(完整版)生物藥劑學(xué)知識(shí)點(diǎn)

生物藥劑學(xué)山東大學(xué)藥學(xué)院2010級(jí)藥學(xué)2班王秋水生物藥劑學(xué)生物藥劑學(xué)概述生物藥劑學(xué)（biopharmaceutics）是研究藥物及其劑型在體內(nèi)的吸收、分布、代與排泄過(guò)程，闡明藥物的劑型因素、機(jī)體的生物因素與藥物療效之間的相互關(guān)系的科學(xué)。藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和變化的基本過(guò)程包括吸收(Absorption)、分布(Distribution)、代謝(Metabolism)和排泄(Excretion)，這一過(guò)程就稱為藥物的體內(nèi)過(guò)程，也即ADME過(guò)程。ADME過(guò)程Absorption：藥物的吸收是指藥物自給藥部位進(jìn)入體液循環(huán)的過(guò)程。Distribution：藥物進(jìn)入體循環(huán)后向各組織、器官或者體液轉(zhuǎn)運(yùn)的過(guò)程稱為分布；Metabolism：藥物在吸收過(guò)程或進(jìn)入體循環(huán)后，受腸道菌叢或體內(nèi)酶系統(tǒng)的作用，結(jié)構(gòu)發(fā)生轉(zhuǎn)變的過(guò)程稱為代謝或生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）；Excretion：藥物或其代謝產(chǎn)物排出體外的過(guò)程稱為排泄。其中吸收、分布、排泄等三個(gè)過(guò)程統(tǒng)稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)(transport)，而藥物在體內(nèi)依靠酶的作用發(fā)生化學(xué)變化成為新物質(zhì)的過(guò)程稱為轉(zhuǎn)化或代謝(biotransformationormetabolism)。兩種變化往往結(jié)合進(jìn)行，即藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)發(fā)生轉(zhuǎn)化。藥物的體內(nèi)分布、代謝和排泄過(guò)程稱為處置(disposition)；代謝與排泄過(guò)程藥物被清除，合稱為消除(elimination)。藥物一經(jīng)服用，則吸收即開始，一經(jīng)吸收進(jìn)入血液循環(huán)，則分布、代謝和排泄即開始。生物藥劑學(xué)研究的劑型因素①物的某些化學(xué)性質(zhì)②藥物的某些物理性質(zhì)③制劑的劑型及用藥方法④制劑處方組成⑤處方中藥物的配伍及相互作用⑥制劑工藝過(guò)程、操作條件及貯存條件等。生物藥劑學(xué)研究的生物因素①種族差異如兔、鼠、貓、狗和人的差異，及同一生物如人的種族差異；②性別差異；③年齡差異；④遺傳差異由遺傳因素導(dǎo)致的個(gè)體差異；⑤生理與病理因素所引起的差異等。生物藥劑學(xué)的研究?jī)?nèi)容研究藥物的理化性質(zhì)與體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的關(guān)系研究劑型、制劑處方和制劑工藝對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響根據(jù)機(jī)體的生理功能設(shè)計(jì)控釋制劑研究微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)研究新的給藥途徑和給藥方法研究中藥制劑的溶出度和生物利用度研究生物藥劑學(xué)的研究方法在新藥開發(fā)中的作用在新藥的合成和篩選中,需要考慮體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化因素在新藥的安全性評(píng)價(jià)中,藥動(dòng)學(xué)研究可以為毒性實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)提供依據(jù)在新藥的制劑研究中,劑型設(shè)計(jì)的合理性需要生物藥劑學(xué)研究進(jìn)行評(píng)價(jià)在新藥臨床前和臨床試驗(yàn)中,需要進(jìn)行動(dòng)物或人體藥動(dòng)學(xué)研究藥物的口服吸收藥物的膜轉(zhuǎn)運(yùn)與胃腸道吸收生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)物質(zhì)通過(guò)生物膜（或細(xì)胞膜）的現(xiàn)象稱為膜轉(zhuǎn)運(yùn)（membranetransport）口服藥物的吸收再胃腸道粘膜的上皮細(xì)胞膜中進(jìn)行。胃腸道吸收部位包括胃、小腸、大腸，其中以小腸吸收最為重要。生物膜的結(jié)構(gòu)生物膜主要由膜脂、蛋白質(zhì)和少量多糖等組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，具有半透膜特性。膜脂主要包括磷脂、糖脂和膽固醇膽固醇的含量一般不超過(guò)膜脂的三分之一，其功能是提高膜質(zhì)分子層的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)雙分子層流動(dòng)性，降低水溶性物質(zhì)的滲透性。細(xì)胞膜的模型：1.細(xì)胞膜經(jīng)典模型2.液態(tài)鑲嵌模型3.晶格鑲嵌模型（二）細(xì)胞膜的性質(zhì)膜的主要特點(diǎn)：膜的流動(dòng)性膜結(jié)構(gòu)的不對(duì)稱性膜的半透性（三）膜轉(zhuǎn)運(yùn)途徑Transcellularpathway(細(xì)胞通道轉(zhuǎn)運(yùn))：藥物借助其脂溶性或膜內(nèi)蛋白的載體作用,穿過(guò)細(xì)胞而被吸收的過(guò)程。