藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物吸收

藥物代謝動(dòng)力學(xué)藥物吸收

一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)藥物口服后，首先要通過胃腸道屏障，即吸收部位的細(xì)胞膜而進(jìn)入血液或淋巴液。(一)生物膜結(jié)構(gòu)細(xì)胞膜(或稱生物膜)主要磷脂、蛋白質(zhì)及少量多糖組成。第2頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天流動(dòng)鑲嵌模式:生物膜流動(dòng)鑲嵌模式:第3頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第4頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第5頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天1）生物膜由磷脂雙分子層（流動(dòng)的液態(tài)）與蛋白質(zhì)所構(gòu)成---膜的基本骨架2）類脂雙分子層上鑲嵌著具有各種生理功能(如酶、泵或受體等)的可以側(cè)向移動(dòng)而漂浮著的蛋白質(zhì)，其分布不對(duì)稱3）類脂膜中間有充滿體液的通道或“孔”小分子水溶性物質(zhì)(直徑小于4?)如尿素，可以簡(jiǎn)單擴(kuò)散通過。藥物大分子不能通過。第6頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（二）、生物膜性質(zhì)：流動(dòng)性：脂質(zhì)雙分子層具流動(dòng)性，因脂質(zhì)鏈運(yùn)動(dòng)。不飽和鍵↑，流動(dòng)↑。不對(duì)稱性：蛋白質(zhì)、脂類、糖等分布不對(duì)稱。半透性：可透入的物質(zhì)：①脂性物質(zhì)②小分子水溶性物質(zhì)③載體結(jié)合。

某些藥物能順利通過，另一些藥物則不能通過。第7頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑1、細(xì)胞通路轉(zhuǎn)運(yùn)多數(shù)藥物：借助脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用2、細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)小分子藥：細(xì)胞間微孔第8頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制藥物通過細(xì)胞膜被吸收的機(jī)理有以下幾種（一）、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)服從濃度梯度擴(kuò)散原理。為大部分藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式特點(diǎn)：P15順濃度差（由高至低），不需載體，不耗能，對(duì)藥物無選擇性，無飽和與競(jìng)爭(zhēng)抑制作用。第9頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：1、單純擴(kuò)散—類脂途徑脂溶性藥物溶于類脂膜中，由高濃度側(cè)擴(kuò)散至低濃度側(cè)影響藥物的透膜擴(kuò)散速率的因素藥物的理化性質(zhì)膜本身的性質(zhì)濃度梯度第10頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天從數(shù)學(xué)角度描述膜擴(kuò)散的機(jī)制，據(jù)Fick’s定律：

dC/dt=-P×CGI

（2-2）

其中P=D×A×km/f/hCGI

≈ΔC=(CGI-CB

)dC/dt：藥物出現(xiàn)在血中的速度，P：滲透系數(shù)。

CGI：藥物在胃腸液中濃度；

CB：血中游離藥物濃度；

CGI-CB：膜兩側(cè)濃度梯度；

D：藥物擴(kuò)散系數(shù)；

A：膜表面積（藥物擴(kuò)散面積）；h：膜厚度；

km/f

：藥物在膜中（油）和腸道液間（水）的分配系數(shù)；

第11頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天公式說明：

D決定一個(gè)藥物通過擴(kuò)散透過膜的能力大小，對(duì)于特定的藥物與特定環(huán)境是一個(gè)常數(shù)。動(dòng)物(如人)的胃腸道面積大小A及厚度h可以相對(duì)地看作為常數(shù)，因而以上幾個(gè)參數(shù)合并為一個(gè)混合常數(shù)即滲透系數(shù)P。

P=D×A×km/f/h在藥物吸收過程中．因?yàn)樗幬镌谘褐械臐舛缺任改c道低，因此CB可忽略。因藥物在血液中被迅速稀釋，并且藥物若與血漿蛋白結(jié)合，則游離藥物濃度降低。

第12頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天由Fick’s定律說明影響藥物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的因素：（1）細(xì)胞膜兩側(cè)藥物濃度梯度ΔC，是藥物的擴(kuò)散動(dòng)力，使藥物分子從高濃度的一側(cè)向膜的另一側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)吸收符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)，轉(zhuǎn)運(yùn)速率與藥物在吸收部位的濃度成正比。（2）吸收速率與膜表面積(A)、藥物的分配系數(shù)(Km\f)和擴(kuò)散系數(shù)(D)成正比關(guān)系。與膜厚度h成反比，即A的部位(如小腸)是吸收最佳部位；脂溶性(Km\f)大的藥物分配系數(shù)大，吸收迅速。第13頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、微孔轉(zhuǎn)運(yùn)途徑：

小分子（分子量小于100）水溶性物質(zhì)(如水、乙醇、尿素等)能通過微孔，但透過率低。人體各部位細(xì)胞膜的微孔大小不一:

空腸粘膜微孔>8.5?，回腸3~3.8?，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及腎小球細(xì)胞膜的微孔約為90?．分子量高達(dá)1萬一2萬的物質(zhì)也能透過。因微孔帶有正電荷的蛋白質(zhì)或吸附陽離子，能排斥陽離子，利于陰離子通過。第14頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天補(bǔ)充：離子對(duì)轉(zhuǎn)運(yùn)

某些高度解離的藥物如季銨鹽、磺酸和咖啡衍生物等陽離子化合物，在生理?xiàng)l件下，其吸收機(jī)制不能用其它機(jī)制來解釋。陽離子化合物+（胃腸道中內(nèi)源性陰離子）粘蛋白→電中性離子對(duì)復(fù)合物其電荷埋藏在離子對(duì)復(fù)合物內(nèi)。脂溶性較強(qiáng)。故以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式進(jìn)入細(xì)胞膜吸收。

第15頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)

指膜上的化學(xué)載體與藥物結(jié)合并將藥物轉(zhuǎn)運(yùn)至膜的另一側(cè)，然后與藥物分離。

載體轉(zhuǎn)運(yùn)分主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和促進(jìn)擴(kuò)散。1、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)。是人體必需物質(zhì)重要的轉(zhuǎn)運(yùn)方式，可用米氏方程描述。特點(diǎn)：（1）逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)（2）需要能量；由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供，故受代謝抑制劑（如氟化物）影響【書上第（7）點(diǎn)】。

