藥分藥物雜質(zhì)檢查

藥分藥物雜質(zhì)檢查1.芳香第一胺類:橙黃到猩紅色

稀鹽酸0.1mol/L亞硝酸鈉堿性

-萘酚試液芳香第一胺類：酸性條件下重氮化，與堿性β-萘酚偶合反應(yīng)第2頁,共81頁，2024年2月25日，星期天2.托烷生物堿類:Vitali反應(yīng)托烷生物堿均有莨菪酸結(jié)構(gòu)醌型產(chǎn)物莨菪酸的特征反應(yīng)

第3頁,共81頁，2024年2月25日，星期天3.有機(jī)酸鹽FeCl3反應(yīng):中性時(shí)呈紅色酸性時(shí)呈紫色水楊酸鹽第4頁,共81頁，2024年2月25日，星期天4.焰色反應(yīng)Na顯鮮黃色第5頁,共81頁，2024年2月25日，星期天5.無機(jī)酸根

硫酸鹽：SO42-+Ba2+BaSO4

白色

SO42-+Pb2+PbSO4

白色

6.無機(jī)酸根氯化物：Cl-+Ag+AgCl白色乳狀

第6頁,共81頁，2024年2月25日，星期天巴比妥類藥物一般鑒別試驗(yàn)+2AgNO3+2HNO3共性：丙二酰脲-CONHCONHCO-

可與某些金屬離子（Ag+、Cu2+、Hg2+等）反應(yīng)呈色或產(chǎn)生沉淀白色沉淀第7頁,共81頁，2024年2月25日，星期天7.有機(jī)氟化物有機(jī)氟化物變成無機(jī)氟化物有機(jī)氟化物：有機(jī)氟離子被破壞為無機(jī)氟離子，后者與茜素氟藍(lán)、硝酸亞鈰反應(yīng)第8頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硝酸銀銀鏡反應(yīng)氧化亞銅銅鹽三氯化鐵生物堿沉淀劑丙二酰脲類、氯化物異煙肼葡萄糖磺胺類、丙二酰脲類苯甲酸鹽氮雜環(huán)類第9頁,共81頁，2024年2月25日，星期天光譜法小結(jié)：紫外-可見分光光度法紅外分光光度法比較吸收系數(shù)的一致性比較吸光度比值的一致性比較吸收光譜特性的一致性標(biāo)準(zhǔn)譜圖對(duì)照法第10頁,共81頁，2024年2月25日，星期天特征區(qū)：波數(shù)4000-1250cm-1,吸收峰較疏，但特征性很強(qiáng)，多由基團(tuán)的伸縮振動(dòng)產(chǎn)生；指紋區(qū)：波數(shù)1250-400cm-1,吸收峰多而復(fù)雜，但特征性不強(qiáng)，由一些單鍵如C-O等的伸縮振動(dòng)及含氫基團(tuán)的彎曲振動(dòng)以及C-C骨架振動(dòng)產(chǎn)生。第11頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

適用于復(fù)雜環(huán)境下藥物有效成分及雜質(zhì)鑒別,具有分離、分析同時(shí)進(jìn)行的特點(diǎn).

高效液相色譜法(HPLC)、氣相色譜法(GC)——供試品和對(duì)照品色譜峰保留時(shí)間一致.

薄層掃描法(TLC)——對(duì)照品比較法，供試品斑點(diǎn)與對(duì)照品的Rf值及斑點(diǎn)的顏色應(yīng)一致.小結(jié):色譜法（HPLCGCTLC)第12頁,共81頁，2024年2月25日，星期天雜質(zhì)的概念藥物中存在的①無治療作用，②影響藥物的療效和穩(wěn)定性，甚至③對(duì)人體健康有害的物質(zhì)，稱為藥物的雜質(zhì)。雜質(zhì)來源1.生產(chǎn)中引入2.貯存中引入第13頁,共81頁，2024年2月25日，星期天分類方法雜質(zhì)種類代表成分按性質(zhì)分類影響藥物穩(wěn)定性金屬離子、水毒性雜質(zhì)重金屬、砷鹽信號(hào)雜質(zhì)氯化物、硫酸鹽按來源分類一般雜質(zhì)廣泛，通則特殊雜質(zhì)特殊，正文第14頁,共81頁，2024年2月25日，星期天按來源可分為2類一般雜質(zhì)

——指在自然界中分布廣泛,在多種藥物的生產(chǎn)或貯存過程中容易引入的雜質(zhì).特殊雜質(zhì)

