轉(zhuǎn)移性骨病的生物學(xué)和治療進(jìn)展

轉(zhuǎn)移性骨病的生物學(xué)和治療進(jìn)展轉(zhuǎn)移性骨病的生物學(xué)和治療進(jìn)展

華西醫(yī)院腫瘤中心化療科第2頁,共40頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀

1.惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是晚期腫瘤的常見并發(fā)癥，幾乎所有惡性腫瘤均可發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。2.常見于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、多發(fā)性骨髓瘤等等。3.由于乳腺癌和前列腺癌患者中位生存期較長，因此更多的患者在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移后仍會面臨治療的問題；4.盡管肺癌患者中位生存時(shí)間較短，由于肺癌的高發(fā)生率，但骨轉(zhuǎn)移仍是需要引起注意的問題之一。第3頁,共40頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的現(xiàn)狀1.在晚期乳腺癌可達(dá)70%；2.晚期前列腺癌可達(dá)85%；3.我統(tǒng)計(jì)的肺癌死亡病例中為26.3%。4.據(jù)統(tǒng)計(jì)，晚期乳腺癌患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移后，骨骼并發(fā)癥的治療費(fèi)用占住院費(fèi)用的６３％，對患者是個(gè)沉重的負(fù)擔(dān)。

第4頁,共40頁，2024年2月25日，星期天表現(xiàn)形式成骨性病變?nèi)芄切圆∽兊?頁,共40頁，2024年2月25日，星期天骨轉(zhuǎn)移后的危害形式骨痛高血鈣癥病理性骨折脊髓神經(jīng)壓迫（癱瘓）肢體活動(dòng)受限（運(yùn)動(dòng)功能障礙）總之，影響生活質(zhì)量，甚至死亡。第6頁,共40頁，2024年2月25日，星期天骨骼相關(guān)事件（ＳＲＥ）

skeletonrelatedeffectsＳＲＥ的定義是:

由于惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移而發(fā)生的一系列骨相關(guān)事件，包括1.病理性骨折;2.為減輕骨痛、預(yù)防病理性骨折、椎體壓迫而進(jìn)行的放療;3.椎體骨折或壓迫;4.由于治療骨轉(zhuǎn)移而進(jìn)行的骨手術(shù);5.高鈣血癥。第7頁,共40頁，2024年2月25日，星期天骨破壞的原因

1.破骨細(xì)胞(osteoclasts)活性增加

2.腫瘤細(xì)胞直接破壞骨組織

破骨細(xì)胞作用強(qiáng)于腫瘤細(xì)胞

第8頁,共40頁，2024年2月25日，星期天破骨細(xì)胞活性增加的證據(jù)

1）電鏡掃描發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移部位破骨細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞緊密相連，并存在特征性的破骨細(xì)胞吸收間隙；

2）雙磷酸鹽、光輝霉素、硝酸稼等抑制破骨細(xì)胞的藥物不僅能治療高血鈣、而且優(yōu)先選擇性作用與腫瘤引起的骨重吸收，減少骨轉(zhuǎn)移發(fā)生率。

破骨細(xì)胞是骨破壞的中間環(huán)節(jié)，腫瘤細(xì)胞是通過產(chǎn)生局部因子刺激破骨細(xì)胞活性增加而引起骨破壞。

第9頁,共40頁，2024年2月25日，星期天破骨細(xì)胞(osteoclasts)

活性增加的原因

甲狀旁腺相關(guān)蛋白（parathyroidhormone-relatedpeptid,PTH-rP）起重要作用；血漿中不存在，而存在于腫瘤組織周圍。證據(jù)有：（1）免疫組化發(fā)現(xiàn)在腫瘤的軟組織和骨轉(zhuǎn)移處PTH-rp過量表達(dá)；（2）用乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231的裸鼠骨轉(zhuǎn)移模型證實(shí)骨轉(zhuǎn)移處腫瘤過多表達(dá)PTH-rP。用PTH-rP抗體中和治療后，骨溶解減輕，骨腫瘤負(fù)荷減少。可能是因?yàn)楣墙M織對腫瘤細(xì)胞提供了合適的環(huán)境，增加了PTH-rP產(chǎn)生能力。有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這種作用的增強(qiáng)是通過骨組織重吸收時(shí)釋放的TGF-β有關(guān)。