此途徑是脂溶性藥物及一些經(jīng)主動(dòng)機(jī)制吸收藥物的通道,是多數(shù)藥物吸收的主要途徑。Paracellularpathway(細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn))：細(xì)胞旁路通道轉(zhuǎn)運(yùn)是指一些小分子物質(zhì)經(jīng)過(guò)細(xì)胞間連接處的微孔進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。小分子水溶性藥物可通過(guò)該通道轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passivetransport）是指存在于膜兩側(cè)的藥物服從濃度梯度，即從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程，分為單純擴(kuò)散和膜孔擴(kuò)散。單純擴(kuò)散（simplediffusion）是指藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)受膜兩側(cè)濃度差限制的過(guò)程。膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)（membraneporetransport）被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特點(diǎn)：從高濃度區(qū)（吸收部位）向低濃度區(qū)域（血液）順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，轉(zhuǎn)運(yùn)速度與膜兩側(cè)的濃度成正比。擴(kuò)散過(guò)程不需要載體，也不需要能量，膜對(duì)通過(guò)的物質(zhì)無(wú)特殊性，不受共存的類似物的影響，即無(wú)飽和現(xiàn)象和競(jìng)爭(zhēng)抑制現(xiàn)象，一般也無(wú)部位特異性。藥物大多數(shù)以這種方式吸收。載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)借助生物膜上的載體蛋白的作用，使藥物透過(guò)生物膜而被吸收的過(guò)程稱為載體媒介轉(zhuǎn)運(yùn)（carrier-mediatedransport），可分為促進(jìn)擴(kuò)散和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種形式1.促進(jìn)擴(kuò)散(facilitateddiffusion)促進(jìn)擴(kuò)散亦稱易化擴(kuò)散，是指某些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過(guò)程特點(diǎn)：要載體；離子載體通道蛋順濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，由高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散或轉(zhuǎn)運(yùn)；有飽和現(xiàn)象，可被結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)性抑制；不消耗能量；轉(zhuǎn)運(yùn)速率大大超過(guò)被動(dòng)擴(kuò)如單糖類和氨基酸等高度極性物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)為促進(jìn)擴(kuò)散。2．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運(yùn)稱為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)有以下特點(diǎn)：①逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)；②需要消耗機(jī)體能量，能量的來(lái)源主要由細(xì)胞代謝產(chǎn)生的ATP提供；③主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收速度與載體的量和活性有關(guān)，可出現(xiàn)飽和現(xiàn)象；④可與結(jié)構(gòu)類似的物質(zhì)發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)現(xiàn)象；⑤受代謝抑制劑的影響，如抑制細(xì)胞代謝的二硝基苯氟化物等物質(zhì)可以抑制主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)；⑥需要載體參與，載體物質(zhì)通常與藥物有高度的選擇性，如單糖、氨基酸、嘧啶及某些維生素都有本身獨(dú)立的轉(zhuǎn)運(yùn)特性；⑦主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)還有部位特異性，例如膽酸和維生素B2的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)只在小腸上段進(jìn)行，維生素B12在回腸末端吸收。生命必須物質(zhì)往往以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式被吸收。