重型地中海貧血診治指南解讀

重型地中海貧血診治指南解讀指南撰寫的有關(guān)工作背景中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會第十三屆兒科血液學(xué)組成立亞專業(yè)組方建培擔(dān)任地中海貧血亞專業(yè)組全國協(xié)調(diào)人第2頁,共58頁，2024年2月25日，星期天制定本指南的必要性

——臨床問題：廣大兒科醫(yī)生對地中海貧血的認識不足

臨床診治不規(guī)范（診斷、輸血、除鐵、HSCT)

重型β地中海貧血患兒臨床特點及預(yù)后3第3頁,共58頁，2024年2月25日，星期天指南制定過程2009年7月30日，云南昆明2009年3月～5月撰寫初稿2009年6月中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組成員審稿2009年7月專家研討會2009年8月～10月修改稿件，重新審稿2010年3月正式發(fā)表第4頁,共58頁，2024年2月25日，星期天中華醫(yī)學(xué)會兒科分會血液學(xué)組,中華兒科雜志編輯委員會:

重型β地中海貧血的診斷和治療指南.中華兒科雜志

2010;48(3):186-189.第5頁,共58頁，2024年2月25日，星期天方建培,許呂宏.規(guī)范兒童重型β地中海貧血的診治.中華兒科雜志2010;48(3):166-169.

第6頁,共58頁，2024年2月25日，星期天指南與循證研究設(shè)計狀況證據(jù)水平推薦等級同質(zhì)RCT的系統(tǒng)評價或單個RCTIA同質(zhì)隊列研究的系統(tǒng)評價或單個隊列研究（包括低質(zhì)量RCT，如隨訪率<80%）IIB同質(zhì)病例對照研究的系統(tǒng)評價或單個病例對照IIIB病例系列研究（包括低質(zhì)量隊列和病例對照研究）IVC無明確證據(jù)的專家意見VD

陳耀龍,李幼平,杜亮,等.醫(yī)學(xué)研究中證據(jù)分級和推薦強度的演進.中國循證醫(yī)學(xué)雜志,2008,8:127-133.第7頁,共58頁，2024年2月25日，星期天β地中海貧血的流行病學(xué):廣東3.4%NationalMedJChin.1983;63:382-385.第8頁,共58頁，2024年2月25日，星期天β0地貧b+地貧b0b0b+b0b+b+b+b0輕型β地貧輕重部分HbA無HbAb+(高Ｆ）b+(高Ｆ）中間型β地貧重型β地貧臨床表現(xiàn)β地貧基因型與分類第9頁,共58頁，2024年2月25日，星期天重型β地中海貧血的臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡溶血性貧血黃疸肝脾腫大特殊面容10第10頁,共58頁，2024年2月25日，星期天實驗室檢查……外周血象小細胞低色素貧血，紅細胞大小不均，異形、靶形Heinz小體第11頁,共58頁，2024年2月25日，星期天實驗室檢查……生化檢查不同發(fā)育階段Hb組成

紅細胞滲透脆性試驗：紅細胞滲透脆性明顯降低。

血紅蛋白電泳：HbF顯著增高，一般達30%~90%。第12頁,共58頁，2024年2月25日，星期天實驗室檢查……基因診斷最常用方法：反向點雜交（RDB）檢測點突變

第13頁,共58頁，2024年2月25日，星期天重型β地中海貧血的診斷程序

慢性進行性貧血、肝脾腫大小細胞低色素性貧血

血紅蛋白電泳

地貧基因分析

確診為地中海貧血第14頁,共58頁，2024年2月25日，星期天病例1-1女性患兒，8個月。中度貧血貌，肝于肋下3cm可及，脾于肋下未及。Hb72g/L，HbF11.2%，MCV、MCH及MCHC均降低。珠三角某三甲醫(yī)院診斷為“β地中海貧血”?？煽繂?？進一步檢查患兒β地貧基因示“正常”父母β地貧基因也示“正常”。下一步應(yīng)做哪些檢查？第15頁,共58頁，2024年2月25日，星期天病例1-2父母的Hb電泳和HbF定量;MCV,MCH,MCHC…患兒和父母的α地貧基因患兒IDA的實驗室檢查修正診斷:IDA第16頁,共58頁，2024年2月25日，星期天血紅蛋白電泳診斷的基礎(chǔ)評價HbF應(yīng)結(jié)合年齡和臨床方法學(xué)