第16頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）

需載體（蛋白），對(duì)藥物高度選擇性。（4）可飽和（載體有限），轉(zhuǎn)運(yùn)的速率及量與載體量及活性有關(guān)。

主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)低濃度時(shí),隨濃度↑，轉(zhuǎn)運(yùn)速率↑；但當(dāng)給藥劑量大大提高時(shí),轉(zhuǎn)運(yùn)速率漸達(dá)最大并不再隨濃度增加而增加；而被動(dòng)擴(kuò)散藥物的吸收速率隨濃度的增加而增加，-----主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)與被動(dòng)擴(kuò)散最主要的區(qū)別。見下圖第17頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第18頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（5）有競(jìng)爭(zhēng)抑制作用。結(jié)構(gòu)相似的藥物競(jìng)爭(zhēng)載體蛋白。（6）有結(jié)構(gòu)與部位特異性。小腸中存在特定的吸收部位：如VB2

在小腸上端，VB12

在小腸下端。

Na+

、K+、I-、單糖類、氨基酸、某些水溶性維生素(如維生素B1、維生素B2、維生素B6、煙酸等)，一些抗癌藥均需通過主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。研究最多的是離子泵。第19頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天研究最多的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)載體：

離子泵：ATP酶

鈉-鉀ATP泵

是Na-,K-及單糖、

AA等的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制

Ca2+泵：肌細(xì)胞

I2泵：甲狀腺細(xì)胞

近年發(fā)現(xiàn)“藥物溢出泵”（drugfluxpump），如P-糖蛋白（P-glycoprotein）:

可能量依賴性的將細(xì)胞內(nèi)藥物(底物)泵出到細(xì)胞外。即逆向主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。存在于小腸則逆吸收。

P-gp抑制劑作用？第20頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天2）促進(jìn)擴(kuò)散（易化轉(zhuǎn)運(yùn)）在細(xì)胞膜載體的幫助下，由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)轉(zhuǎn)運(yùn)，比單純擴(kuò)散速度快。（對(duì)水溶性不好、脂性差的藥物）特點(diǎn)：（1）與主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)相似，有載體，會(huì)飽和，有競(jìng)爭(zhēng)抑制，但不需要消耗能量。（2）與被動(dòng)擴(kuò)散相似，順度梯度擴(kuò)散。多為高極性藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。如氨基酸、D-葡萄糖胃腸道內(nèi)的吸收第21頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第22頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第23頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天3．膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（胞飲和吞噬作用）

指通過細(xì)胞膜的主動(dòng)變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)（入胞作用）或釋放到細(xì)胞外（出胞作用，如胰島素）。與膜的流動(dòng)性有關(guān)。入胞作用方式：固體和液體物質(zhì)附于膜上→膜內(nèi)陷→形成小泡→與膜表面斷裂→入胞小泡→溶酶體作用→部分分解。部分從細(xì)胞側(cè)緣排出→基膜→淋巴管吸收

大分子物質(zhì)均可通過胞飲作用(攝取液體物質(zhì))和吞噬作用(攝取顆粒狀物)而吸收。入胞作用對(duì)脂肪(甘油三酯)、蛋白質(zhì)的維生素A、D、E等脂溶性物質(zhì)的吸收重要。但對(duì)一般藥物吸收意義不大第24頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第25頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第26頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天小結(jié)第27頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天三．胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能

胃腸道組成：包括胃、小腸、大腸三大部分，消化管：口腔、咽喉、胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、大腸（盲腸、升、橫、降、乙狀結(jié)腸）、直腸、肛門。消化腺：唾液腺、胃腺、肝膽、胰腺等小腸長(zhǎng)度占整個(gè)腸道的60％以上。胃腸道每天攝入食物和液體(1~2L)，胃腸道和相連的器官每天還分泌8L液體。每天由大便丟失的水分僅在100~200mL之間第28頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天食道口腔胃十二指腸空腸回腸直腸升結(jié)腸降結(jié)腸橫結(jié)腸肝胰第29頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第30頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天(一)胃

1.胃的解剖組成:小彎賁門幽門大彎第31頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.主要功能：是貯存、混合，機(jī)械消化，容量：2L3.胃壁組成：粘膜層、粘膜下層、肌層及漿膜

1）粘膜層：（1）空時(shí)有皺壁，細(xì)小皺紋，但無絨毛。吸收面積有限，微酸性藥物也只有10~30%在胃內(nèi)吸收。（2）有管狀嵌疊（胃窩），底部有分泌細(xì)胞（胃腺）：包括胃酶細(xì)胞、鹽酸細(xì)胞、粘液細(xì)胞.

（3）胃液：無色透明，純胃液PH<1，空腹1~3，飽腹3~52）肌層：平滑肌組成，促進(jìn)收縮，推進(jìn)和混合胃內(nèi)容物。第32頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)小腸---藥物吸收的主要部位。

1.特征：具有巨大的面積。pH5~7.5,有利于弱堿性藥物小腸粘膜表面形成許多環(huán)狀皺襞，其表皮細(xì)胞的表面布滿了絨毛突起，絨毛外層是一層柱狀上皮細(xì)胞即吸收細(xì)胞，每個(gè)上皮細(xì)胞頂端伸出大約1700個(gè)微絨毛（細(xì)胞膜突起），微絨毛是吸收部位。小腸吸收表面積巨大，約為200m2。第33頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第34頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第35頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第36頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

2.小腸解剖組成：由內(nèi)至外

1）肌層：3~10個(gè)細(xì)胞組成的薄層平滑肌。

2）固有層：肌層與腸上皮之間的一部分，與上皮表面一起形成絨毛結(jié)構(gòu)。

固有層包含：血管、淋巴管以及神經(jīng)纖維。藥物分子必須滲入這一區(qū)域后才能進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。

3）基層漿膜：被一層薄的底層膜與固有層分隔開來。

4）吸收細(xì)胞（微絨毛）

第37頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第38頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天3）吸收途徑：藥物分子

微絨毛

基層膜

底層膜

毛細(xì)血管固有層

中央乳糜淋巴管淋巴管(淋巴系統(tǒng))血流比淋巴液流動(dòng)速度快500~1000倍，故淋巴系統(tǒng)吸收占一小部分。對(duì)大分子、分子結(jié)合物或大乳糜滴(直徑0.5mm)

，淋巴管通路的吸收十分重要。淋巴系統(tǒng)新發(fā)現(xiàn)：派伊爾氏結(jié)PPs，是與微粒吸收有關(guān)的淋巴小結(jié)集合體,內(nèi)有巨噬細(xì)胞第39頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)大腸pH7.5~8.0,

