報(bào)告相對危險(xiǎn)度(RR)為2~3。以CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)>500/μL的患者全因病死率為基準(zhǔn)，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)在350~500/μL的INR病死率為其2.17倍，200~350/μL為其3.19倍，50~200/μL為其13.38倍，<50/μL則可達(dá)其37.26倍。CD4+T細(xì)胞來源于骨髓中的CD34+造血干細(xì)胞(hematopoieticstemcells,HSCs)和造血祖細(xì)胞(hematopoieticprogenitorce剪切環(huán)(T-cellreceptorexcis新近遷出CD4+T細(xì)胞等胸腺輸出相關(guān)指標(biāo)均與CD4+T細(xì)胞的恢復(fù)有關(guān)。繼發(fā)細(xì)菌易位及其產(chǎn)物入血液循環(huán)，加劇免疫激活和炎癥產(chǎn)生。此外，部分研究表明合并感染如合并HBV/HCV的HIV-感染者的CD4+T細(xì)胞中，機(jī)會性感染是HIV感染者進(jìn)展到艾滋病期后最常出現(xiàn)的表現(xiàn)，與低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)密切相關(guān)。目前普遍認(rèn)為INR發(fā)生機(jī)會性感染的概率高μL的HIV感染者的機(jī)會性感染發(fā)生率約為51.3%,遠(yuǎn)高于CD4+T細(xì)胞50/μL,機(jī)會性感染風(fēng)險(xiǎn)就降低39%~68%。研究表明INR患者可能更(一)艾滋病免疫重建不全的定義與診斷要點(diǎn)有哪些低于檢測下限(VL<50拷貝/mL)超過3年，CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)仍持續(xù)低使用等。(推薦強(qiáng)度B,證據(jù)級別2a)關(guān)于INR的定義并無國際通用標(biāo)準(zhǔn)(5,34)。美國衛(wèi)生與人類服務(wù)部(DHHS)指南建議，將經(jīng)過4至7年ART后CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)究中INR的定義，其中35篇研究采用了CD4+T細(xì)胞閾值為350/μL,22篇研究采用了200/μL為閾值；而36篇研究中病毒抑制時(shí)間大于12月，35篇研究病毒抑制時(shí)間大于24個(gè)月。同時(shí)參照《中國艾滋病診療指南》(2021版),將經(jīng)規(guī)律抗病毒治療24周以上，HIV載量小于檢測下限(<20或<50拷貝/mL)定義為病毒學(xué)抑制。研究表明，HIV感染者在接持續(xù)低于350/μL,同時(shí)除外其他可能導(dǎo)致C素(推薦強(qiáng)度B,證據(jù)級別2a)不同的危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，缺乏同質(zhì)性。而JosephB.Sempa等的薈萃分析歸納了35項(xiàng)研究中的69項(xiàng)協(xié)變量，如基線CD4+T細(xì)胞、性別、年基線的CD4+T細(xì)胞，其中CD4+T細(xì)胞<100/μL實(shí)現(xiàn)免疫重建的概率僅為30%,CD4+T細(xì)胞處于350~500/μL是CD4+T細(xì)胞<100/μL患者實(shí)現(xiàn)免疫重建良好的9.64倍。年齡較大的AIDS患者更容易發(fā)生INR。一項(xiàng)薈萃研究納入了26項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)年齡>50歲以上的患者和年輕人之間平均CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的差異隨誘導(dǎo)蛋白10(IP-10)等作為INR患者的血漿標(biāo)志，但與INR的關(guān)系缺(三)艾滋病免疫重建不全患者的機(jī)會性感染風(fēng)險(xiǎn)如何?應(yīng)密切關(guān)注患者感染相關(guān)表現(xiàn)。(推薦強(qiáng)度B,證據(jù)級別2b)INR患者治療后CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)細(xì)胞每增加50/μL,對應(yīng)臨床結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)均有降低。(推薦強(qiáng)度B,證據(jù)級別2b)CD4+T細(xì)胞水平密切相關(guān)，且INR患者發(fā)生機(jī)會性感染的概率高于免疫L到<50/μL,機(jī)會性感染頻率上升達(dá)10倍。對于第4年CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)仍然低于350/μL的患者，其5~8年的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)平均恢復(fù)速率僅為20/μl/年。改善患者的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)增長速率，加速免疫重建過程，能夠降低INR患者發(fā)生線增加50/μL,預(yù)測AIDS疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)減少51%(95%CI,27%~67%)。(四)AIDS免疫重建不全患者的非AIDS并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)如何?感染者，應(yīng)建議患者定期完善各臟器檢查，以及時(shí)識別和控制非A發(fā)癥。(推薦強(qiáng)度B,證據(jù)級別2b)。