非重型者的顯著升高—排除“HPFH”重型者的輕微升高—排除高量輸RBC后第17頁,共58頁，2024年2月25日，星期天病例2-15歲,男,2010年7月在廣州X大型的專科醫(yī)院查血常規(guī)、Hb電泳和地貧基因后診為“重型β地中海貧血”介紹來咨詢HSCTHbF92.8%;β地中海貧血基因為41-42/654雙重雜合子第18頁,共58頁，2024年2月25日，星期天病例2-2認真讀當?shù)氐难Ｒ?guī):Hb106g/L;追問病史:從未輸RBC!體檢:肝脾不大!!可能的診斷…合并α地貧?合并其他不穩(wěn)定Hb病β地中海貧血雙重雜合體HPFH第19頁,共58頁，2024年2月25日，星期天進一步的檢查父母的α和β地中海貧血基因患者的α地中海貧血基因患者的異丙醇試驗修正診斷:HPFH20第20頁,共58頁，2024年2月25日，星期天病例3-1女性患兒，11個月。中度貧血貌，肝于肋下3cm可及，脾于肋下2cm可及。Hb74g/L，MCV、MCH及MCHC均降低。HbA22.9%,HbF5.5%。診斷——β地中海貧血？追問病史，患兒1月前Hb44g/L，予輸注濃縮RBC1單位。第21頁,共58頁，2024年2月25日，星期天分析基因診斷應(yīng)注意的問題

不同種族/地區(qū)地貧基因突變點有差別臨床呈重型,基因為輕型/“正?！?應(yīng)重視Hb電泳(舉例:新疆籍的病例)臨床呈輕型,基因為“雙重雜合子/純合子”不要忘了家系調(diào)查第22頁,共58頁，2024年2月25日，星期天胎兒產(chǎn)前診斷羊膜穿刺抽取胎兒樣品示意圖妊娠第8~12孕周吸取絨毛妊娠第16~20孕周抽羊水分離脫落細胞妊娠第20孕周后抽取臍帶血第23頁,共58頁，2024年2月25日，星期天地貧產(chǎn)前診斷病例一對珠海籍的夫婦，第一胎出生1年后診斷為“重型β地中海貧血”。第二胎懷孕4個月時，產(chǎn)科醫(yī)生在B超引導(dǎo)下抽取羊水，基因診斷為β41-42雜合子。診斷考慮輕型β地中海貧血，繼續(xù)妊娠至出生。生后6月患兒出現(xiàn)貧血，呈進行性加重。抽血進行基因檢查為β41-42/654-2雙重雜合子。原因？第24頁,共58頁，2024年2月25日，星期天重型β地中海貧血的治療手段輸血治療去鐵治療造血干細胞移植脾切除基因治療第25頁,共58頁，2024年2月25日，星期天輸血治療方案規(guī)則輸血治療：輸血時機：

Hb<90g/L輸血計劃：每2～5周輸血一次濃縮RBC0.5~1ü/10kg/次輸血后：

Hb維持在90～140g/L第26頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

開始輸血時機（Hb<90g/L）Hb>90~105g/L才能基本保證患兒正常生長發(fā)育允許正常的日?；顒右种乒撬杓八柰庠煅獙㈣F負荷控制在最低限度RundD,etal.NEnglJMed,2005,353:1135-1146.MadgwickKV,etal.TransfusMed,1999,9:135-138.

SchrierSL,etal.AnnuRevMed,2005,56:157-171.