新發(fā)現(xiàn)：未端pH回升至6.4大腸包括盲腸、結(jié)腸、直腸三部分。主要功能：吸收水分和電解質(zhì)，以及貯存和排出糞便。特征：粗而短，粘膜上有皺紋而沒有環(huán)狀皺襞和絨毛。故吸收面積有限。吸收極慢藥物，在胃和小腸未被完全吸收而在大腸中可繼續(xù)被吸收。結(jié)腸部位給藥：對(duì)緩控釋藥物、蛋白多肽類藥（胰島素）與治療結(jié)腸疾病重要。第40頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天總結(jié)：藥物通過細(xì)胞膜屏障進(jìn)入血液的過程：藥物分子→胃腸道粘液層→刷狀緣→上皮細(xì)胞膜→

細(xì)胞內(nèi)液→基層膜

→底層膜

→

固有層組織→

毛細(xì)血管外膜→毛細(xì)血管細(xì)胞胞漿→毛細(xì)血→管內(nèi)膜→血液第41頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)

影響藥物口服吸收的生理因素一、消化系統(tǒng)因素(一)胃腸液的成分與性質(zhì)胃腸液的主要特性：各區(qū)段PH有顯著的差異。而PH對(duì)大部分藥物（弱電解質(zhì)）的溶出（吸收的前提，限速過程）、吸收有很大影響。第42頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.胃液：

呈高度酸性。pH1至3~5，攝入食物后胃液pH上升。胃中藥物溶出：對(duì)弱堿性藥物易溶解分散：但在胃中基本不吸收對(duì)弱酸性藥物則為游離分子型：

可部分被吸收。

第43頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、小腸液：pH為5~7。胃液受胰腺（pH7.6~8.2）分泌的碳酸氫根離子中和，且小腸分泌液自身偏堿性，十二指腸上部的小腸液pH變?yōu)槿跛嵝裕∧c遠(yuǎn)端腸液的PH逐漸升高，近端空腸為7.7。小腸中藥物吸收：是弱堿性藥物吸收的最佳部位（分子型比離子型易于吸收）；如四環(huán)素:也有利于弱酸性藥物吸收（有較大溶出速率），是吸收的主要部位。第44頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.大腸液:PH約7~8。大腸腺分泌大腸液（PH8.3~8.4）。吸收少量藥物，是長(zhǎng)效制劑的吸收部位。4.

膽酸鹽，有高度的表面活性可增加難溶藥物、脂肪的吸收。但也可能與藥物形成難溶性鹽而減低其吸收率（新霉素）。第45頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、腸中分泌的其它物質(zhì)：各種酶類

蛋白酶分解多肽與蛋白質(zhì)藥物；粘膜的酪酶作用于各種青霉素。

胰酶和胰阮酶可使N—乙酰化藥物脫去?；Ｕ车鞍祝ǘ嗵?蛋白）保護(hù)粘膜，有利于藥物的吸附吸收。但與某些藥物(如抗膽堿藥、季鐵鹽)結(jié)合，會(huì)阻止或減低其吸收。表面有不流動(dòng)水層：為藥物擴(kuò)散的屏障。溶媒牽引效應(yīng)：水分的吸收對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有促進(jìn)作用第46頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天(二)胃空速率

1．胃排空機(jī)制1）胃排空：胃內(nèi)容物從幽門排入十二脂腸的過程。2）胃空速率：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)胃內(nèi)容物的排出量稱胃(排)空速率。重要意義：應(yīng)加速胃排空者：多數(shù)藥物主要吸收部位在小腸，或易被胃酸分觧藥物，應(yīng)加速胃排空。

應(yīng)延遲胃排空者：需在胃內(nèi)吸收（弱酸性藥）或治療的藥物、特定部位主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物延遲胃排空有利物吸收。如VB2，飯后服用比空腹吸收率高。因排空慢，藥物緩慢通過特定吸收部位，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不易飽，利于吸收。第47頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天胃空速率按一級(jí)過程進(jìn)行：V為t時(shí)胃內(nèi)容物體積，V0為初始胃內(nèi)容物體積，Kem為胃空速率常數(shù)2.胃空速率的因素：

1)胃內(nèi)容物體積胃空速率與胃內(nèi)液體量成正比。因胃擴(kuò)張↑，胃所產(chǎn)生的張力↑，胃的排空↑。2）胃內(nèi)容物的性質(zhì)液體或稀軟食物排空快于粘稠或固體食物。如腸溶衣片因不崩解滯留時(shí)間長(zhǎng)第48頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（2）胃內(nèi)容物的粘度與滲透壓：低，排空速率快

如在服藥時(shí)飲大量水，有較大體積與較低的粘度與滲透壓，胃空速率加快。進(jìn)入腸液后，稀溶液又能充分與腸壁接觸．因而有利于藥物的吸收。（3）食物組成：液體排空速率5min，糖類：1~2hr，蛋白質(zhì)2~3hr，脂肪4~5hr

酸性液使胃排空↓．高濃度酸更明顯；第49頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天3）藥物影響

能延遲胃排空的藥物：外源性或內(nèi)源性鴉片類、抗膽減能制劑等。見表P23。能加快胃排空的藥物：β-受體阻滯劑4）其它：溫度↑，排空速率↓（天熱比天冷不易餓）行走、右側(cè)臥、情緒緊張，排空速率↑靜臥、左側(cè)臥、情緒低落，排空速率↓；第50頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天(三)腸內(nèi)運(yùn)動(dòng)1.小腸固有三種運(yùn)動(dòng)類型：節(jié)律性分節(jié)運(yùn)動(dòng)：舒張與收縮--混合作用蠕動(dòng)：分段推進(jìn)粘膜與絨毛運(yùn)動(dòng)：粘膜肌層收縮，有利吸收。2.分節(jié)運(yùn)動(dòng)即混合作用的影響：

能增加藥物吸收，原因：

1）可增加水溶性差的藥物的崩解、分散與溶出速率與吸收程度

2）增加藥物與腸粘膜的接觸面，因而促進(jìn)藥物吸收．第51頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.蠕動(dòng)的影響：如蠕動(dòng)慢，小腸內(nèi)延緩?fù)七M(jìn)，則制劑在腸內(nèi)滯留時(shí)間越長(zhǎng)，吸收越完全。特別對(duì)于以下情況有利：

1）緩慢釋放的劑型如緩釋制劑；

2）需足夠時(shí)間才能釋放的劑型如腸溶衣片；

3）需在小腸特定部位吸收的藥物。4.有的藥物影響腸的固有運(yùn)動(dòng)，與其它藥物產(chǎn)生相互作用如阿托品，減慢小腸蠕動(dòng)，增加吸收5.大腸也有推進(jìn)與混合運(yùn)動(dòng)，在結(jié)腸重要6、生理、病理影響第52頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（四）食物的影響（兩種可能）

1.