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)可分為ATP驅(qū)動(dòng)泵和協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)泵（1）ATP驅(qū)動(dòng)泵：以ATP水解釋放的能量為能源進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白家族稱為ATP驅(qū)動(dòng)泵（ATP-poweredpumps）。是由鑲嵌在脂質(zhì)膜雙分子層上的內(nèi)在蛋白，通過(guò)ATP酶的分子構(gòu)象變化實(shí)現(xiàn)對(duì)物質(zhì)的逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)，對(duì)細(xì)胞的生命活動(dòng)具有重要意義。目前研究較多的ATP驅(qū)動(dòng)泵是離子泵，離子泵有多種，且專一性強(qiáng)。不同的ATP酶轉(zhuǎn)運(yùn)不同的離子，轉(zhuǎn)運(yùn)Na+，K+的稱為鈉-鉀泵，轉(zhuǎn)運(yùn)Ca+離子的稱為鈣泵。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)是人體主要的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)形式之一，除鈉-鉀泵外，人體不同類型細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)的膜性結(jié)構(gòu)中還有其他物質(zhì)或離子的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)。它們是一類特殊的蛋白質(zhì)，如肌細(xì)胞內(nèi)的肌網(wǎng)膜上存在的“鈣泵”蛋白質(zhì)，甲狀腺細(xì)胞上存在的“碘泵”蛋白質(zhì)等。（2）協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)（cotransport）是指一種物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)依賴第二種物質(zhì)的同時(shí)或后繼進(jìn)行的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。它們依賴另一種物質(zhì)的電化學(xué)梯度所貯存的能量對(duì)物質(zhì)進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，而維持這種電化學(xué)勢(shì)是鈉鉀泵或質(zhì)子泵。根據(jù)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)方向與離子沿濃度梯度的轉(zhuǎn)運(yùn)方向相同與否，協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)又可分為同向協(xié)同（symport）與反向協(xié)同（antiport）。協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生時(shí)需要兩個(gè)重要的條件：①濃度梯度②載體親和力的構(gòu)象差異膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（membranemobiletransport）是指通過(guò)細(xì)胞膜的主動(dòng)變形而將某些物質(zhì)攝入細(xì)胞內(nèi)（胞飲或吞噬）或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外（胞吐）的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，包括物質(zhì)向內(nèi)攝入的入胞作用（endocytosis）和向外釋放的出胞作用（exocytosis）攝取物質(zhì)為溶解物或液體稱為胞飲作用（pinocytosis）。攝取物質(zhì)為大分子或顆粒狀物成為吞噬（phagocytosis）。某些高分子物質(zhì)，如蛋白質(zhì)、多肽類、脂溶性維生素和重金屬等，可按膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式吸收。膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)蛋白質(zhì)和多肽的吸收非常重要，并且有一定的部位特異性，如蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸下段的吸收最為明顯。藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物轉(zhuǎn)運(yùn)器，通常將具有特定轉(zhuǎn)運(yùn)功能的一類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)器（transporters），轉(zhuǎn)運(yùn)器中單個(gè)的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白稱為轉(zhuǎn)運(yùn)體（transporter）。按對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)作用，轉(zhuǎn)運(yùn)器可分為兩大類：一類是可轉(zhuǎn)運(yùn)底物進(jìn)入細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)底物濃度，稱為藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器（druginflaxtransporters）。