第10頁,共40頁，2024年2月25日，星期天骨吸收活化因子在骨髓瘤的研究

1.骨髓瘤引起的骨破壞也是破骨細(xì)胞作用的結(jié)果。2.骨髓微環(huán)境、骨髓瘤細(xì)胞、非惡性正常細(xì)胞、破骨細(xì)胞之間相互作用、并由此產(chǎn)生一些骨吸收活化因子而引起骨破壞。

第11頁,共40頁，2024年2月25日，星期天1．NKkB、RANK、RANKL

基質(zhì)細(xì)胞表達(dá)RANK、成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞表達(dá)RANKL、RANK是RANKL的受體，RANK需要NKkB激活，骨髓瘤細(xì)胞也可表達(dá)RANKL。RANKL與RANK的相互作用需要細(xì)胞間相互直接接觸。TNF-α由單核細(xì)胞產(chǎn)生，在骨髓瘤病人骨髓培養(yǎng)液中水平較高，TNF-α能刺激破骨細(xì)胞生成，也刺激破骨細(xì)胞表達(dá)RANKL。阻斷RANKL與RANK之間的反應(yīng)可減少破骨細(xì)胞的刺激，且能一定程度抑制腫瘤細(xì)胞。NKkB是IkB蛋白溶解產(chǎn)物。NKkB通過信號傳導(dǎo)是細(xì)胞核內(nèi)某些特異基因轉(zhuǎn)錄，這些基因是與增強(qiáng)骨吸收有關(guān)的基因，阻斷NKkB信號傳導(dǎo)可抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。

第12頁,共40頁，2024年2月25日，星期天2.OPG（osteoprotegerin）

OPG是一種可溶性受體，制約RANKL與RANK不能結(jié)合。OPG與RANKL之間的平衡決定骨的丟失量。缺乏可引起骨質(zhì)疏松；使用OPG可預(yù)防及逆轉(zhuǎn)高鈣血癥，減少腫瘤引起的骨破壞和骨痛而無明顯毒性。

第13頁,共40頁，2024年2月25日，星期天3．IL-1β、IL-6、IL-11

IL-1β蛋白及其受體抑制物可抑制骨吸收，機(jī)制不詳。IL-6能刺激骨髓瘤細(xì)胞生長，防止其凋亡，也能抑制骨形成來刺激骨丟失。特別在IL-1或IL-6受體出現(xiàn)時(shí)。IL-11能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞生成而抑制骨形成，還能刺激成骨細(xì)胞表達(dá)RANKL。有研究顯示骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生HGF（Hepatocytegrowthfactor），能誘導(dǎo)成骨細(xì)胞產(chǎn)生IL-11。

第14頁,共40頁，2024年2月25日，星期天4．

MIP-1α（Macrophageinhibitoryprotein-1α，MIP-1α，巨噬細(xì)胞抑制蛋白）

該因子是新近發(fā)現(xiàn)的與骨髓瘤病有關(guān)的蛋白，體外可誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，起抗體阻斷破骨細(xì)胞形成。

第15頁,共40頁，2024年2月25日，星期天5．粘附分子內(nèi)源性αvβ3在骨吸收中起關(guān)鍵性作用，αvβ3與一種RGD的肽類物質(zhì)結(jié)合并由此產(chǎn)生一連患的骨吸收的增加，其抗體或阻斷配體與其相結(jié)合可使骨吸收下降。αvβ3由新生血管表達(dá)，其表達(dá)與腫瘤細(xì)胞侵潤有關(guān)。骨髓瘤骨病中起作用的粘附分子是α4β1，可促進(jìn)破骨細(xì)胞生成及骨吸收活性增加。

第16頁,共40頁，2024年2月25日，星期天成骨性轉(zhuǎn)移

在前列腺癌和乳腺癌病人中常見。具體機(jī)制不詳?？赡芘cTGF-β2、成纖維細(xì)胞生長因子（FGF3）、纖維蛋白溶酶原激活物、骨形成蛋白（BMP3）、PTH-rP、內(nèi)皮素-1有關(guān)。