延緩或減少藥物的吸收。大多數(shù)藥物空腹服用吸收好。因?yàn)槭澄飼?huì)：（1）減慢胃空速率。（2）消耗水分，延遲制劑崩解與藥物溶出。（3）使內(nèi)容物粘度↑，影響藥物向粘膜壁的擴(kuò)散。結(jié)果：延緩或減小吸收，使吸收速度（tm、Cm）與程度（AUC）即生物利用度下降。第53頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

例如對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)空腹服用，20min內(nèi)即可達(dá)到Cmax；而早飯后服用需2h后才能達(dá)到同樣水平。雙氯青霉素膠囊空腹與進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)餐服用的C-t圖禁食餐前1h服藥與早餐同服第54頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

有些藥物的吸收不受空腹或飽腹的影響。如強(qiáng)的松片，用放射免疫法測(cè)定受試者24小時(shí)內(nèi)的血藥濃度．發(fā)現(xiàn)禁食與非禁食者的血藥峰值，達(dá)峰時(shí)間以及24小時(shí)內(nèi)的AUC均無顯著差別。另外空腹時(shí)間若太久反而影響吸收。

第55頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.

促進(jìn)藥物的吸收（食物對(duì)藥物吸收的有利影響）：1）促膽汁分泌。如油脂性食物與灰黃霉素同服能明顯地增加其血藥濃度。脂肪能但刺激膽汁分泌，增加難溶性藥物吸收，并促進(jìn)血液和淋巴液流速。2）使胃張力加大及血流量增加，部分藥物BA↑3）宜與食物同服（延遲胃排空）的還有：

(1）刺激性大的藥物(如阿司匹林、鐵鹽等)（2）

在胃內(nèi)不穩(wěn)定的(如青霉素、紅霉素)（3）主動(dòng)吸收的藥物。如VitB2

一些食物與飲料對(duì)藥物吸收產(chǎn)生特殊影響：柚汁

第56頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天(五)藥物在腸道內(nèi)的代謝在胃腸道內(nèi)的各個(gè)部位均有藥物代謝發(fā)生。是藥物首過效應(yīng)之一。1.腸壁細(xì)胞粘膜（分泌酶）

是腸內(nèi)藥物代謝的主要部位。整個(gè)胃腸道均存在代謝活性酶。

小腸部位(十二指腸、空腸)酶代謝活性最大。如阿司匹林、對(duì)乙酰氨基酚等易被代謝。多數(shù)代謝有飽和現(xiàn)象。第57頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.腸腔微生物（菌群）分泌物細(xì)菌酶細(xì)菌酶可使藥物活性增強(qiáng)、或滅活、或產(chǎn)生有毒物。如肝腸循環(huán)：藥物→吸收至體內(nèi)→代謝（葡糖醛酸結(jié)合）→膽汁分泌→腸內(nèi)（部分藥物結(jié)合物）→細(xì)菌性葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶分解→原形藥物→重吸收（延效）第58頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

二．循環(huán)系統(tǒng)因素（一）血流速度：（1）當(dāng)藥物透膜速率<血流速率時(shí)，透膜是限速過程；多數(shù)藥物吸收屬此。因：通常腸道內(nèi)血流量充足，血流速度一般不影響腸內(nèi)藥物吸收，能維持漏槽狀態(tài)，不是吸收限速因素。漏槽狀態(tài)：在胃腸道中，溶出的藥物透膜后不斷地被血液循環(huán)運(yùn)走，使胃腸道膜兩側(cè)始終維持較高的藥物濃度差，這種狀態(tài)就稱為漏槽狀態(tài)（2）當(dāng)藥物透膜速率>血流速率時(shí)，血流是吸收的限速過程。如高脂溶性藥與膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)的藥（3）血流量可能影響胃中藥物吸收。如酒的作用第59頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）肝首過效應(yīng)：

胃腸道吸收后的藥物經(jīng)肝門靜脈到達(dá)肝臟，在肝藥酶的作用下可產(chǎn)生生物轉(zhuǎn)化。藥物進(jìn)入體循環(huán)前的降解或失活，稱肝首過效應(yīng)。

首過效應(yīng)越大，藥物代謝越多，血藥濃度越小，藥效受明顯影響第60頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（三）淋巴循環(huán)：

1、淋巴液流速極慢（血流的1/500~1000）。通常對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)不重要2、是轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪、脂溶性維生素、膽固醇和一些酶的主要途徑。因它們形成乳糜微粒體積大，不能穿過毛細(xì)血管壁（有基膜），而被乳糜淋巴管攝取。

3、不受肝臟首過效應(yīng)的影響：藥物經(jīng)腸道淋巴吸收，繞過肝臟，經(jīng)胸鎖骨下靜脈入大循環(huán)。第61頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、影響藥物淋巴吸收的因素①藥物的脂溶性：親脂性↑，趨于淋巴吸收；且能加速淋巴液流動(dòng)②吸收部位：小腸前部③賦形劑作用：油溶性賦形劑易于淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)指導(dǎo)新藥設(shè)計(jì)：如抗癌藥物如環(huán)孢菌素、干擾素藥物的淋巴系統(tǒng)靶向設(shè)計(jì)?？商岣咧委熜Ч?，減少毒副作用。

第62頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天三．疾病因素1.疾病引起的胃腸道pH改變：胃酸缺乏pH與胃癌pH↑（3-7），使一些藥物吸收緩慢。2.腹瀉：使腸內(nèi)容物快速通過小腸并干擾絨毛功能，使藥物吸收↓。3.甲狀腺功能↓，腸轉(zhuǎn)運(yùn)速率↓，藥物吸收↑。反之，藥物吸收↓。4.胃切除，排空↑，部分藥物吸收↑；幽門狹窄反之。5.肝臟疾病第63頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)影響藥物吸收的理化因素一．藥物的解離度與脂溶性（一）解離度與pH弱酸性藥物(如水楊酸、阿司匹林)能從胃部吸收。弱堿性藥物(如阿托品)在胃內(nèi)脂溶性小，沒有明顯的吸收。第64頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

