中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌病的抗真菌治療

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central真菌感染在臨床上相對少見，但其致殘率和致死率高[1-2]。其感染的危險抑制劑使用和神經(jīng)外科手術(shù)的增多，臨床病例報道呈上升趨勢[1-3]。念珠菌是CNS真菌感染的主要致病菌之一；CNS念珠菌病的病死率達35%～40%,早期研究中未經(jīng)治療的念珠菌腦膜炎病死率高達57%[2,4]。極易延誤診斷[2,4-5];治療方面，因血腦屏障的存在，許多抗真菌藥物難以在CNS達到有效治療濃度，且存在藥物不良反應(yīng)和耐藥等潛在問題[2-3,6]。闕春杏等[2]的研究討論了CNS念珠菌病的診斷進展，本研究將使其難以在CNS內(nèi)達到有效治療濃度，給治療帶來挑戰(zhàn)[6-7]。由于藥物液藥物濃度的報道[8-9]。2.植入器械和生物膜：CNS念珠菌病常與CNS植入器械(如腦脊液引流裝置等)相關(guān)[10]。愛爾蘭一項單中心回顧性研究中，13例CNS念珠菌病患者均伴有器械植入[11]。念珠菌可在器械表面以聚集方式生長，形成由細胞外基質(zhì)包裹的生物膜[12]。細胞外基質(zhì)可穩(wěn)定生物膜結(jié)構(gòu)，并形成物嘧啶類藥物[3,5,13]。目前，《念珠菌病管理臨床實踐指南：美國感染病學會(InfectiousDiseasesSocietyofAm推薦兩性霉素B脂質(zhì)體(liposomalamphotericinB,LAmB,每日5mg/kg)單用或聯(lián)合氟胞嘧啶(即5FC,每日4次，每次25mg/kg)為成人CNS念珠菌病初始治療的首選方案[3]?！吨袊扇四钪榫≡\斷與治療專家共識》(以下簡稱為“中國共識”)的推薦與此相似，推薦兩性霉素B脫氧膽酸鹽(amphotericinBdeoxycholate,AmBD,每日1次，0.5～0.7mg/kg)單用或聯(lián)合氟胞嘧啶[5]。此外，IDSA指南推薦氟康唑[每日1次，400～800mg(6～12mg/kg)]作為降階梯治療，中國共識推薦氟康唑[每日維持治療[3,5]。1.多烯類藥物：兩性霉素B(amphotericinB)可與麥角固醇結(jié)合，使真菌細胞膜形成微孔，導致物質(zhì)外流，引起真菌細胞死亡[13]。致病菌種對其均無耐藥報道[5,7,14]。盡管兩性霉素B類藥物在無炎癥的腦脊液中的濃度往往低于血漿濃度的1%,但血源性念珠菌腦膜腦炎動物模型顯示念珠菌可破壞血腦屏障完整性，使兩性霉素B類藥物更易進入CNS[6-7,15];并且兩性霉素B類藥物在腦組織中的濃度至少為其在腦脊液濃10倍以上[7],上述兩方面可能是兩性霉素B類藥物在臨床治療CNS念珠時應(yīng)嚴密關(guān)注[16]。兩性霉素B類藥物的主要藥代動力學參數(shù)是最大血藥濃度(maximumserumconcentration,Cmax)/最低抑菌濃度(m同時血藥濃度時間曲線下面積/MIC及血藥濃度高于MIC治療效果也有一定相關(guān)性[17]。動物模型數(shù)據(jù)顯示，LAmB的持續(xù)時間與腦組織中的兩性霉素B濃度分別可達到59.54μg/mL和1.84μg/13]。脂質(zhì)體增加了LAmB對高密度脂蛋白的親和性，進而提高單核吞噬細分布遠低于AmBD,因此其腎臟安全性顯著優(yōu)于AmBD[20]。雙盲隨機1]。正因LAmB腎臟毒性較低，臨床可通過使用比AmBD更高的目標劑量來進一步提高其在CNS中的藥物濃度，增加療效[7]。啶聯(lián)合使用時呈協(xié)同增效作用[2]。近年來國外CNS念珠菌病病例多使用L著改善[11,22-28]。Ke11y等[11]的回顧性研究中，13例有植入器械的CNS念珠菌病患者中有11例接受LAmB治療，僅2例死亡，0%。