另一類是依賴ATP分解釋放的能量，將底物逆向泵出細(xì)胞，降低底物在細(xì)胞內(nèi)的濃度，稱為藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器（drugeffluxtransporters）。藥物內(nèi)流轉(zhuǎn)運(yùn)器1.核苷轉(zhuǎn)運(yùn)器（nudeosidetransporters）核苷轉(zhuǎn)運(yùn)器分為非Na+依賴的平衡轉(zhuǎn)運(yùn)器(ENT)和Na+依賴的集中轉(zhuǎn)運(yùn)器(CNT)兩類.ENT主要表達(dá)在細(xì)胞基底膜上,分布廣泛,底物類別豐富.其介導(dǎo)的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)是以促進(jìn)擴(kuò)散的方式進(jìn)行的.CNT主要分布于小腸組織細(xì)胞,底物的特異性較強(qiáng),在核苷類藥物的小腸吸收過(guò)程中有重要作用.2.肽類轉(zhuǎn)運(yùn)器（PEPTs）主要分布于小腸、肺、腎等上皮細(xì)胞，主要生理功能是攝取消化道或體液內(nèi)的小肽，在細(xì)胞內(nèi)的寡肽酶的作用下降解成氨基酸對(duì)機(jī)體提供營(yíng)養(yǎng)，或介導(dǎo)寡肽類的有效吸收和肽類結(jié)構(gòu)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。3.葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)器分為兩類：鈉離子依賴的繼發(fā)性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)器（SGLT）和非鈉離子依賴的促進(jìn)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)器（GLUT）。SGLT的家族成員超過(guò)450個(gè)，其中SGLT1是這個(gè)大家族的最重要成員之一，主要位于小腸頂端膜，在腸道中主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖。當(dāng)葡萄糖通過(guò)SGLT吸收后，還需要通過(guò)位于細(xì)胞基側(cè)膜的親和力較低的GLUT轉(zhuǎn)運(yùn)到體循環(huán)。4.其他轉(zhuǎn)運(yùn)器有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)器（OCT）。主要表達(dá)于腎臟、肝臟和小腸，對(duì)很多內(nèi)源性胺類以及其他藥物的吸收和消除發(fā)揮著重要的作用。有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)器（OATP）氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)器維生素轉(zhuǎn)運(yùn)器膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)器藥物外排轉(zhuǎn)運(yùn)器最受關(guān)注的外排轉(zhuǎn)運(yùn)器有：P-糖蛋白（P-gp）、多藥耐藥相關(guān)蛋白和乳腺癌耐藥蛋白。外排轉(zhuǎn)運(yùn)器對(duì)大多臨床重要的抗腫瘤藥物的外排作用會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥量的減少，從而對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用大幅度下降，這種現(xiàn)象稱之為“多藥耐藥”（MDR）。這些外排跨膜蛋白以ATP結(jié)合盒（ABC）為特征，因此稱為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。1.P-糖蛋白是一種由基因編碼的跨膜蛋白,具有細(xì)胞膜外排轉(zhuǎn)運(yùn)器的功能,屬于多藥耐藥蛋白,定名為MDR1.存在于細(xì)胞膜上的P-糖蛋白（P-gp）可能量依賴性的將細(xì)胞內(nèi)藥物泵出到細(xì)胞外。P-gp廣泛的存在于人體各組織細(xì)胞中，如腎小管上皮細(xì)胞、腦組織、腸上皮細(xì)胞?？赡芰恳蕾囆缘膶⒓?xì)胞內(nèi)的藥物泵出到細(xì)胞外，也稱為“藥物溢出泵”存在于腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜中的P-gp能將藥物從漿膜側(cè)泵回到黏膜側(cè)而進(jìn)入腸腔排出，其結(jié)果會(huì)導(dǎo)致藥物透膜吸收減少，血藥濃度降低。因此，抑制P-gp的表達(dá)可促進(jìn)藥物的吸收，提高藥物的生物利用度?？朔-糖蛋白活性的方法:2.多藥耐藥相關(guān)蛋白多藥耐藥相關(guān)蛋白(MRP)是另一大類ABC轉(zhuǎn)運(yùn)器.在所有的MRP中,MRP2的分布較為獨(dú)特,它位于各組織器官細(xì)胞的頂端膜,而其他MRP均位于細(xì)胞的底側(cè)膜.MRP2能轉(zhuǎn)運(yùn)多種化療藥物,是多種化療藥物排出細(xì)胞的載體,被認(rèn)為是引起腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的因素之一.3.乳腺癌耐藥蛋白(BCRP)BCRP除了在乳腺癌細(xì)胞里面有較高的表達(dá)外,在胎盤、小腸、肝、腎和腦中都有分布胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能吸收（absorption）是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。