弱酸或弱堿性藥物的脂溶性大小取決于其pKa與所處的介質(zhì)pH。pH分配假說即

Henderson—HasseIbach方程設(shè)Cu為未解離型（分子型）藥物濃度；

Ci為解離型藥物濃度，則：對(duì)酸性藥物：pka-pH=log(Cu/Ci)

當(dāng)pka>pH時(shí),Cu>Ci(分子型多)即pH小或偏酸有利于酸性藥物吸收。當(dāng)pka=pH時(shí),Cu=Ci(分子型與離子型相等)

對(duì)堿性藥物：pka-pH=log(Ci/Cu)

當(dāng)pka<pH,Cu>Ci(分子型多)，即pH大或偏堿有利于堿性藥物吸收。第65頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天例1.阿司匹林(pKa3.5)

（1）在PH2.5的胃液中的離子化比率：由pka-pH=log(Cu/Ci)得3.5-2.5=log(Cu/Ci)Cu/Ci=101即在pH2.5的胃液中非離子化或分子型的阿司匹林是離子化的10倍。（2）在pH6.5的小腸內(nèi)的離子化比率：

3.5-6.5=log(Cu/Ci)Cu/Ci

=10-3=1/1000

或Ci=1000Cu

即離子化阿司匹林是非離子化的1000倍第66頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天例2.可待因pKa=8,在pH2的胃液中：

pka-pH=log(Ci/Cu)8-2=log(Ci/Cu)，得Ci/Cu=106

絕大部分解離，吸收差。

對(duì)兩性藥物，則在胃腸道中PH為其等電點(diǎn)時(shí)，有利吸收。

注意：P281.腸內(nèi)吸收藥物不完全服從PH分配假說。因：

1)

小腸表面微循環(huán)PH<腸內(nèi)；

2)小腸吸收面積大，分子型雖少但因吸收快，使離子型不斷形成分子型而吸收。

2.離子型可通過微孔途徑吸收。

第67頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物吸收與pKa的關(guān)系a：藥物的胃吸收b：藥物的小腸吸收藥物pKa值與大鼠胃腸道吸收的關(guān)系酸性藥物吸收胃與腸中均隨pKa的增大而增加

堿性藥胃中吸收差，小腸中吸收好第68頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）脂溶性由油／水分配系數(shù)Ko/w

決定。是影響藥物穿透脂性生物膜的主要理化性質(zhì)之一。油／水分配系數(shù)：指藥物在有機(jī)溶媒（油相如氯仿、醋酸乙酯等）中的溶解度與在水中溶解度的比值（的對(duì)數(shù)）。未解離藥物若Ko/w大，脂溶性大，易透過生物膜。第69頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天注意：P291.Ko/w與藥物的吸收率并非簡(jiǎn)單的線性關(guān)系。若過多地增加油溶性．吸收反而下降，因?yàn)槿苡陬愔ぶ械乃幬飳?duì)體液的親和性很弱。

2.有的游離型藥物脂溶性差，也不易吸收。如葛根素，可形成磷脂復(fù)合物以提高脂溶性（5倍）

3.可制成前體藥物以提高脂溶性，使吸收增加。如紅霉素+丙酸酯，其油／水分配系數(shù)增加180倍，在體內(nèi)經(jīng)代謝又釋放母體藥物。4.藥物分子量也與吸收有關(guān)5、經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，吸收與脂溶性不相關(guān)第70頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第71頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天二．藥物溶出速率

溶出速率：在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶出的量。

第72頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥物在體內(nèi)的吸收過程

固體藥物→崩解成小粒子（崩解劑）→分散→溶出（與溶出速率有關(guān)）→藥物分子擴(kuò)散→類脂膜→吸收

上述過程中速度最慢者為限速過程。難溶性藥物或溶出速率很慢的藥物制劑，溶出往往成為吸收過程的限速階段。第73頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（一）藥物溶出理論

1.NoysWhitney擴(kuò)散溶出理論

dC/dt=DS(Cs-C)/h

=kSCsdC/dt:

溶出速率;S:藥物固體表面積

D：擴(kuò)散系數(shù)D=(RT/N)×(1/6πrη)h:擴(kuò)散層厚度；K=D/h:溶出速率常數(shù)Cs：藥物在擴(kuò)散層（固液界面的溶解層）飽和濃度，相當(dāng)于藥物溶解度；C：藥物在胃腸液中濃度（因藥物不停被吸收入血C→0）。第74頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天據(jù)上述公式討論：（二）影響藥物溶出的因素：

1．藥物的擴(kuò)散層溶解度Cs如弱酸性藥物，增加溶液解度的方法有：

(1)形成水溶性弱酸鹽。在胃液中．即使該藥物形成分子形式，也會(huì)成為很細(xì)的粒子，表面積大，能迅速溶解。

(2)在藥物劑型中合用堿性物質(zhì)（緩沖阿斯匹林）

如合用碳酸氫鈉、碳酸鈣使pH值升高，可增加酸性藥物溶出速率并減少對(duì)胃的刺激。（3）提高溶出介質(zhì)的pH。服用大量的抗酸劑可提高胃內(nèi)容物的pH值。（少用）第75頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天第76頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天弱酸的總?cè)芙舛葹椋篬HA]是未解離的酸性藥物的固有溶解度（用C0表示），[A-]是陰離子濃度，用解離常數(shù)Ka與C0的乘積表示，則有：同理，弱堿性化合物的溶解度為：將上述兩式分別代入NoyesWhitney方程，則得弱酸性藥物的溶出速率方程：同理，弱堿性藥物的溶出速率方程：

弱酸性藥物的溶出速率隨pH增加而增加弱堿性藥物的溶出速率隨pH增加而降低第77頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天2）表面積（粒徑）：顆粒越小，表面積越大，藥物溶解速度越快。S=(6/d)×(W/D)W為藥物質(zhì)量，D為藥物密度可求臨界粒徑例：第78頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

家兔口服氯霉素后，顆粒大小對(duì)藥物吸收的血濃度影響如圖。但有些情況下不需要藥物顆粒細(xì)加快的溶出速率，以免引起副作用。第79頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天3）擴(kuò)散層厚度h

胃腸蠕動(dòng)，能減小h，有利于擴(kuò)散。4）晶型多晶型：化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶化條件的不同而得到不同的晶型，這種現(xiàn)象稱為多晶型。