——指在該藥物的生產(chǎn)或貯存過程中,根據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件,有可能引入的雜質(zhì).第15頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第三章雜質(zhì)檢查第16頁,共81頁，2024年2月25日，星期天有效性針對(duì)某些藥效進(jìn)行檢查的項(xiàng)目如Al(OH)3的制酸力，反映主要質(zhì)量；明膠的凝凍度，控制物理性能；利福平的結(jié)晶度，影響生物利用度均一性含量均一性如“含量均勻度”試驗(yàn)第17頁,共81頁，2024年2月25日，星期天安全性

進(jìn)行異常毒性、熱原、降壓物質(zhì)和無菌等項(xiàng)目純度要求

對(duì)雜質(zhì)限量進(jìn)行檢查

第18頁,共81頁，2024年2月25日，星期天基本要求

掌握藥物中雜質(zhì)的來源和分類，雜質(zhì)限量的定義和計(jì)算；氯化物、硫酸鹽、鐵鹽、重金屬、砷鹽、溶液顏色、易炭化物、澄清度、熾灼殘?jiān)?、干燥失重、有機(jī)溶劑殘留量等檢查項(xiàng)目的原理和方法。了解藥物特殊雜質(zhì)的概念及其檢查方法。重點(diǎn)：1．藥物雜質(zhì)來源，限量檢查及計(jì)算2．氯化物、重金屬、砷鹽的檢查方法難點(diǎn)：砷鹽檢查方法原理第19頁,共81頁，2024年2月25日，星期天雜質(zhì)的概念藥物中存在的①無治療作用，②影響藥物的療效和穩(wěn)定性，甚至③對(duì)人體健康有害的物質(zhì)，稱為藥物的雜質(zhì)。第20頁,共81頁，2024年2月25日，星期天雜質(zhì)（impurities）是指：

1.有毒副作用的物質(zhì)，如:砷、重金屬

2.本身無毒副作用，但影響藥物的穩(wěn)定性和療效的物質(zhì)，如:水分（青霉素鈉）

3.本身無毒副作用，也不影響藥物的穩(wěn)定性和療效，但可用于考核生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)控制是否正?！甘拘噪s質(zhì)（信號(hào)雜質(zhì)）如：Cl-、SO42-第21頁,共81頁，2024年2月25日，星期天(一)雜質(zhì)來源1.生產(chǎn)中引入2.貯存中引入原料，中間體，副產(chǎn)物；試劑，溶劑，催化劑；器皿，裝置，管道；制劑過程中產(chǎn)生；保管不當(dāng)；貯藏時(shí)間過長；溫度、濕度、光、空氣；微生物作用；第22頁,共81頁，2024年2月25日，星期天二、雜質(zhì)的種類分類方法雜質(zhì)種類代表成分按性質(zhì)分類影響藥物穩(wěn)定性金屬離子、水毒性雜質(zhì)重金屬、砷鹽信號(hào)雜質(zhì)氯化物、硫酸鹽按來源分類一般雜質(zhì)廣泛，通則特殊雜質(zhì)特殊，正文第23頁,共81頁，2024年2月25日，星期天按來源可分為2類一般雜質(zhì)

——指在自然界中分布廣泛,在多種藥物的生產(chǎn)或貯存過程中容易引入的雜質(zhì).特殊雜質(zhì)

——指在該藥物的生產(chǎn)或貯存過程中,根據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件,有可能引入的雜質(zhì).第24頁,共81頁，2024年2月25日，星期天藥物中雜質(zhì)的來源及其種類一般雜質(zhì)檢查特殊雜質(zhì)檢查第25頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)

藥物中雜質(zhì)的來源及其種類第26頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)概述基本要求掌握藥物中雜質(zhì)的來源和分類，雜質(zhì)限量的定義和計(jì)算了解藥物的純度和化學(xué)試劑的純度的區(qū)別第27頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物的雜質(zhì)及其來源（一）藥物的純度定義：指藥物純凈程度，反映了藥物質(zhì)量的優(yōu)劣，含有雜質(zhì)是影響藥物純度的主要因素。評(píng)價(jià)：從藥物的外觀性狀、理化常數(shù)、雜質(zhì)檢查和含量測定等方面作為一個(gè)有聯(lián)系的整體來表明和評(píng)定藥物的純度。雜質(zhì)檢查即純度檢查一、雜質(zhì)的來源第28頁,共81頁，2024年2月25日，星期天2）藥物純度與試劑純度藥用純度即藥用規(guī)格，是藥物中雜質(zhì)及其最高限量的規(guī)定。共同點(diǎn)：均規(guī)定所含雜質(zhì)的種類和限量.