除血管內(nèi)給藥（例如靜脈注射給藥）不涉及吸收過(guò)程以外，非血管內(nèi)給藥（如胃腸道給藥、肌肉注射、透皮給藥等）都存在吸收過(guò)程。胃腸道給藥是最適宜的給藥途徑，具有口服給藥方便、簡(jiǎn)單、易被病人接受的優(yōu)點(diǎn)。胃口服藥物在胃內(nèi)的停留過(guò)程大部分可崩解，分散或溶解，對(duì)制劑的生物利用度有重要貢獻(xiàn)。胃的表面積較小，一些弱酸性藥物可在胃中吸收。液體劑型能與胃壁很好地接觸，有利于藥物通過(guò)胃粘膜上皮細(xì)胞，故吸收較好。藥物在胃中的吸收機(jī)制主要是被動(dòng)擴(kuò)散。小腸小腸由十二指腸（duodenum）、空腸（jejunum）和回腸（ileum）組成，長(zhǎng)度2~3m，直徑4mm。小腸表面有環(huán)狀皺褶、絨毛和微絨毛，故吸收面積很大，約為200m2，其中絨毛最多的是十二指腸，向下逐漸減少，因此小腸（特別是十二指腸）是藥物、食物等吸收的主要部位。小腸中藥物的吸收以被動(dòng)擴(kuò)散為主，同時(shí)也存在其它吸收機(jī)理，如小腸也是某些藥物主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的特異部位通過(guò)毛細(xì)血管被血液帶走也可通過(guò)乳糜淋巴管到淋巴管但淋巴系統(tǒng)由于其流速慢，在吸收過(guò)程中作用較小。大腸大腸無(wú)絨毛結(jié)構(gòu)，表面積小，因此對(duì)藥物的吸收不起主要作用。結(jié)腸段藥物降解酶較少，活性較低，有可能是蛋白質(zhì)多肽類藥物吸收較理想的部位。直腸下端接近肛門部分，血管相當(dāng)豐富，是直腸給藥（如栓劑）的良好吸收部位。大腸中藥物的吸收也以被動(dòng)擴(kuò)散為主，兼有胞飲和吞噬作用。影響藥物吸收的生理因素生理因素消化系統(tǒng)因素1.胃腸液成分與性質(zhì)不同部位的胃腸液有不同的pH值。胃pH為1~3，十二指腸pH為4~5，空腸和回腸pH為6~7，大腸pH為7~8，藥物及病理狀況會(huì)使胃腸道pH發(fā)生變化。消化道中不同的pH環(huán)境決定弱酸性和弱堿性物質(zhì)的解離狀態(tài)，由于消化道上皮細(xì)胞是一種類脂膜，分子型藥物比離子型藥物易于吸收。因此，消化道pH對(duì)藥物的吸收有很大影響。胃液pH約為1.0左右，有利于弱酸性藥物吸收；小腸pH為5~7左右，有利于弱堿性藥物吸收；主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收的藥物是在特定部位由載體或酶促系統(tǒng)進(jìn)行，一般不受pH的影響。酶的影響胃腸道內(nèi)有很多各種代謝酶和酶的輔助因子，以及膽鹽和黏蛋白等物質(zhì),對(duì)藥物的吸收產(chǎn)生不同的影響。胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽和蛋白質(zhì)，因此多肽與蛋白質(zhì)藥物口服易分解而失效。膽汁中含有膽酸鹽，是一種表面活性劑，能增加難溶性藥物的溶解度，提高這類藥物的吸收程度。黏液中的黏蛋白可能與藥物產(chǎn)生結(jié)合而干擾藥物的吸收。粘液糖蛋白胃腸道黏膜表面覆蓋的一層黏性多糖-蛋白質(zhì)復(fù)合物（glycocalyx）具有保護(hù)黏膜的作用；多糖-蛋白結(jié)合藥物，使之不能被完全吸收；多糖-蛋白表面的不流動(dòng)水層，是親脂性藥物吸收的屏障；此外，研究認(rèn)為，水分的吸收對(duì)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有促進(jìn)作用，被稱之為溶媒牽引效應(yīng)（solventdrageffect）。2.胃排空和胃空速率定義：胃內(nèi)容物從胃幽門部排至十二指腸的過(guò)程稱胃排空（gastricemptying）。胃排空的快慢用胃空速率來(lái)描胃排空速率與內(nèi)容物性質(zhì)有關(guān)：胃內(nèi)容物粘度低、滲透壓低時(shí)，胃排空速率快；液體食物比固體食物胃排空快；胃內(nèi)食物成分排空時(shí)間順序?yàn)椋禾妓衔铹偟鞍踪|(zhì)﹤脂肪；混合食物胃全部排空約4~6h；右側(cè)向下臥比左側(cè)向下臥位排空快；胃、十二指腸潰瘍時(shí)比正常人快服用抗膽堿藥、麻醉藥時(shí)胃排空、胃排空的快慢，對(duì)消化道中的吸收有一定影響：排空加快，藥物到達(dá)小腸部位的時(shí)間縮短，吸收快，生物利用度高，出現(xiàn)藥效時(shí)間也快。少數(shù)主動(dòng)吸收藥物如核黃素等在十二指腸由載體轉(zhuǎn)運(yùn)吸收，胃排空速度快，大量的核黃素同時(shí)到達(dá)吸收部位，吸收達(dá)到飽和，因而只有一小部分藥物被吸收；若飯后服用，胃排空速率小，到達(dá)小腸吸收部位的核黃素量少，且連續(xù)不斷的轉(zhuǎn)運(yùn)到吸收部位，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)不致產(chǎn)生飽和，吸收量增加。3.腸內(nèi)運(yùn)行小腸的固有運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)固體制劑的進(jìn)一步崩解，使之與腸液充分混合溶解，增加藥物與吸收粘膜表面的接觸，有利于藥物的吸收。一般藥物與吸收部位的接觸時(shí)間越長(zhǎng)，吸收愈好。小腸運(yùn)動(dòng)的快慢和正常與否直接影響藥物通過(guò)的速率，從而影響藥物的吸收過(guò)程。4.食物的影響食物對(duì)飯后服用的藥物吸收產(chǎn)生各種影響。