第17頁,共40頁，2024年2月25日，星期天治療方法

第18頁,共40頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)方法

（1）麻醉止痛；（2）手術(shù)、放療和放射性藥物減輕轉(zhuǎn)移性骨病的并發(fā)癥；（3）化療減輕瘤負(fù)荷、對骨病無效。

第19頁,共40頁，2024年2月25日，星期天放射治療用于骨轉(zhuǎn)移治療

一.是控制疼痛;二.是減少病理性骨折的危險(xiǎn)。

第20頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

放射治療后，照射部位局部止痛有效率約88％，其中疼痛完全緩解率59％，部分緩解及輕度緩解率29％。

脊椎、股骨等負(fù)重部分骨轉(zhuǎn)移并發(fā)病理性、壓縮性骨折的危險(xiǎn)約30％，脊椎骨轉(zhuǎn)移壓縮性骨折可導(dǎo)致脊髓壓迫及截癱，病人一旦出現(xiàn)該并發(fā)病，其生存質(zhì)量明顯降低，生存時(shí)間明顯縮短。及時(shí)負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行姑息性放射治療，可減低病理性骨折的危險(xiǎn)。大多數(shù)骨轉(zhuǎn)移病人，即使是晚期癌癥病人，都可能耐受局部姑息性放射治療。

第21頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

骨轉(zhuǎn)移放射治療的體外照射常用劑量及分割方法有三種：300cGy/次，共10次；400cGy/次，共5次；800cGy/次，單次照射。三種方法照射的效果及耐受性相似。骨轉(zhuǎn)移單次照射技術(shù)已取得較肯定的療效，該方法尤其適于活動(dòng)及搬動(dòng)困難的晚期癌癥病人。值得注意的是放射治療止痛顯效需要一定的時(shí)間。因此，對于在放射治療明顯顯效前(約3個(gè)月內(nèi))的病人及放射治療不能完全控制疼痛的病人，仍然需要根據(jù)病人的疼痛程度使用止痛藥。

第22頁,共40頁，2024年2月25日，星期天藥物治療骨轉(zhuǎn)移病灶區(qū)的破骨細(xì)胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多是導(dǎo)致骨疼痛的因素。因此，骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物止痛治療時(shí)，最好合用非甾體類抗炎藥及雙磷酸鹽類藥物。

阿司匹林、布洛芬、消炎痛、雙氯酚酸鈉等非甾體類抗炎藥物通過抑制前列腺素的合成而減輕骨轉(zhuǎn)移疼痛。

雙磷酸鹽類藥物通過抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收作用減輕骨疼痛。

第23頁,共40頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)治療

固定術(shù)用于治療已發(fā)生病理性骨折的病人，也用于預(yù)防性治療某些有病理性骨折危險(xiǎn)的骨轉(zhuǎn)移病人。尤其是負(fù)重部位骨轉(zhuǎn)移的病人。應(yīng)考慮行預(yù)防性固定治療術(shù)的病人包括：股骨病灶直徑大于2.5cm；股骨頸骨轉(zhuǎn)移；骨皮質(zhì)受破壞超過50％。第24頁,共40頁，2024年2月25日，星期天雙磷酸鹽（bisphosnates,BP）

雙磷酸鹽是高效骨吸收抑制劑，可減輕骨并發(fā)癥、緩解骨病癥狀、對骨髓無抑制作用、可能還有潛在的抗骨髓瘤作用。雙磷酸鹽有P-C-P特征性結(jié)構(gòu)，可使骨的無機(jī)質(zhì)與之相連，它是內(nèi)源性焦磷酸鹽類似物，碳原子代替了中心氧原子，仍保留水解作用。他有一個(gè)可變的R鏈決定其不同的效應(yīng)和副作用。R鏈含氮后藥效較前有所不同。第一代R鏈無氮原子，吸收率低，口服耐受差，有明顯的胃腸道毒性。雙磷酸鹽幾乎全部經(jīng)腎臟排泄，腎毒性與用藥量和靜脈滴速有關(guān)。新的雙磷酸鹽在治療范圍內(nèi)無明顯腎毒性。