第27頁,共58頁，2024年2月25日，星期天輸血治療誤區(qū)

長期重度貧血患兒的輸血（病例5）避免應(yīng)用親屬的血液第28頁,共58頁，2024年2月25日，星期天鐵負荷的評估血清鐵蛋白(SF)檢測是反映機體鐵負荷狀況最簡單實用的方法.

aOlivieriNF,etal.NEnglJMed.1994;331:574-578.BGabuttiVandPigaA.ActaHaematol.1996;95:26-36.CTelferPT,etal.BrJHaematol.2000;110:971-977.dDavisBA,etal.Blood.2004104:263-9eBorgna-Pignattietal.Haematologica;89:1187-1193第29頁,共58頁，2024年2月25日，星期天血清鐵蛋白(SF)升高：提示提示鐵負荷增加，但需排除感染、肝炎或肝損害血清鐵蛋白(SF)降低：提示鐵負荷減少，也需排除維生素C缺乏所致評價血清鐵蛋白的意義OlivieriNF,etal.NEnglJMed.1994;331:574-578.Borgna-Pignattietal.Haematologica;89:1187-1193.30第30頁,共58頁，2024年2月25日，星期天肝鐵濃度(LIC)檢測

肝鐵濃度（liverironconcentration,LIC）是評價機體鐵負荷狀況的金標準。

第31頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

肝組織鐵沉積程度與臨床指標的關(guān)系肝鐵沉積分度病例數(shù)患兒年齡（歲）肝臟大小(cm)

血清鐵蛋白(μg/L)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(U/L)

輕216.98±3.004.26±3.001857.35±1210.8447.91±10.84中267.14±3.005.04±3.303202.79±1112.9468.69±18.71

重167.43±3.104.50±3.306109.2±1674.2345.19±15.58徐宏貴,等.小兒重型β地中海貧血肝活檢63例臨床分析.臨床兒科雜志.2008:26:55-58.

第32頁,共58頁，2024年2月25日，星期天超導(dǎo)量子干涉設(shè)備

超導(dǎo)量子干涉設(shè)備（superconductingquantuminterferencedevice,SQUID）FischerR,etal.BrJHaematol,2003;121:938-948.第33頁,共58頁，2024年2月25日，星期天核磁共振(T2*-MRI)檢測肝臟、心臟鐵濃度DeborahChirnomasS,etal.AmJHematol,2008,83:781-783.(A)TherelationshipbetweenmyocardialT2*(ms)andT2*-MRIderivedhepaticironconcentration(HIC)inchildren.(B)TherelationshipbetweenMRI-derivedleftventricularejectionfraction(LVEF)andmyocardialT2*.(A)(B)第34頁,共58頁，2024年2月25日，星期天35R2TransverseRelaxationTimesNonoverloadThalassemiamajorStPierreetal.Blood.2005;105:855.R2(s-1)R2(s-1)796650261302331941551167705004003002001000Voxels080160240320400TransverserelaxationrateR2(s-1)080160240320400Voxels5004003002001000TransverserelaxationrateR2(s-1)StPierreTG,etal.Blood.2005;105:855-61.第35頁,共58頁，2024年2月25日，星期天去鐵治療時機：輸血次數(shù)

10~20次，血清鐵蛋白>1000μg/L每3～6個月監(jiān)測一次血清鐵蛋白，血清鐵蛋白<1000μg/L可暫停使用鐵螯合劑鐵螯合劑：去鐵胺、去鐵酮、地拉羅司去鐵治療策略AngelucciE,etal.Haematologica,2008,93:741-752.第36頁,共58頁，2024年2月25日，星期天oC(CH2)2(CH2)5NHCONOON(CH2)5(+)NH3CH3SO3(-)OOFe(III)OC(CH2)2CNCH3(CH2)5CONH去鐵胺與Fe3+結(jié)合生成鐵胺B，八面體鐵胺復(fù)合物去鐵胺第37頁,共58頁，2024年2月25日，星期天尿糞便鐵去鐵胺鐵胺50％50％Pippard,M.J,etal.Blood,1882,60(2):288-294.去鐵胺治療－鐵排泄第38頁,共58頁，2024年2月25日，星期天去鐵胺治療策略