食物通常能夠減慢藥物的胃排空速率，故主要在小腸吸收的藥物多半會(huì)推遲吸收；食物可能延遲固體制劑的崩解與藥物的溶出；食物存在還可增加胃腸道內(nèi)容物的粘度，妨礙藥物向胃腸道壁的擴(kuò)散，也會(huì)使吸收變慢。當(dāng)食物中含有較多脂肪時(shí)，由于能夠刺激膽汁分泌，膽汁中膽酸離子具有表面活性，有時(shí)對(duì)溶解度特別小的藥物如灰黃霉素能增加其吸收量。食物除減緩一般藥物的吸收外，尚能提高一些主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)及有部位特異性轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收率。前者如核黃素，后者如呋喃妥因。5.胃腸代謝作用胃腸道內(nèi)含有各種消化酶，腸道菌叢也會(huì)產(chǎn)生不同的酶，因此藥物在胃腸道中會(huì)發(fā)生酶解代謝反應(yīng)，胃腸道的酸堿度改變也會(huì)影響到藥物的穩(wěn)定性，引起藥物水解等；這些代謝降解反應(yīng)使藥物在吸收前就喪失活性，叫做胃腸道首過(guò)效應(yīng)。除酶之外，膽汁也會(huì)對(duì)藥物的吸收產(chǎn)生影響；一般來(lái)說(shuō)，膽鹽會(huì)作為表面活性劑，促進(jìn)親脂性藥物的吸收；但某些藥物會(huì)與膽鹽形成不溶性復(fù)合物，從而影響藥物吸收，甚至使藥物口服無(wú)效；循環(huán)系統(tǒng)因素胃腸血流速度血流具有組織灌流和運(yùn)送物質(zhì)的雙重作用，消化道周圍的血流與藥物的吸收、分布和代謝有復(fù)雜關(guān)系。（當(dāng)藥物的透膜速率小于血流速率時(shí)，透膜是吸收的限速過(guò)程；當(dāng)透膜速率大于血流速率時(shí)，血流是吸收的限速過(guò)程。高脂溶性藥物和膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的吸收屬于血流限速過(guò)程。）血流量可影響胃的吸收速度，飲酒的同時(shí)服用苯巴比妥，其吸收量增加。但這種現(xiàn)象在小腸吸收中不顯著，因?yàn)樾∧c粘膜有充足的血流量。肝首過(guò)效應(yīng)由胃、小腸和大腸吸收的藥物都經(jīng)肝門靜脈進(jìn)入肝臟，肝臟中豐富的酶系統(tǒng)對(duì)經(jīng)過(guò)的藥物具有強(qiáng)烈的代謝作用，某些藥物在進(jìn)入體循環(huán)前的降解和失活稱為“肝首過(guò)代謝”或“肝首過(guò)作用”（liverfirstpasseffect）。3.腸肝循環(huán)腸肝循環(huán)（enterohepaticcycle）是指經(jīng)膽汁排入腸道的藥物，在腸道中又重新被吸收，經(jīng)門靜脈又返回肝臟的現(xiàn)象。肝腸循環(huán)主要發(fā)生在經(jīng)膽汁排泄的藥物中。腸肝循環(huán)現(xiàn)象在藥動(dòng)學(xué)上表現(xiàn)為藥時(shí)曲線上出現(xiàn)雙峰現(xiàn)象，而在藥效學(xué)上表現(xiàn)為藥物的作用時(shí)間明顯延長(zhǎng)，延長(zhǎng)時(shí)間與腸肝循環(huán)的量和給藥劑量的比例值相關(guān)。4.胃腸淋巴系統(tǒng)藥物從消化道向淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)。也是藥物吸收轉(zhuǎn)運(yùn)的重要途徑之一。它對(duì)大分子藥物的吸收起著重要作用。經(jīng)淋巴系統(tǒng)吸收的藥物不經(jīng)過(guò)肝臟，不受肝首過(guò)作用的影響。脂肪能加速淋巴液流動(dòng)，使藥物淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運(yùn)量增加。淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)在肝中易受代謝的藥物的吸收及一些抗癌藥的定向淋巴系統(tǒng)吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)有重要的臨床意義。近年來(lái)，隨著微粒給藥系統(tǒng)的發(fā)展，與微粒吸收相關(guān)的派伊爾結(jié)（Payer’spatches，PP）越來(lái)越受到重視，PP是位于黏膜固有層的疏松結(jié)締組織中的淋巴小結(jié)的集合體，在人類有100-300個(gè)PP，PP的腸管管側(cè)有一層特殊分化的圓柱狀上皮細(xì)胞覆蓋，由絨毛上皮和M細(xì)胞構(gòu)成。微粒（＜10um）及一些抗原物質(zhì)首先被M細(xì)胞攝取，然后轉(zhuǎn)運(yùn)至深層次PP≤5um的微?？杀籔P內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬，隨淋巴液經(jīng)淋巴循環(huán)進(jìn)入血液循環(huán)。疾病因素疾病對(duì)藥物吸收的影響機(jī)制比較復(fù)雜，主要是造成生理功能紊亂而影響藥物的吸收。胃腸道疾病疾病引起的胃腸道pH的改變會(huì)干擾藥物的吸收。由于腹瀉時(shí)腸內(nèi)容物快速通過(guò)小腸而能降低藥物的吸收，或改變腸絨毛生理功能干擾吸收。部分或全部胃切除患者使藥物立即進(jìn)入十二指腸，胃的排空速度快，如乙醇與左旋多巴的吸收由此而增加。然而，胃切除術(shù)也可能導(dǎo)致藥物的吸收減少，因?yàn)橛行┧幬镌谖涨绊氃谖杆嶂腥芙?。幽門狹窄可能延緩固體制劑中藥物的吸收，尤其是腸溶衣片，這是因?yàn)檠娱L(zhǎng)了胃排空的時(shí)間。經(jīng)手術(shù)切除大部分小腸的患者，多半對(duì)藥物的吸收不好。