第25頁,共40頁，2024年2月25日，星期天治療機(jī)制

（1）主要作用于破骨細(xì)胞，一方面表現(xiàn)為直接的凋亡效應(yīng)；另一方面減少破骨細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展，抑制破骨細(xì)胞的分化與成熟，抑制其運(yùn)動(dòng)到骨表面；（2）直接或間接抑制骨髓瘤細(xì)胞；（3）減少IL-6產(chǎn)生；（4）含氮雙磷酸鹽能抑制MMPs（間質(zhì)金屬蛋白酶）活性，氨基雙磷酸鹽在抗骨破壞的同時(shí)也在減少骨轉(zhuǎn)移，也減少了骨外器官的轉(zhuǎn)移。（5）雙磷酸鹽是一種內(nèi)源性焦膦酸鹽類似物，可以與骨表面的羥膦灰石強(qiáng)有力地結(jié)合,抗骨重吸收。由于與內(nèi)源性焦膦酸鹽的側(cè)鏈不同，導(dǎo)致抗骨重吸收能力和毒性不同；雙磷酸鹽已被證實(shí)可有效治療骨質(zhì)疏松、骨重吸收加速性疾病和腫瘤相關(guān)的骨并發(fā)癥。第26頁,共40頁，2024年2月25日，星期天藥物實(shí)例

第一代：依替膦酸鈉（etidronate，1977）；第二代：骨膦（氯膦酸二鈉clodronate，1986）；pamidronate（帕米膦酸二鈉，1989）；

risedronate（利塞膦酸鹽）；alendronate（阿倫膦酸鈉，1993）；第三代雙磷酸鹽藥效是第二代的100倍：Ibandonate（伊拜膦酸鹽，艾本，1996）；Zoledronate（唑來膦酸，2001）

；如Zoledronate0.02mg/Kg的劑量可使高鈣血癥得到糾正，有效率達(dá)89%，而帕米磷酸二鈉是70%，并且能在幾分鐘內(nèi)有效。有研究顯示帕米磷酸二鈉90mg與Zoledronate2-4mg對預(yù)防骨相關(guān)事件有相同效果，后者鎮(zhèn)痛、抑制骨吸收效力更強(qiáng)。

Ibandonate（伊拜膦酸鹽）已在歐洲批準(zhǔn)治療高鈣血癥、轉(zhuǎn)移性骨病的治療與預(yù)防，骨質(zhì)疏松的治療也有臨床應(yīng)用價(jià)值。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，它的效價(jià)是risedronate（利塞膦酸鹽）、alendronate（阿倫膦酸鈉）、pamidronate（帕米膦酸鈉）的2、10、15倍。靜脈給藥是口服給藥的100倍。

第27頁,共40頁，2024年2月25日，星期天alendronate（阿侖膦酸鈉）

英國學(xué)者的一項(xiàng)研究顯示，阿侖膦酸鈉（福善美），治療絕經(jīng)期婦女骨質(zhì)疏松癥的效果明顯優(yōu)于利塞膦酸鈉

（risedronate）。經(jīng)過6個(gè)月的治療后，與利塞膦酸鈉相比，阿侖膦酸鈉使腰椎骨密度增加近50％，髖關(guān)節(jié)的骨密度增加了2.5倍。另外，3個(gè)月后，阿侖膦酸鈉使骨吸收下降50％。

這項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照研究，納入了10個(gè)國家的550例患絕經(jīng)期骨質(zhì)疏松癥的婦女，隨機(jī)分為兩組，分別服用阿侖膦酸鈉70mg每周1次，或利塞膦酸鈉5mg每天1次,并保證所有的患者每日通過食物和其他途徑攝取的鈣量不少于1000mg。治療后6個(gè)月進(jìn)行骨密度測定，并與基線值對照。

結(jié)果顯示,阿侖膦酸鈉組患者腰椎和髖關(guān)節(jié)的骨密度分別增加了3.7％和2.6％；而利塞膦酸鈉組患者則分別增加了2.5％和1.0％。與利塞膦酸鈉組患者相比,阿侖膦酸鈉組患者的腰椎骨密度增加了近50％，髖關(guān)節(jié)的骨密度增加了2.5倍。