安全性方面，薈萃分析顯示，與AmBD相比，接受LAmB治療的患者血清肌酐上升風險顯著降低(RR=0.49,P<0.0001),發(fā)熱(RR=0.39,P<0.0001)、畏寒和(或)寒戰(zhàn)(RR=0.27,P<0.0001)等輸液相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生風險顯著降低[29]。除LAmB和AmBD外，其他兩性霉素B類藥物在CNS念珠菌病中的臨床數(shù)據(jù)極為有限，因此國內(nèi)外權(quán)威指南及共識暫未推薦使用[3,5]。2.三唑類藥物：三唑類藥物可阻斷麥角固醇合成，抑制真菌生長[13]。該類藥物血腦屏障通透性良好(22%～100%),可在腦脊液達到較高濃度 [6]。然而，相較于多烯類和棘白菌素類，三唑類與侵襲性真菌病患者的常見合并用藥(如環(huán)孢素、他克莫司等)存在更多相互作用[3,30],一定程度另一限制該類藥物應(yīng)用的重要因素是耐藥問題。我國數(shù)據(jù)顯示，2010年至2017年熱帶念珠菌對氟康唑及伏立康唑耐藥率均由<10%上升至>30%,光滑念珠菌對伏立康唑耐藥率亦由<20%上升至約50%[14]。此菌等對氟康唑天然耐藥[2,13]。的成功經(jīng)驗，但也不乏治療失敗的案例，尤其是氟康唑[8,3133]。伊朗報道1例使用氟康唑治療失敗的耳念珠菌腦膜炎患兒，加用LAmB聯(lián)合氟胞嘧啶及免疫調(diào)節(jié)劑治療后情況得到改善[31]。國內(nèi)外亦有熱帶念珠菌CNS感染患者接受氟康唑或伏立康唑治療失敗的病例報道[8,32]。雖然部分治療失敗病例在換藥后可以獲得成功[8,31,33],但考慮到及早治療對降低CNS念珠菌病致死率尤為關(guān)鍵[2],建議臨床優(yōu)先考慮耐藥較為罕見的兩唑作為次選方案，用于對兩性霉素B不耐受或病情較輕的患者[5]。不過因其致CNS感染的維持治療[3,5]。3.棘白菌素類藥物：卡泊芬凈、米卡芬凈等棘白菌素類藥物通過抑制(1,3]。該類藥物對包括克柔念珠菌和光滑念珠菌在內(nèi)的大部分致病念珠菌菌種具相互作用亦少于三唑類藥物，因此已成為侵襲性念珠菌病的首選治療方案[3,5,13-14]。但由于該類藥物血腦屏障通透性極低(<1%)[6-7],未推薦該類藥物用于CNS念珠菌病[3,5]。酶，抑制DNA合成，導致真菌死亡[7]。氟胞嘧啶對除克柔念珠菌以外的大部分念珠菌菌種均具有活性，且血腦屏障通透性高(75%),但由于極易出現(xiàn)耐藥，通常需與其他抗真菌藥物(如LAmB)聯(lián)合使用[3,6]。使用氟胞嘧啶時，需關(guān)注骨髓及肝臟毒性[3],與兩性霉素B類聯(lián)合使用時需特別關(guān)注增效作用，被推薦為CNS念珠菌病的首選方案[3,5]。聯(lián)合用藥的潛在優(yōu)物相互作用增加等潛在問題[34]。其他治療CNS念珠菌病的聯(lián)合用藥的臨床數(shù)據(jù)較為少見，因此暫未被推薦作為首選方案[3,5]。治療[5],一些研究者報道了其他可能有效的聯(lián)合用藥方案。印度的Sing又增加卡泊芬凈腦室內(nèi)給藥及口服伏立康唑，5d后腦脊液不同藥物及聯(lián)合用藥的優(yōu)缺點，以及代表藥物和推薦劑量見表1。優(yōu)點：抗菌譜廣，抗菌活性強，耐藥罕見，臨床療效顯著,藥物LAmB:每日5mg/kg優(yōu)點：氟康唑和伏立康唑血腦屏障通透性良好，口服缺點：近年來念珠菌屬對其耐藥率上升，藥物氟康唑：每日400~800mg(6～12mg/kg)優(yōu)點：對大部分念珠菌抑菌活性強，安全性良好，藥物優(yōu)點：對大部分念珠菌具抗菌活性，血腦屏優(yōu)點：更廣泛的抗真菌活性，更快起效，藥物協(xié)同作用(參考上述藥物劑量)注：CNS為中樞神經(jīng)系統(tǒng)；AmBD為兩性霉素B脫氧膽酸鹽；LAmB為兩1.新生兒：新生兒(尤其早產(chǎn)兒)是CNS念珠菌病的高風險人群[2,4]。IDSA指南推薦新生兒侵襲性(包括CNS)念珠菌病首選AmBD單藥治療(每日1mg/kg),也可考慮選擇LAmB(每日5mg/kg)[3]。腎臟安全性不及LAmB,但新生兒也可使用[35]。