輸液泵持續(xù)皮下注射每次輸注時間8~12小時劑量為20~40mg/kg/d每周連續(xù)應(yīng)用5~7天聯(lián)合應(yīng)用維生素CFischerR,etal.BrJHaematol,2003;121:938-948.YaraliN,etal.JPediatrHematolOncol,2006,28:11-16.PippardMJ,etal.Haematologica,1990,75:66-71.第39頁,共58頁，2024年2月25日，星期天第40頁,共58頁，2024年2月25日，星期天DFO治療評估DFO治療指數(shù)（TI）=

平均DFO量/天（mg/kg）SF（

g/L）TI<0.025無毒副作用SF：1000~2000ng/ml(每六個月檢測）

依從指數(shù)（CI）：=

實際使用DFO天數(shù)/年

推薦應(yīng)用DFO天數(shù)/年CI>0.6，病人生存時間明顯延長妊娠:鐵負荷極重,20~30mg/kg?d(妊娠第18周~分娩)41第41頁,共58頁，2024年2月25日，星期天

局部反應(yīng)：皮疹、疼痛、充血針頭應(yīng)在皮下DFO副作用

藥液濃度：500mg/5ml注射用水

2mg/ml

加入Hydrocortison

嚴重過敏反應(yīng)：可脫敏，或改口服L1

視力、聽力、骨發(fā)育損害作用第42頁,共58頁，2024年2月25日，星期天去鐵酮

口服的鐵螯合劑口服高吸收，24hr達血漿峰值，半衰期（T1/2）：3—4hr

螯合鐵主要從尿液排出去鐵酮對心臟鐵沉積有較強的治療作用

第43頁,共58頁，2024年2月25日，星期天去鐵酮用法①標準劑量為75mg/kg/d，分3次口服，每日最大劑量不超過100mg/kg。②適用于6歲以上的兒童（中國藥品說明書）。MaggioA,etal.BloodCellsMolDis,2009,42:247-251.PennellDJ,etal.Blood,2006,107:3738-3744.

第44頁,共58頁，2024年2月25日，星期天去鐵酮副作用

關(guān)節(jié)痛(主要是大關(guān)節(jié))

胃腸道反應(yīng)鋅的缺乏一過性肝功能異常

粒細胞減少癥、粒細胞缺乏癥第45頁,共58頁，2024年2月25日，星期天地拉羅司

新型的三價鐵螯合劑口服高吸收，2hr達血漿峰值，與劑量成比例

3天后藥濃度達穩(wěn)定狀態(tài)半衰期（T1/2）：8—16hr

螯合鐵主要從糞便排出，＜10%ICL670從尿排泄第46頁,共58頁，2024年2月25日，星期天地拉羅司用法①地拉羅司的常用劑量為每日20mg/kg；如患兒鐵負荷量高，則其劑量為每日30mg/kg；如患兒鐵負荷量低，則其劑量為每日10~15mg/kg②適用于2歲以上的兒童，每日一次，餐前口服。CappelliniMD,etal.Blood,2006,107:3455-362.CohenAR,etal.Blood,2008,111:583-587.MiyazawaK,etal.IntJHematol,2008,88:73-81.第47頁,共58頁，2024年2月25日，星期天地拉羅司副作用

胃腸道反應(yīng)肝功能異常皮疹

腎功能肌酐升高第48頁,共58頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合用藥指征：對于單獨應(yīng)用去鐵胺或去鐵酮其去鐵療效不佳的患兒，可兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。去鐵胺（一周兩次，每次40mg/kg）＋去鐵酮（標準劑量每日75mg/kg）MouradFH,etal.

BrJHaematol,2003,121:187-189.

TannerMA,etal.Circulation,2007,115:1876-1884.第49頁,共58頁，2024年2月25日，星期天造血干細胞移植造血干細胞來源：

骨髓外周血臍血50第50頁,共58頁，2024年2月25日，星期天影響地貧移植的重要因素Pesaro分度：－肝腫大（肋下2cm以上）－肝纖維化－不規(guī)則使用去鐵胺史

分3度：Ⅰ度：0分

Ⅱ度：1-2分

Ⅲ度：3分

LucarelliG,etal.NEnglJMed,1990,15;322(7):417-421..第51頁,共58頁，2024年2月25日，星期天移植供者選擇HLA全相合同胞→HL