其他疾病肝臟疾病常伴有其他臟器功能的變化，從而造成對(duì)藥物體內(nèi)過(guò)程的影響。甲狀腺功能不足的兒童維生素B2的吸收增加，而甲狀腺功能亢進(jìn)的兒童則減低。藥物因素藥物的理化性質(zhì)藥物的解離度對(duì)于弱酸或弱堿性藥物而言，由于受到胃腸道pH的影響，藥物以未解離型（分子型）和解離型兩種形式存在，兩者所占比例由藥物的解離常數(shù)pKa和吸收部位pH所決定。構(gòu)成消化道上皮的細(xì)胞膜為類脂膜，它是藥物吸收的屏障。通常脂溶性較大的未解離型分子容易通過(guò)，而解離后離子型不易通過(guò)，難以吸收。胃腸道內(nèi)已溶解藥物的吸收會(huì)受未解離型藥物的比例和未解離型藥物脂溶性大小的影響。藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)的學(xué)說(shuō)，被稱為pH分配假說(shuō)（pH-partitionhypothesis）。弱酸性藥物在胃中主要以未解離型存在，吸收較好，而弱堿性藥物在pH較高的小腸中更有利于吸收。除了強(qiáng)堿性藥物外，藥物在胃中的吸收與pH分配假說(shuō)相當(dāng)一致。但是在藥物的主要吸收部位小腸中，藥物的吸收不一定與pH分配假說(shuō)想吻合。一般情況下，小腸中的吸收比pH分配假說(shuō)預(yù)測(cè)的值要高。其主要原因是：腸粘膜具有巨大的表面積解離型藥物也能通過(guò)細(xì)胞膜上的含水微孔以及細(xì)胞旁路通道吸收。小腸表面的微環(huán)境比腸內(nèi)pH低。對(duì)于兩性藥物，則在等電點(diǎn)的pH時(shí)吸收最好。無(wú)論在胃中還是在小腸中，酸性藥物的吸收率隨著pKa的增加而增大，堿性藥物的吸收百分率隨著pKa的增加而減小。藥物的脂溶性胃腸上皮細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)為脂。未解離型的有機(jī)弱酸和有機(jī)弱堿由于脂溶性較大，比脂溶性小的解離型藥物易吸收，因此消化道內(nèi)已溶解藥物的吸收速度常會(huì)受未解離型藥物的比例及其脂溶性大小的影響藥物要有適當(dāng)?shù)闹苄?，才能擴(kuò)散并透過(guò)生物膜，而水溶性才有利于藥物在體液內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，達(dá)到作用部位與受體結(jié)合，從而產(chǎn)生藥物效應(yīng)，所以藥物需要有適當(dāng)?shù)挠?水分配系數(shù)。此外分子量大小也與吸收相關(guān)，分子量較小的藥物更易穿透生物膜。對(duì)于主動(dòng)吸收的藥物與藥物脂溶性不相關(guān)。通過(guò)細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物，脂溶性大小也于其吸收沒有直接關(guān)系。3．藥物的溶出藥物的溶出速率（dissolutionrate）是指在一定溶出條件下，單位時(shí)間藥物溶解的量。口服固體藥物制劑后，藥物在胃腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、分散、溶出過(guò)程才可通過(guò)上皮細(xì)胞膜吸收，如果藥物為水溶性，其崩解后可立即進(jìn)入分散、溶出過(guò)程，能夠迅速被吸收，則崩解是水溶性藥物吸收的限速過(guò)程。對(duì)難溶性藥物而言，藥物從固體制劑中溶出的速度很慢，盡管崩解分散過(guò)程很快，其吸收過(guò)程往往受到藥物溶出速度的限制，溶出是難溶性藥物吸收的限速過(guò)程。藥物溶出理論Noyes-Whitney方程式中：D為溶解藥物的擴(kuò)散系數(shù)，S為溶解固體的表面積，CS為擴(kuò)散層中的藥物濃度，相當(dāng)于藥物的溶解度，C為t時(shí)間藥物在溶液中的濃度，V為溶出介質(zhì)體積，h為擴(kuò)散層的厚度。簡(jiǎn)化為：影響溶出的藥物理化性質(zhì)藥物的溶解度弱酸弱堿藥物的溶解度與pH的關(guān)系密切在胃液中堿性藥物的溶出速率最大，而弱酸性藥物的溶出率隨著pH上升而逐漸增大。粒子大小對(duì)藥物溶出速度的影響藥物粒子大小和吸收速度有一定關(guān)系。相同重量的藥物粉末，其表面積隨粉末粒子直徑的減少而增加。藥物粒子越小，與體液的接觸面積越大，藥物的溶解速度就會(huì)越大。為了達(dá)到增加某些難溶性藥物的溶解速度和吸收的目的，可采用藥物微粉化技術(shù)，還可采用固體分散體技術(shù)和控制結(jié)晶法制備微晶。用減小藥物粒子增加藥物吸收的措施對(duì)消化道中的吸收受溶解速度限制的藥物是適用的。水溶性或弱堿性藥物、在胃液中不穩(wěn)定的藥物如青霉素、紅霉素等、對(duì)胃腸刺激性強(qiáng)的藥物如呋啶等，不宜采用微粉化技術(shù)制備制劑。3）多晶型化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，可因結(jié)晶條件的不同而得到數(shù)種晶格排列不同的晶型，這種現(xiàn)象稱之為多晶型。有機(jī)化合物的多晶型現(xiàn)象極為普遍，多晶型中有穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和不穩(wěn)定型三種。各種晶型往往具有不同的物理性質(zhì)如密度、熔點(diǎn)、溶解度、溶出速率等，它們的生物活性和穩(wěn)定性也有所不同。在一定溫度與壓力之下，多晶型中熔點(diǎn)較低、溶解度較大、溶出速率較快、吸收較好者為有效晶型。在常溫下穩(wěn)定型比不穩(wěn)定型穩(wěn)定，有利于制劑的制備。除多晶形外，藥物還有無(wú)定形形式。一般來(lái)說(shuō)，無(wú)定形藥物具有較低的熔點(diǎn)和較高的溶解度，表現(xiàn)出較好的吸收效果和藥效。