不過臨床仍有患兒出現(xiàn)AmBD相關(guān)腎臟損傷的報道，美國1例低出生體質(zhì)量(600g)的CNS念珠菌病新生兒在接受約10dAmBD治療后出現(xiàn)少尿和肌酐異常升高，更換為LAmB后腎功能恢復正常[36]。因耐受性不佳，新生兒通常不推薦聯(lián)合使用氟胞嘧啶，僅在對AmBD治療無應(yīng)答時可考慮添加，劑量為每日4次，每次上海市一項回顧性研究納入6例CNS念珠菌病早產(chǎn)兒(白念珠菌感染4例，近平滑念珠菌感染2例),其中2例接受伏立康唑，4例經(jīng)氟康唑治療失敗后換用伏立康唑，最終均治療成功[33]。意大利一項回顧性研究顯示高劑量(每日8～15mg/kg)米卡芬凈在侵襲性念珠菌病嬰兒中耐受性良好，但23例患兒中僅3例伴CNS感染，共5例死亡，5例出院時伴神經(jīng)系統(tǒng)損傷，由于該 [37]。荷蘭一項個案報道中，患CNS白念珠菌病的早產(chǎn)兒在先后分別接受14d氟康唑聯(lián)合氟胞嘧啶及14dLAmB聯(lián)合氟胞嘧啶治療后，腦脊液培養(yǎng)2.植入器械的患者：植入醫(yī)療器械(如腦脊液引流裝置)的患者也是CNS念珠菌病的高風險人群[2-3,11]。因生物膜的存在，植入顱內(nèi)裝置的棘白菌素類耐藥的生物膜依然有效[3,5,38]。因此，對于無法拔出或置換靜脈導管的念珠菌血癥患者，中國共識建議首選LAmB或棘白菌素類藥物[5]。綜合前述CNS念珠菌病治療考量，涉及植入器械的CNS念珠菌病患1.MAT2203:MAT2203是一種口服兩性霉素B類藥物[39],珠菌效果[39]。一項關(guān)于隱球菌性腦膜炎的臨床研究顯示，MAT2203BD[40]。鑒于兩性霉素B類藥物在治療CNS念珠菌病中的重要2.新型藥物Fosmanogepix:Fosmanogepix是一孢菌等具有體外抗菌活性，目前針對侵襲性念珠菌病的Ⅲ期研究正在籌備階段[39]。數(shù)據(jù)顯示Fosmanogepix治療血源性念珠菌腦膜腦炎動物模型的感染有效[41],但尚無大型臨床試驗數(shù)據(jù)驗證。多。目前，權(quán)威指南/共識推薦的首選抗真菌藥物為兩性霉素B類(單用或聯(lián)合氟胞嘧啶),其中LAmB安全性優(yōu)于AmBD;在感染菌株對藥物敏感的情況view[J].JNeurolSci,2021,422:117325.DO:10.1016/jins.2021.117325.neforthemanagementofcandidiasis:2016updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinInfectDis[4]DrummondRA,LionakisMS.Candidiasisofthecentralnervoussysteminneonatesandchildrenwithprimaryimmunodeficiencies[J].CurrF[6]AshleyED.Antifungaldrugs:specialprobrvoussysteminfections[J].JFung[7]WirthF,IshidaK.Antifungaldrugs:anupdatedreviewofcenousamphotericinB:a7):e27205.DOI:10.1097/MD0000000000027205.[9]SinghalT,KumarA,BoradeP,etal.SuccseRep,2018,22:35-37.DOI:10.1016/j.mme[10]JansJ,BriiggemannR」,ChristmannV,ethcaspofungin[J].AntimicrobAgentsChemother,2013,57(5):2391-2393.