第29頁,共81頁，2024年2月25日，星期天安全性有效性穩(wěn)定性生理作用試劑規(guī)格藥用規(guī)格適用范圍目的穩(wěn)定性等合格不合格化學(xué)純CP分析純AR優(yōu)級(jí)純GR基準(zhǔn)試劑光譜純試劑色譜純試劑考慮因素級(jí)別不同點(diǎn)：第30頁,共81頁，2024年2月25日，星期天硫酸鋇（BaSO4）試劑或藥用檢查項(xiàng)目試劑規(guī)格氯化物、鐵、灼燒失重等藥用規(guī)格酸溶性鋇鹽、重金屬、砷鹽等。存在可溶性鋇鹽則導(dǎo)致醫(yī)療事故化學(xué)試劑不能代替藥品使用第31頁,共81頁，2024年2月25日，星期天但是雜質(zhì)多了：

1）藥物的理化常數(shù)變化2）外觀形狀變化3）穩(wěn)定性下降4）含量下降、活性下降5）毒副作用下降雜質(zhì)檢查是藥物純度評(píng)價(jià)的一項(xiàng)重要內(nèi)容.第32頁,共81頁，2024年2月25日，星期天藥物中雜質(zhì)的來源與種類

——有針對(duì)性地制訂雜質(zhì)檢查項(xiàng)目的方法和限度二雜質(zhì)來源藥物中可能存在的雜質(zhì)

——決定雜質(zhì)檢查的項(xiàng)目第33頁,共81頁，2024年2月25日，星期天(一)雜質(zhì)來源1.生產(chǎn)中引入2.貯存中引入原料，中間體，副產(chǎn)物；試劑，溶劑，催化劑；器皿，裝置，管道；制劑過程中產(chǎn)生；保管不當(dāng)；貯藏時(shí)間過長；溫度、濕度、光、空氣；微生物作用；第34頁,共81頁，2024年2月25日，星期天A+B→C→D+E①原料中間產(chǎn)物副產(chǎn)物產(chǎn)品③試劑溶劑催化劑⑤金屬容器、管道、裝置②制劑時(shí)的輔料④異構(gòu)體多晶型一、生產(chǎn)中引入的雜質(zhì)第35頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共81頁，2024年2月25日，星期天第37頁,共81頁，2024年2月25日，星期天二、貯存中引入的雜質(zhì)第38頁,共81頁，2024年2月25日，星期天易發(fā)生水解反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：酯、內(nèi)酯、酰胺、鹵代烴、苷類等易發(fā)生氧化反應(yīng)的結(jié)構(gòu)：醚、醛、酚羥基、巰基、亞硝基、雙鍵等第39頁,共81頁，2024年2月25日，星期天例：阿斯匹林由水楊酸乙?；频?+乙酰化不完全水楊酸(雜質(zhì))第40頁,共81頁，2024年2月25日，星期天例:麻醉乙醚在日光、空氣及濕氣作用下,易氧化分解為醛及有毒的過氧化物.CH3CH2OCH2CH3

CH3CHO+

CH3CH(OH)-O-O-CH(OH)CH3（二羥乙基過氧化物）藥典規(guī)定:起封后24小時(shí)內(nèi)使用第41頁,共81頁，2024年2月25日，星期天例：四環(huán)素在酸性條件下可發(fā)生差向異構(gòu)化反應(yīng),生成差向四環(huán)素(毒性高、活性低)第42頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

c藥物的晶型不同,其理化常數(shù),溶解性穩(wěn)定性、體內(nèi)的吸收和療效也有差異.

如：驅(qū)蟲藥甲苯咪唑,有A、B、C三種晶型.

其中C晶型的驅(qū)蟲率90%,B晶型的驅(qū)蟲率40~60%,A晶型的驅(qū)蟲率小于20%.第43頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

必須重視異構(gòu)體和多晶型對(duì)藥物有效性和安全性的影響.控制藥物中低效、無效以及具有毒性的異構(gòu)體和多晶型,在藥物純度研究中日益受到重視.第44頁,共81頁，2024年2月25日，星期天二、雜質(zhì)的種類分類方法雜質(zhì)種類代表成分按性質(zhì)分類影響藥物穩(wěn)定性金屬離子、水毒性雜質(zhì)重金屬、砷鹽信號(hào)雜質(zhì)氯化物、硫酸鹽按來源分類一般雜質(zhì)廣泛，通則特殊雜質(zhì)特殊，正文第45頁,共81頁，2024年2月25日，星期天按來源可分為2類一般雜質(zhì)