認(rèn)知功能障礙(HAND)以及非AIDS定義性腫瘤(Non-AIDS-DefiningCancer,NADC),這也成為了目前最影響HIV感染者預(yù)后與生活質(zhì)量的INR患者發(fā)生各類非AIDS相關(guān)并發(fā)癥上升100/μL,可降低14%非AIDS定義事件的風(fēng)險(xiǎn)，降低30%的AIDS、不同種類的NADEs的校正危險(xiǎn)比(adjustedhazardrat動在1.50-4.30間，以我國2010至2017年納入的8301名患者計(jì)算INR引起NADEs總體的aHR約為2.57,也已有薈萃分析表明一部分乏大規(guī)模的RCT研究或納入NADEs類別較多的薈萃分析結(jié)果。(一)長期治療后CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)偏低的AIDS患者應(yīng)評估哪些指評估ART的病毒學(xué)效果、可能存在的其他影響CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)的因素、檢測干擾以及患者的臨床情況；對其中可控因素加以控制和調(diào)整。(推薦強(qiáng)度D,證據(jù)級別5)(2021版)方案指導(dǎo)原則進(jìn)行ART方案的優(yōu)化和調(diào)整及全程管理。慢，以及嚴(yán)格審查是否有合并影響白細(xì)胞的此外，臨床流式細(xì)胞術(shù)測定CD4+T細(xì)胞的結(jié)果會受到多種因素的影響，CD4+T細(xì)胞結(jié)果，臨床實(shí)驗(yàn)室需注意規(guī)推薦意見：盡早實(shí)行ART是預(yù)防及降低INR發(fā)生的重要舉措(推薦強(qiáng)度B,證據(jù)級別2c)。對于已實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)抑制的患者，不建議為改善免疫重建而隨意進(jìn)行治療方案調(diào)整。(推薦強(qiáng)度B,證據(jù)級別2a);不推薦使用強(qiáng)化ART方案以改善免疫重建。(推薦強(qiáng)度A,證據(jù)級別1a)參照《中國艾滋病診療指南》(2021版)方案指導(dǎo)原則，選取強(qiáng)效抗病毒(三)免疫重建不全可使用何種藥物治療?推薦意見：不推薦IL-2作為改善免疫重建的方案(推薦強(qiáng)度A,證據(jù)級別1a);不推薦生長激素等細(xì)胞因子作為改善免疫重建的方案(推薦強(qiáng)證據(jù)級別2b);不推薦免疫抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等善免疫重建的手段(推薦強(qiáng)度A,證據(jù)級別1a)。既往研究發(fā)現(xiàn)通過刺激胸腺輸出和外周擴(kuò)增，有助于改善INR患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，但未改善患者臨床結(jié)局。其中，研究最多且臨床研究表明，ART聯(lián)合IL-2盡管早期可使患者CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著病毒載量增加。生長激素可直接或通過胰島素樣HIV感染者的免疫功能重建是領(lǐng)域內(nèi)研究熱點(diǎn)。YangZhang等納入了2021年之前發(fā)表的使用輔助藥物降低HIV感染者異常免疫激活以改善免疫重建不全的隨機(jī)對照研究，其中包括聯(lián)合使用羥氯喹、氯喹、他汀類、羥基雷公藤內(nèi)酯醇(LLDT-8,簡稱T8)作為雷公藤多苷主要成分的類似顯示經(jīng)ART聯(lián)合T8治療48周后，能夠顯著提升INR的外周血CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)(63/μL),在45歲以上人群中作用更為明顯。青蒿琥酯是青蒿機(jī)同期對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高劑量組青蒿琥酯治療24周及48周時(shí)能顯著提溫腎健脾方，免疫2號顆粒等中藥對提升INR患者的CD4+T細(xì)胞的效果，此外，卡那單抗(canakinumab)是一種靶向細(xì)胞因子IL-1β,IL-6信率。此外，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymalstemcell,種免疫細(xì)胞相互作用，抑制免疫激活和炎癥因子的釋放。然而當(dāng)前RCTCMV、弓形蟲腦病、馬爾尼菲籃狀菌病等的預(yù)防用藥(推薦強(qiáng)度B,證據(jù)級別2b);INR患者腫瘤篩查和預(yù)防的總體原則可參考其他HIV感染者以及非HIV感染人群診療指南(推薦強(qiáng)度C,證據(jù)級別5)。體參考中國艾滋病診療指南(2021年版)。當(dāng)INR患者的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)穩(wěn)定時(shí)，可考慮停止預(yù)防用藥。如CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)再次降低到者應(yīng)定期檢查眼底，以盡早發(fā)現(xiàn)CMV眼底病變。對既往曾患CMV視網(wǎng)建議既往患過弓形蟲腦病的INR患者長期預(yù)防，直至CD4+T細(xì)胞計(jì)μL,需要重啟伊曲康唑(200mg/d)進(jìn)行二級預(yù)防治療，直至患者的CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)>100/μL。瘤篩查、診治和處理意識，并提倡多學(xué)科合作診治(MDT)模式的應(yīng)用。年版)》。每6個(gè)月至少檢測一次CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，推薦每3個(gè)月檢測一關(guān)疾病的篩查和管理。(推薦強(qiáng)度D,證據(jù)級別5)中國艾滋病診療指南(2021年版)的建議定期進(jìn)行病毒載量監(jiān)測。INR患者的艾滋與非艾滋相關(guān)事件的發(fā)病率和病死率顯著高于免疫重建良好的HIV感染者?？紤]到低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)與疾病進(jìn)展的相關(guān)性，應(yīng)加及DHHS指南給出了不同的停止監(jiān)測CD4+T細(xì)胞的界值。其中IAS建議每6個(gè)月測量一次CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)，直到其值>250/μL持續(xù)一