不同晶型有不同的溶解度和吸收速度，最終產(chǎn)生不同的生物利用度。研究藥物多晶型現(xiàn)象，在當(dāng)前已成為控制藥物生產(chǎn)和新藥劑型設(shè)計(jì)工作中不可缺少的重要組成部分。如磺胺類、巴比妥類。第80頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天亞穩(wěn)定型可以逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定型。亞穩(wěn)定型有較高的溶解度和較快的溶出速率，無定型通常比晶型易溶解，因而可能使兩者產(chǎn)生明顯的生物利用度差異。如新生霉素(無定型)的溶出速率和溶解度比晶型大10倍。

第81頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天氯霉素棕櫚酸酯(無味氯霉素)有A、B、C型3種晶型及無定型，其中只有B型及無定型為有效型。無定型的氯霉素棕櫚酸酯能很好地被吸收，而A、C晶型卻不被吸收，無治療作用第82頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天多晶型物質(zhì)的晶型是可以轉(zhuǎn)化的，如果提供轉(zhuǎn)型條件，就能制成吸收性能好的制劑。晶型轉(zhuǎn)化方法：（1）熔融和加熱穩(wěn)定型亞穩(wěn)定型或結(jié)晶型無定型（2）粉碎與研磨（3）改變結(jié)晶條件（溶劑、飽和程度）第83頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天5）溶劑化物藥物含有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱溶劑化物藥物水溶性：有機(jī)物化物>無水物>水合物例：無水氨芐青霉素比含3個(gè)結(jié)晶水的有較大的溶出速率和較大的溶解度。第84頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

三．藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性受PH影響：如青霉素、硝酸甘油口服水解失效受消化道酶（內(nèi)皮細(xì)胞或菌叢產(chǎn)生）影響：如阿司匹林的脫乙?；畻铛０放c葡萄糖醛酸的結(jié)合左旋多巴的脫羧反應(yīng)蛋白多肽類藥物等酶解破壞防止藥物在胃腸道不穩(wěn)定的方法：制成藥物的衍生物和前體藥物

青霉素------氨芐青霉素紅霉素--------紅霉素丙酸酯竹桃霉素---------三乙酰竹桃霉素包衣

第85頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

第四節(jié)影響藥物吸收的劑型因素一．固體藥物的崩解與溶出（一）崩解（二）溶出

1.溶出度測(cè)定：溶出度：指在規(guī)定出介質(zhì)中，藥物從片劑或膠囊劑等固體制劑中溶出的速度與程度。應(yīng)作溶出度測(cè)定的藥物：

1）難溶性藥物（提高溶出度）；

2）久貯成易變?yōu)殡y溶的藥物；

3）藥理作用強(qiáng)烈、劑量小，安全指數(shù)小的藥物或副作用大，（減小溶出度）；

4）易與其它成分相互作用的藥物；第86頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）測(cè)定方法轉(zhuǎn)籃法、漿法、循環(huán)法、崩解儀法。見書P36

（2）溶出介質(zhì)：人工胃液、人工腸液、蒸餾水等（3）操作條件：1000ml、250ml燒杯、轉(zhuǎn)速、平衡第87頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥典二部“溶出度測(cè)定法”與“釋放度測(cè)定法”：在規(guī)定的時(shí)間溶出規(guī)定的藥量。（溶出度1個(gè)時(shí)間點(diǎn)，釋放度至少3個(gè)時(shí)間點(diǎn)）2.溶出度參數(shù)

作累積溶出百分率y-t曲線可求得若干參數(shù)

計(jì)算溶出度參數(shù)的主要目的:描述藥物或藥物制劑在體外溶出或釋放的規(guī)律；比較不同原料（粒度、晶型等的不同）、處方、工藝過程、劑型等對(duì)制劑質(zhì)量的影響關(guān)系；尋找能與體內(nèi)參數(shù)密切相關(guān)的體外參數(shù)，作為制劑質(zhì)量的控制標(biāo)準(zhǔn)--體內(nèi)外相關(guān)性第88頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天三種不同片劑（A、B、C）和糖衣片D的累積溶出百分率示意圖第89頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天曲線擬合方法：（1）單指數(shù)模型

y-t關(guān)系符合：y=y∞(1-e-kt)

對(duì)數(shù)式以lg(y∞-y)對(duì)t作圖為一直線，由斜率可求k，k反映溶出快慢。k↑,溶出↑斜率b=-k/2.303k=-2.303by：t時(shí)藥物累積溶出百分率。y∞：藥物溶出最大值（溶出100%）第90頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天如表2-7lg(y∞-y)tb=-k/2.303BA第91頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

(2)威布爾（Weibull）分布模型若以上方法不能得到直線則用本法。(3)Higuchi方程-藥物從固體骨架劑型中的釋放規(guī)律

Higuchi方程常應(yīng)用于藥物的緩釋制劑或微球、囊等制劑的釋藥計(jì)算。

均一性骨架型固體制劑中，單位面積藥物的釋放量Q與時(shí)間t的關(guān)系為：

Q=[D?(2A-Cs)?Cs?t]1/2

在非均一多孔道骨架型固體制劑中，單位面積藥物釋放量Q與時(shí)間t的關(guān)系：

Q=[Dε/τ·(2A-εCs)·Cs·t]1/2

兩個(gè)方程可簡(jiǎn)化為：Q＝KHt1/2

即藥物的累積釋放量與時(shí)間的1/2方成正比第92頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

（4）Ritger-Peppas模型是80年代總結(jié)而來。即：Mt/M∞=ktn

式中Mt/M∞為藥物在某一時(shí)間的累積釋放分?jǐn)?shù),以百分率表示，t為釋放時(shí)間，k為常數(shù)，n為釋放參數(shù)，即表示釋放機(jī)制的特征參數(shù)，與制劑的骨架的形狀有關(guān)。對(duì)于圓柱形制劑：

-當(dāng)n<0.45時(shí)，服從Fick擴(kuò)散；

-當(dāng)n>

0.89時(shí)，為骨架溶蝕機(jī)制；

-當(dāng)0.45<n<0.89時(shí)，為非Fick擴(kuò)散機(jī)制，藥物釋放機(jī)制為混合型。此外，n值也可以反映出藥物釋放動(dòng)力學(xué)方面的情況,當(dāng)n>0.66時(shí)，藥物即以零級(jí)動(dòng)力學(xué)釋放為主，而當(dāng)n=1時(shí)，藥物釋放完全呈現(xiàn)零級(jí)動(dòng)力學(xué)。第93頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天(5)由溶出曲線直接攝取參數(shù)。用于以上模型均不能獲得參數(shù)時(shí)?？色@得以下參數(shù);Y∞;tn;t0.5;AUC;tmax.(6)溶出曲線比較：新藥研究中，對(duì)比試驗(yàn)制劑與參比制劑的溶出性質(zhì)。通過變異因子f1與相似因子f2定量評(píng)價(jià)二溶出曲線的差別。第94頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.溶出標(biāo)準(zhǔn)的制定：