阿侖膦酸鈉組和利塞膦酸鈉組不良事件無顯著差異。阿侖膦酸鈉每周只需服藥一次，給患者帶來方便。第28頁,共40頁，2024年2月25日，星期天唑來膦酸

Zoledronate惡性腫瘤高鈣血癥２００１年加拿大Ｍａｊｏｒ等報(bào)告了他們進(jìn)行的唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療惡性腫瘤高鈣血癥的療效對比研究。２８７例惡性腫瘤高鈣血癥患者隨機(jī)分為２組，一組接受帕米膦酸鹽９０ｍｇ，２小時(shí)輸注；另一組接受單劑唑來膦酸４ｍｇ或８ｍｇ，１５分鐘輸注。結(jié)果顯示：治療后第１０天，帕米膦酸鹽組、唑來膦酸４ｍｇ及８ｍｇ組完全緩解率（血鈣恢復(fù)正常）分別為７０％、８８％及８７％，而且，唑來膦酸組的血鈣恢復(fù)正常維持時(shí)間超過１個(gè)月，也比帕米膦酸鹽組長（分別為１８天、３２天及４３天）。因此，唑來膦酸在治療惡性腫瘤高鈣血癥方面，要優(yōu)于帕米膦酸鹽

第29頁,共40頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移

唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移有３項(xiàng)重要的研究：分別是1.用于乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤（１６４８例）、2.肺癌和其他實(shí)體瘤（７７３例）、3.非激素依賴性前列腺癌（６４３例），均顯示唑來膦酸的良好療效。這３項(xiàng)研究均為隨機(jī)、雙盲、多中心對照研究，其中乳腺癌和多發(fā)性骨髓瘤研究是以帕米膦酸鹽為對照，前列腺癌、肺癌和其他實(shí)體瘤研究是以安慰劑為對照。在這３項(xiàng)研究中，主要臨床終點(diǎn)均為至少發(fā)生１次ＳＲＥ；次要終點(diǎn)為發(fā)生第１次ＳＲＥ的時(shí)間、發(fā)生ＳＲＥ的比例、疼痛、進(jìn)展時(shí)間、安全性、生存期。唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療乳腺癌與多發(fā)性骨髓瘤的對比研究最初設(shè)計(jì)為非劣效性試驗(yàn)。即若研究結(jié)果顯示唑來膦酸與帕米膦酸鹽組療效相似，則唑來膦酸由于輸注時(shí)間短從而優(yōu)于帕米膦酸鹽。第30頁,共40頁，2024年2月25日，星期天結(jié)果結(jié)果顯示，經(jīng)過２５個(gè)月的隨訪，唑來膦酸４ｍｇ組發(fā)生ＳＲＥ的比例、至發(fā)生ＳＲＥ中位時(shí)間和平均骨并發(fā)癥發(fā)生率均有所減少，尤其是，在全部患者中，與帕米膦酸鹽相比，唑來膦酸使骨并發(fā)癥發(fā)生危險(xiǎn)額外降低１６％（Ｐ＝０．０３０）；在乳腺癌亞組中，唑來膦酸的療效顯著優(yōu)于帕米膦酸鹽；ＳＲＥ的發(fā)生危險(xiǎn)降低２０％（Ｐ＝０．０３０），對于接受乳腺癌內(nèi)分泌治療的患者，上述危險(xiǎn)額外減少３０％（Ｐ＝０．００９）。兩組最常見的不良事件包括骨痛、惡心和乏力。因此通過長期隨訪證實(shí)，對于乳腺癌繼發(fā)骨轉(zhuǎn)移患者，唑來膦酸比帕米膦酸鹽更有效地減少骨并發(fā)癥的發(fā)生危險(xiǎn)（見表１）。

第31頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

表１唑來膦酸與帕米膦酸鹽治療乳腺癌亞組隨訪２４個(gè)月療效比較-------------------------------------------------------------------

發(fā)生ＳＲＥ比例至發(fā)生ＳＲＥ時(shí)間平均骨并多事件分析％中位數(shù)，天發(fā)癥率（次／年）危險(xiǎn)比--------------------------------------------------------------------唑來膦酸４ｍｇ４６３７６０．９１０．７９９帕米膦酸９０ｍｇ４９３６６１．５７—Ｐ值０．１８９０．１８６０．１０２０．０２５--------------------------------------------------------------------第32頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