——指在自然界中分布廣泛,在多種藥物的生產(chǎn)或貯存過程中容易引入的雜質(zhì).特殊雜質(zhì)

——指在該藥物的生產(chǎn)或貯存過程中,根據(jù)藥物的性質(zhì)、生產(chǎn)方法和工藝條件,有可能引入的雜質(zhì).第46頁,共81頁，2024年2月25日，星期天按結(jié)構(gòu)可分為2類無機(jī)雜質(zhì)

——Cl-、S2-、CN-、As、重金屬.有機(jī)雜質(zhì)

——中間體、副產(chǎn)物、分解物、異構(gòu)體殘留溶劑第47頁,共81頁，2024年2月25日，星期天雜質(zhì)限量是不是越低越好？檢測項(xiàng)目、分析方法和限度要合理可行（制訂藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要應(yīng)遵循原則）。允許藥物中存在一定量的雜質(zhì)第48頁,共81頁，2024年2月25日，星期天三、藥物的雜質(zhì)檢查方法雜質(zhì)限量：在不影響藥物療效、穩(wěn)定性及不發(fā)生毒性的前提下，藥物中所含雜質(zhì)的最大允許量。表示方法：百分之幾（%）或百萬分之幾（ppm）雜質(zhì)的限量檢查：一般不要求測定其含量，而是檢查雜質(zhì)的量是否超過限量。第49頁,共81頁，2024年2月25日，星期天雜質(zhì)量≤雜質(zhì)限量＜雜質(zhì)量藥品合格藥品不合格第50頁,共81頁，2024年2月25日，星期天限量檢查方法對(duì)照法（需對(duì)照品）靈敏度法（不需要對(duì)照品）比較法（需雜質(zhì)參數(shù)）高效液相色譜法第51頁,共81頁，2024年2月25日，星期天三、藥物的雜質(zhì)檢查方法（一）對(duì)照法取一定量待檢雜質(zhì)的對(duì)照液與一定量供試品液在相同條件下處理后，比較反應(yīng)結(jié)果，從而判斷供試品中所含雜質(zhì)是否超過限量儀器：納氏比色管第52頁,共81頁，2024年2月25日，星期天（一）對(duì)照法特點(diǎn)：需要對(duì)照品，不能準(zhǔn)確測定雜質(zhì)含量注意：平行原則；正確比濁、比色；結(jié)果不合格應(yīng)復(fù)檢兩份結(jié)果判斷：比色或比濁有色白色沉淀或渾濁白色襯底黑色襯底樣品管對(duì)照管＜合格比較兩比色管的顏色或濁度,判斷雜質(zhì)限量是否符合規(guī)定.第53頁,共81頁，2024年2月25日，星期天（一）對(duì)照法限量計(jì)算：第54頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

若用ppm表示雜質(zhì)限量則：注意:①單位是否統(tǒng)一②供試品是否有稀釋③表示方法%或ppm第55頁,共81頁，2024年2月25日，星期天取本品2.0g，加水100ml，加熱溶解后，冷卻、濾過，取濾液25ml，依法檢查，與標(biāo)準(zhǔn)硫酸鉀溶液1.0ml（100μg/mlSO4）制成的對(duì)照液比較，不得更濃。計(jì)算硫酸鹽的限量。對(duì)乙酰氨基酚中硫酸鹽的檢查第56頁,共81頁，2024年2月25日，星期天2．檢查某藥物中的砷鹽，取標(biāo)準(zhǔn)砷溶液2ml（每1ml相當(dāng)于1μg的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，砷鹽限量為0.0001％，應(yīng)取供試品的量為多少克？已知：C＝1μg/ml＝1×10-6g/ml;V＝2ml;L＝0.0001%

第57頁,共81頁，2024年2月25日，星期天3.檢查維生素C中的重金屬時(shí)，若取樣量為1.0g，要求含重金屬不得過百萬分之十，問應(yīng)吸取標(biāo)準(zhǔn)鉛溶液（每1ml＝0.01mg的Pb）多少ml？