理想的體外溶出數(shù)據(jù)應(yīng)與體內(nèi)藥物吸收有相關(guān)性。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)要盡可能根據(jù)體外－體內(nèi)相關(guān)性來制定中國(guó)藥典2005版二部附錄：普通片劑45分鐘內(nèi)溶出的藥物量必須達(dá)到70%以上。緩控釋制劑通?？砂匆韵乱?guī)律設(shè)計(jì)釋放度標(biāo)準(zhǔn)：釋放度測(cè)定至少需三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：第一個(gè)取樣時(shí)間為1/4個(gè)給藥間隔，釋放量為20%～50%；第二個(gè)取樣時(shí)間為1/2個(gè)給藥間隔，釋放量為45%～75%；第三個(gè)取樣時(shí)間在1/2~1個(gè)給藥間隔之間，釋放量應(yīng)不少于75%。第95頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

二、劑型因素對(duì)吸收的影響劑型因素主要是指構(gòu)成劑型(或制劑)的有關(guān)成分、賦形劑、工藝以及用法等一個(gè)劑型即是一個(gè)藥物釋放系統(tǒng)。吸收以生理因素為主，而釋放以劑型為主。通常不同口服劑型吸收速度的次序：水溶液劑＞混懸液＞散劑＞膠囊劑＞片劑＞包衣片劑＞腸溶衣片。第96頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（一）液體制劑1．溶液劑分子或離子分散，在胃腸道中吸收最快。影響因素：

（1）增稠劑-影響粘度:

增加粘度延緩擴(kuò)散，吸收減慢。但主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物．增加粘度利于吸收

高分子物質(zhì)若與藥物形成絡(luò)合物，則影響吸收。

（2）助溶劑與增溶劑

:

可能使藥物體液中析出，但若粒子細(xì)影響不大；

第97頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）溶劑種類：乙醇＞水＞甘油＞植物油。

乙醇能促進(jìn)吸收

甘油粘度大，胃空速率↓，吸收↓。

植物油中藥物吸收速度受油水分配系數(shù)的影響（限速因素），吸收↓。如VitA的水溶液（含增溶劑）＞乳化液＞油溶液

混合溶劑：在體液中可能析出沉淀，若粒子大則影響吸收。

第98頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.乳濁液

當(dāng)粘度不是限速因素時(shí)，有較好的生物利用度，因?yàn)椋海?）含油脂：吸收時(shí)間延長(zhǎng)；促進(jìn)膽汁分泌，有利于吸收與淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)。（2）內(nèi)相分散度大，有效面積大。對(duì)O/W型，油相中藥物分配到水相的量是限速因素（3)含乳化劑：促進(jìn)吸收3.混懸液吸收影響因素較多。如藥物的粒子大小、晶型

、油水分配系數(shù)，還有附加劑、分散媒、粘度等。其限速因素是難溶藥物粒子的溶出速率。一般仍比固體制劑吸收好，因有較好分散性。P42第99頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）固體制劑1．散劑分散度大，無須崩解，比其它固體制劑吸收快。吸收主要受藥物溶解度與粒徑大小影響。稀釋劑、貯存條件（吸潮，風(fēng)化）影響2.膠囊劑硬膠囊劑末受粘合和沖壓，吸收較好。囊殼影響不大影響因素：藥物粒子：粒徑、分散狀態(tài)、晶型、潤(rùn)濕性附加劑：若疏水，阻礙潤(rùn)濕、吸收下降。貯存：時(shí)間長(zhǎng)，崩解慢，或膠囊風(fēng)化。補(bǔ)：充填的密度：對(duì)溶出緩慢的處方．增加充填密度，溶出速率減低。第100頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天

3．片劑

片劑有粘合劑并經(jīng)過加壓，較難釋放，影響因素較多。片劑溶出過程：口服→濕潤(rùn)→膨脹→崩解→分散→藥物溶出→吸收。影響崩解時(shí)限和溶出速率的因素：

顆粒大小、疏水性賦形劑、處方組成、壓片壓力、工藝過程以及貯藏時(shí)間等。第101頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天溶出速度常數(shù)K1>>K2>>K3第102頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天4．包衣片劑生物藥劑學(xué)問題比一般固體制劑更復(fù)雜。崩解前，首先是衣層的溶解。糖衣片、薄膜衣片衣料的性質(zhì)及厚度均可影響藥物的溶出速率。腸溶衣片涉及到的因素更多，波動(dòng)也較大。第103頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、制劑處方對(duì)藥物吸收的影響（一）輔料的影響同一藥物和同一劑型，但由于所用的賦形劑或生產(chǎn)工藝不同而吸收相同，尤其是對(duì)難溶性藥物的影響更突出。

輔料影響主藥在體內(nèi)的吸收速度和程度。例如乳糖可以加速苯妥英鈉膠囊劑的吸收第104頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.粘合劑

過量或過粘品種，則崩解慢。

淀粉漿對(duì)崩解影響較小。2.稀釋劑

對(duì)主藥有分散與吸附作用。

不溶性且吸附強(qiáng)的分散劑，則影響主藥吸收。如MgCO3吸附并影響阿托品吸收。

親水分散劑有利于疏水藥物的分散與吸收。3.崩解劑：克服粘合劑作用，通常促進(jìn)溶出吸收

品種與用量影響吸收。如可壓性淀粉溶出速度快。淀粉量較大（20%）有利于溶出。第105頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天4.潤(rùn)滑劑

疏水性潤(rùn)滑劑影響溶出。

滑石粉不溶于水但親水，對(duì)溶出影響小。硬脂酸鎂具有疏水性，用于度米芬喉片最低抑菌濃度提高25倍。5.增粘劑用于改善液體制劑物理性質(zhì)，但粘度常與藥物溶出度與擴(kuò)散速度成反比。

增粘劑一般影響吸收第106頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天6.