在唑來膦酸與安慰劑對比治療前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的研究中，唑來膦酸和安慰劑組患者發(fā)生１次ＳＲＥ的比例分別為３８％和４９％（Ｐ＝０．０２８），唑來膦酸組發(fā)生單次ＳＲＥ的患者比例相對降低了２２％。在肺癌和其他實(shí)體瘤患者中進(jìn)行的研究同樣顯示，唑來膦酸顯著優(yōu)于安慰劑。Ｒｏｓｅｎ等對唑來膦酸治療非小細(xì)胞肺癌及其他實(shí)體瘤骨轉(zhuǎn)移長達(dá)２１個(gè)月的療效和安全性進(jìn)行了分析。７７３例患者中２４４例為非小細(xì)胞肺癌，占４９％。第２１個(gè)月時(shí)，唑來膦酸４ｍｇ組至少產(chǎn)生１次ＳＲＥ的比例低于安慰劑組（３９％對４６％，Ｐ＝０．１２７），唑來膦酸４ｍｇ可以顯著延緩發(fā)生首次ＳＲＥ的時(shí)間（２３６天對１５５天，Ｐ＝０．００９），顯著降低ＳＲＥ的年發(fā)生率（１．７４次／年對２．７１次／年，Ｐ＝０．０１２），此外唑來膦酸可以使患者發(fā)生骨骼并發(fā)癥的危險(xiǎn)下降３１％（危險(xiǎn)比為０．６９３，Ｐ＝０．００３）。長期應(yīng)用唑來膦酸的耐受性較好。第33頁,共40頁，2024年2月25日，星期天雙磷酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移

雙磷酸鹽預(yù)防骨轉(zhuǎn)移是目前非常有前景的研究領(lǐng)域。目前認(rèn)為，雙磷酸鹽類藥物能阻斷腫瘤細(xì)胞生長與骨質(zhì)破壞之間的惡性循環(huán)，減慢骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生和發(fā)展，并可導(dǎo)致某些腫瘤細(xì)胞的死亡。２００４年ＡＳＣＯ年會上公布的一項(xiàng)研究中，１０７９例原發(fā)性可手術(shù)乳腺癌患者均接受標(biāo)準(zhǔn)輔助治療，在此基礎(chǔ)上隨機(jī)接受雙磷酸鹽或安慰劑治療２年。結(jié)果顯示，雙磷酸鹽組２年時(shí)發(fā)生第１次骨轉(zhuǎn)移的病例數(shù)顯著少于安慰劑組（Ｐ＝０．０１６），更為重要的是，隨訪１０年時(shí)，雙磷酸鹽組死亡病例數(shù)也顯著少于安慰劑組（Ｐ＝０．０４８）。唑來膦酸作為乳腺癌輔助治療預(yù)防骨轉(zhuǎn)移的研究即將進(jìn)行，其中兩項(xiàng)研究的入組病例數(shù)分別為６０００例和３３００例。第34頁,共40頁，2024年2月25日，星期天

雙磷酸鹽的副作用

靜脈應(yīng)用雙磷酸鹽主要的不良反應(yīng)包括發(fā)熱，流感癥狀，關(guān)節(jié)痛／肌痛，低鈣血癥，此外還有腎功能不全，后者與給藥劑量、輸液量、輸液頻率有關(guān)，目前推薦唑來膦酸４ｍｇ１５分鐘輸注，對腎功能影響較小。２００４年ＦＤＡ對擇泰的使用進(jìn)行了修訂，強(qiáng)調(diào)每次輸注前必須測量血清肌酐，根據(jù)肌酐清除率基線值調(diào)整擇泰劑量。如果治療中發(fā)生腎功能不全則需停藥血清肌酐基線值正常時(shí)，升高＞０．５ｍｇ／日即為腎功能減退；血清肌酐基線值異常時(shí)，升高＞１．０ｍｇ／ｄｌ即為腎功能減退。停用擇泰之后，當(dāng)腎功能恢復(fù)至基線值的１０％以內(nèi)，方可恢復(fù)全劑量治療；輸注時(shí)間應(yīng)不少于１５分鐘。另外在已接受雙磷酸鹽治療的患者中，出現(xiàn)了少量頜骨壞死的報(bào)告，大部分病例與口腔操作有關(guān)。ＦＤＡ已在帕米膦酸鹽及唑來膦酸的標(biāo)簽上做了更正，建議惡性腫瘤患者在使用雙膦酸鹽之前應(yīng)考慮進(jìn)行口腔檢查，在治療過程中，患者應(yīng)盡可能避免口腔操作。

第35頁,共40頁，2024年2月25日，星期天２００３ＡＳＣＯ雙磷酸鹽治療乳腺癌指南

●對于有骨損害證據(jù)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，推薦使用靜脈帕米膦酸鹽或唑來膦酸。●對尚未發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的女性不推薦雙磷