第58頁,共81頁，2024年2月25日，星期天4.檢查氯化鈉中砷鹽，規(guī)定取標(biāo)準(zhǔn)砷液2.0ml（1ml相當(dāng)于1ug的As）制備標(biāo)準(zhǔn)砷斑，要求砷含量不得超過0.00004%。問應(yīng)取供試品多少克。第59頁,共81頁，2024年2月25日，星期天5.丙磺舒中檢查重金屬：取丙磺舒1.0g，依法檢查，重金屬不得超過百萬分之十，應(yīng)取標(biāo)準(zhǔn)鉛液多少ml？（每ml相當(dāng)于10μg的pb）第60頁,共81頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)消色法外消色法第61頁,共81頁，2024年2月25日，星期天2倍量供試品加沉淀劑供試溶液對(duì)照溶液沉淀劑無雜質(zhì)又具有相同顏色的澄清溶液內(nèi)消色法第62頁,共81頁，2024年2月25日，星期天①為加入一定的有色物，使背景顏色一致。如稀焦糖。外消色法②經(jīng)處理降低色度，不干擾測定。如高錳酸鉀中氯化物的檢查，可先加乙醇使紫色消色后檢查。第63頁,共81頁，2024年2月25日，星期天（二）靈敏度法在供試品溶液中加入試劑,在試驗(yàn)條件下反應(yīng),不得出現(xiàn)正反應(yīng).既以檢測條件下反應(yīng)靈敏度控制雜質(zhì)限量.特點(diǎn)：不需對(duì)照品第64頁,共81頁，2024年2月25日，星期天乳酸中枸櫞酸、草酸、磷酸或酒石酸的檢查→取本品0.5g，加水適量使成5ml，混勻，用氨試液調(diào)至微堿性，加氯化鈣試液1ml，置水浴中加熱5min，不得產(chǎn)生沉淀。

在供試液中加入試劑;試驗(yàn)條件下;不得出現(xiàn)正反應(yīng)靈敏度法比對(duì)照法對(duì)雜質(zhì)的要求更為嚴(yán)格第65頁,共81頁，2024年2月25日，星期天（三）比較法取供試品一定量依法檢查，測得待檢雜質(zhì)的吸收度或旋光度等與規(guī)定的限量比較，不得更大特點(diǎn)：不需對(duì)照品；能準(zhǔn)確測定雜質(zhì)含量硫酸阿托品中莨菪堿的檢查取本品，按干燥品計(jì)算，加水溶解并制成每1ml中含50mg的溶液，依法測定，旋光度不得過-0.40°。第66頁,共81頁，2024年2月25日，星期天腎上腺素中腎上腺酮的檢查規(guī)定：A310nm≯0.05第67頁,共81頁，2024年2月25日，星期天取本品0.20g，置100ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→2000)溶解，并稀釋至刻度，搖勻，在310nm處測定吸光度，不得超過0.05，E為453，求酮體的限量。腎上腺素中腎上腺酮的檢查1.單位統(tǒng)一2.第68頁,共81頁，2024年2月25日，星期天4.高效液相色譜法(HPLC)

（1）外標(biāo)法（2）加校正因子的主成分自身對(duì)照法（3）不加校正因子主成分對(duì)照法（4）峰面積歸一化法（5）內(nèi)標(biāo)法加校正因子測定第69頁,共81頁，2024年2月25日，星期天（1）外標(biāo)法(雜質(zhì)對(duì)照品法）測定需要雜質(zhì)對(duì)照品，進(jìn)樣量需精確控制供試液：A雜對(duì)照液：A對(duì)4.高效液相色譜法(HPLC)

第70頁,共81頁，2024年2月25日，星期天（2）加校正因子的主成分自身對(duì)照法建立方法時(shí)，需要雜質(zhì)對(duì)照品；雜質(zhì)檢查時(shí)，不需雜質(zhì)對(duì)照品①雜質(zhì)對(duì)照品＋藥物主成分為對(duì)照f校正因子及相對(duì)保留時(shí)間直接載入各品種質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中②供試液對(duì)照液：供試液稀釋成與L相當(dāng)?shù)娜芤悍謩e測定C雜用于有雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)，雜質(zhì)的含量測定。第71頁,共81頁，2024年2月25日，星期天

（3）不加校正因子主成分對(duì)照法用于單一雜質(zhì)含量較少，雜質(zhì)與主成分結(jié)構(gòu)相似且無雜質(zhì)對(duì)照品時(shí)雜質(zhì)的檢查對(duì)照液：供試品的稀釋液，進(jìn)樣測得A主

供試液：進(jìn)樣測得雜質(zhì)Ai，Ai＜nA主，且雜質(zhì)∑Ai＜A主即為合格.例如:利巴韋林中有關(guān)物質(zhì)的檢查

第72頁,共81頁，2024年2月25日，星期天（4）峰面積歸一化法適用于供試品中結(jié)構(gòu)相似、相對(duì)含量較高且限度范圍較寬的雜質(zhì)含量的粗略考查。L=∑Ai/