[11]KellyL,WalshJ,SkallyM,etalveradecade.Increasedmorbidityandlengthofstay[12]TaffHT,MitchellKF,EdwardJA,etal.MechanismsofCandidabiofilmdrugresistance[J].Futur[13]Ben-AmiR,Treatmentofinvasivecandidiasis:anarptibilityofCandidaspeciescausingcanromtheCHIF-NETstudy[J].JInfeetDis,20202[15]PetraitisV,PetrratesintothecentralnervoussystemthroughfocaldisbloodbrainbarrierinexperimentalhematogenousCandidameningoencephalitis[J].AntimicrobAgentsChemother,201963(12):e01626-19.DOI:10.[18]GrollAH,GiriN,PetraitisV,ettributionoflipidformulationsos,2000,182(1):274-288(6):827-834.D0:10.1093/mmy/myz113.[20]GrollAH,RijndersB,Walsacodynamics,safetyandInfectDis,2019,68(Suppl4):S260-S274.DOI:10.1093/cid/ciz076.empiricaltherapyinpatientswithpersistentfeverandneutropenia.NationalInstituteofAllergyandInfectiousDiseoup[J].NEnglJMed,1999,340(10):764771[22]ChaussadeH,CazalsX,Desoubeauxol,2021,59(3):266-277.DO:10.1093/mmy/myaa051.atient:acasereportandliteraturereview[J].IDCases,2021,25:e01216.D01:10.1016/j.idcr.2021.e01216.[24]WeeLE,WongC,TanAL,etal.NegativecerebrospinalfluidBd-glualresolution:acasereportofCandidaglabratameningitis[J].MedMycolCaseRep,2021,32:47-49.DO:10.1016/j.mmcr.2021.03.00mmunocompetentpatientdetectedthrough(1-3)-beta-d-glucan[J].IntJoftheliterature[J].Mycopathologia,2016,181(7/8):589-593.DOI:10.[27]HerbstM,Gazendam[28]FadelH,MoonSJ,KlingerNV,etreview[J].WorldNeurosurg,2018,119:290-293D01:10.1016/i.wneu.2018.rsusliposomalamphotericinB:effects[30]LempersVJ,MartialLC,SchreuderMF,etal.Drug-interactionsofazoleantifungalswithselectedimmunosuppressantspinPharmacol,2015,24:38-44.D01:10.1016/j.coph2015.07.002.[31]MirhendiH,CharsizadehA,Aboutalebianeviewoftheliterature[J].Mycoses,2022,65(2):134.139.D01:[32]CeccarelliG,GhezziMC,RaponiG,etal.VfCandidatropicalismeningitis:persistenceof(1failure:acasereport[J].Medicine(Baltimore),2016,9[33]ZhuY,GongX,LiZ,etal.Clinicalanalysisofssysteminfection