表面活性劑A．增加潤(rùn)濕性：低濃度，增加體液對(duì)疏水性藥物粒子的濕潤(rùn)，增加溶出速度與吸收。B．促進(jìn)吸收：改變上皮細(xì)胞的滲透性：如鼠小腸的四環(huán)素吸收速度，可因添加月桂醇硫酸鈉，而顯著增加。C．阻礙吸收：超過臨界膠團(tuán)濃度(CMC)時(shí)，使藥物溶入或包入膠團(tuán)內(nèi)，減少了游離藥物的濃度而使吸收速度減慢。

D．與藥物形成復(fù)合物，增強(qiáng)或降低藥物吸收

第107頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）藥物間及藥物與輔料間的相互作用1.胃酸調(diào)節(jié)與胃排空–多數(shù)妨礙吸收，少數(shù)促進(jìn)

合并用藥時(shí)，藥物引起的胃PH改變：如西米替丁、奧美拉唑抑制胃酸分泌，提高PH，降低酮康唑的吸收。合并用藥時(shí)，藥物引起的胃腸蠕動(dòng)速率改變2.絡(luò)合作用一般絡(luò)合作用是可逆的，若游離藥物量較多且吸收好，或絡(luò)合物可吸收，則對(duì)藥物吸收影響小但有些藥物與大分子或金屬離子附加劑有相互作用，形成復(fù)合物．影響藥物的吸收速度。如巴比妥與PEG形成復(fù)合物后，其溶出速率與吸收速度均比巴比妥為小。

第108頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.吸附作用物理吸附：可逆平衡，吸附弱，影響小化學(xué)吸附：不可逆，吸附強(qiáng)，影響大。如活性炭、白陶土影響部分藥物吸收，使血藥C降低。4.固體分散作用

可達(dá)速釋（水溶性載體）與緩釋作用（阻滯劑、骨架材料）5.包合作用

可增大水溶性與生物利用度。第109頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、制備工藝的影響（一）混合與制粒1.

混合：對(duì)小劑量藥影響明顯。影響因素有：藥粉性質(zhì)，混合的方式、時(shí)間、條件與設(shè)備。小劑量藥溶解后噴撒或等量遞增混合好。2.制粒：軟材的粘合劑、混合時(shí)間、擠壓過篩的力度均影響顆粒的形狀、大小、密度、硬度，進(jìn)而影響崩解與藥物溶出。第110頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天（二）壓片與包衣1.壓片：壓力影響。一般壓力增大崩解延長(zhǎng)。但：

有的藥物（阿斯匹林）不明顯，或隨壓力增大反而加快溶出—擠壓使顆粒破碎也與輔料的性質(zhì)有關(guān)：塑性強(qiáng)的受壓易塑性變形，可壓性好，硬度大，溶出減小。

反之，彈性強(qiáng)的受壓易彈性變形，可壓性差，解壓后彈性復(fù)原，硬度小。

2.包衣：以腸溶衣的影響明顯。受包衣材料溶解性、衣層厚度、增塑劑與著色劑、貯存時(shí)間（糖衣明顯）、片芯藥物水溶性均影響藥物吸收第111頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（Biopharmarmaceuticsclassificationsystem,BCS）（一）分類

1.分類依據(jù)

BCS是依據(jù)藥物的滲透性(permeability)和溶解度(solubility)，將藥物分成四大類，并可根據(jù)這兩個(gè)特征參數(shù)預(yù)測(cè)藥物在體內(nèi)（吸收）－體外（溶出）的相關(guān)性。藥物的BCS分類與體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)第112頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天類型溶解度滲透性體內(nèi)外相關(guān)性預(yù)測(cè)Ⅰ高高如果藥物胃排空速度比溶出速度快，存在體內(nèi)外相關(guān)性，反之則無Ⅱ低高如果藥物在體內(nèi)、體外的溶出速度相似，具有相關(guān)性；但給藥劑量很高時(shí)就難以預(yù)測(cè)Ⅲ高低透膜是吸收的限過程，溶出速率沒有體內(nèi)外相關(guān)性Ⅳ低低溶出和透膜都限制藥物吸收，不能預(yù)測(cè)其體內(nèi)外相關(guān)性第113頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天2．分類標(biāo)準(zhǔn)的定義

-劑量值在BCS中，劑量D/溶解度S比得到的劑量值中的劑量D是WHO推薦的最大劑量（以mg計(jì)）。該劑量選擇與BSC分類的D:S有關(guān)

-溶解性

高溶解性的藥物是指在37℃下，pH在1～7.5的范圍內(nèi)，劑量/溶解度比值（D:Sratio）小于250ml的藥物。即在pH1～7.5范圍，如果單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250ml的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。

-滲透性高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，有90％以上的藥物被吸收藥物可認(rèn)為絕對(duì)生物利用度大于90%第114頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天3．分類系統(tǒng)與劑型設(shè)計(jì)

-Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均較大，藥物的吸收通常很好，進(jìn)一步改善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大。延長(zhǎng)治療時(shí)間或減小藥物胃腸代謝可進(jìn)一步提高BA

依據(jù)FDA《依據(jù)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)對(duì)口服速釋型固體給藥制劑采用免做人體生物利用度和生物等效性實(shí)驗(yàn)》的指導(dǎo)原則，生物學(xué)實(shí)驗(yàn)免做（biowaiver）目前只限于I型藥物，制劑還必須滿足以下條件：①為速釋型口服固體制劑（30min內(nèi)釋放85％以上）；②輔料不能影響主藥吸收的速度和程度。但具有窄治療窗的或應(yīng)用于口腔的藥物不適用第115頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天-Ⅱ型藥物溶解度較低，藥物的溶出是吸收的限速過程，如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似，且給藥劑量較小時(shí)，可通過增加溶解度來改善藥物的吸收；若給藥劑量很大，存在體液量不足而溶出較慢的問題，僅可通過減小藥物粒徑的手段來達(dá)到促進(jìn)吸收的目的。

第116頁(yè),共127頁(yè)，2024年2月25日，星期天-Ⅲ型藥物有較低的滲透性，生物膜是吸收的屏障，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過程，可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過程。

可通過改善藥物的脂溶性來增加藥物的吸收。促進(jìn)跨膜吸收的方法：1、制成微粒給藥系統(tǒng)2、增加胃腸道滯留時(shí)間3、制成脂性前體藥4、抑制胃腸代謝與外排轉(zhuǎn)運(yùn)5、加入促滲劑

-Ⅳ型藥物的溶解度和滲透性均較低，藥物溶解度或油/水分配系數(shù)的變化可改變藥物的吸收特性，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和P-gp藥泵機(jī)制可能也是影響因素之一。對(duì)于Ⅳ型藥物通常考慮采用靜脈