4）溶劑化物藥物結(jié)晶中含有溶劑分子稱為溶劑化物。溶劑為水時(shí)稱為水合物。藥物經(jīng)溶劑化后，溶出速率將發(fā)生改變，一般溶出速率大小順序?yàn)椋河袡C(jī)溶劑化物﹥無(wú)水物﹥水合物。成鹽難溶性的弱酸制成鉀鹽或鈉鹽、難溶性弱堿制成鹽酸鹽或其他強(qiáng)酸鹽后，由于溶解度增加，能夠在胃腸液中迅速溶解，可使制劑的溶出速度增大，生物利用度提高。（二）藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性某些藥物由于胃腸道的pH、消化道中的細(xì)菌以及消化道內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的酶的作用，往往會(huì)降解或失活而不能口服給藥，只能采用注射或其他途徑給藥。硝酸甘油在胃酸中水解失效，只能用舌下給藥的方法；利用腸溶材料包衣等方法能防止某些胃酸中不穩(wěn)定藥物降解和失活。制成藥物的衍生物也是有效的方法之一，如青霉素衍生物氨芐青霉素在pH=1時(shí)半衰期為5小時(shí)，在胃酸中較穩(wěn)定，可口服給藥。紅霉素在酸性溶液中也易失效，在胃酸中為5分鐘后只剩3.5%的效價(jià)。故將紅霉素制成難溶性的鹽如無(wú)味紅霉素，使之在胃酸中不溶，直至轉(zhuǎn)運(yùn)到小腸再溶解，以保證有效劑量的吸收。將藥物制成前體藥物，改善藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性。劑型與制劑因素（一）劑型與藥物吸收藥物制成各種劑型及制劑可以有不同的用藥部位和給藥途徑，有不同的處方組成、理化性狀和釋藥性能等。同一藥物經(jīng)加工制成不同的劑型后，往往可以呈現(xiàn)不同的效應(yīng)，如藥物的起效時(shí)間、作用強(qiáng)度、作用部位及持續(xù)時(shí)間、毒副作用等。有時(shí)由于劑型種類或處方、制劑工藝等不同，使藥物在胃腸道的吸收速度和吸收量可以有2~5倍的差異。靜脈注射藥物直接進(jìn)入體循環(huán)，不存在吸收過(guò)程，發(fā)揮藥理作用最快，可以認(rèn)為藥物被機(jī)體百分之百利用?？诜苿┤缈诜后w藥劑、片劑、膠囊劑等吸收后必須通過(guò)肝臟，其中一部分藥物受到肝臟中的藥物代謝酶代謝后，再進(jìn)入體循環(huán)，吸收總量低于靜脈注射給藥；肌肉及皮下注射液藥效慢于靜脈注射，但比口服給藥起效快，吸收量多；氣霧劑可以通過(guò)肺部吸收，被吸收的藥物不經(jīng)肝臟直接進(jìn)入體循環(huán)，可避免首過(guò)作用，吸收速度和吸收量一般高于口服制劑；栓劑、舌下片、鼻腔給藥劑型等經(jīng)粘膜給藥制劑可經(jīng)吸收部位血液循環(huán)直接進(jìn)入體循環(huán)，也可繞過(guò)肝臟首過(guò)效應(yīng)。一般認(rèn)為在口服劑型中，藥物的吸收順序大致為：水溶液>混懸液>散劑>膠囊劑>片劑>包衣片劑。液體劑型（1）溶液劑藥物以分子或離子狀態(tài)存在，不存在溶出過(guò)程，吸收較快，生物利用度較高；溶液組成或溶液劑制備工藝的影響：增溶措施對(duì)藥物吸收的影響(增溶劑、助溶劑、復(fù)合溶劑)穩(wěn)定劑（緩沖劑、防腐劑、增稠劑）（2）乳劑乳劑由于增加藥物的溶解度和滲透能力，從而增加藥物的吸收混懸劑混懸劑的溶出速度較片劑快，但較溶液劑慢；除溶出速度外，藥物的理化性質(zhì)也影響藥物的吸收，如藥物的溶解度、pKa、解離度及油/水分配系數(shù)等；混懸劑中附加劑的影響；固體劑型固體制劑的崩解與溶出劑型與吸收的關(guān)系可以分為藥物從劑型中釋放－溶解及藥物通過(guò)生物膜吸收兩個(gè)過(guò)程。前一個(gè)過(guò)程以劑型因素為主，后一個(gè)因素以生理因素為主，兩者是緊密相關(guān)的?？诜瑒⒛z囊劑等固體制劑，需經(jīng)過(guò)崩解、分散成許多細(xì)小顆粒，藥物從顆粒中釋放、溶解出來(lái)，擴(kuò)散進(jìn)入消化液中，與消化管粘膜緊密接觸而被吸收，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。藥物若不從制劑中釋放出來(lái)，或藥物溶出速度極慢，則藥物的生物利用度就可能很差。若藥物的吸收不成問題，則藥物的溶出就成為限速過(guò)程。因此藥物的溶出度在一定程度上反映了藥物的吸收情況，可作為評(píng)價(jià)固體制劑質(zhì)量的方法。（1）散劑散劑是溶出最快的固體制劑；散劑粉碎程度大，比表面積大、易分散、起效快；散劑的穩(wěn)定性如吸濕等會(huì)影響散劑中藥物的溶出；（2）膠囊劑藥物以粉末或顆粒甚至溶液形式（軟膠囊）存在，不存在壓片力的問題，因此，溶出和吸收較片劑快；膠囊劑具有定位釋放（腸溶膠囊）和定時(shí)釋放（緩釋膠囊）的能力；（3）片劑片劑為應(yīng)用最廣泛的劑型之一，也是生物利用度問題最多的劑型。主要原因是制備過(guò)程中加入較多輔料以及壓片時(shí)減少了藥物的有效表面積，從而減慢了藥物從片劑中釋放-溶出的速度。影響片劑中藥物吸收的劑型因素：藥物本身的理化性質(zhì)片劑輔料對(duì)片劑的崩解、溶出過(guò)程的影響片劑制劑工藝過(guò)程如制粒、壓片的壓力、包衣等對(duì)片劑溶出的影響片劑長(zhǎng)期貯存后，常會(huì)使某些物理化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，從而也影響了它們的有效性。制劑與藥物吸收（見課本）口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)基本理論定義與分類定義生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BiopharmaceuticalClassificationSystemBCS)是根據(jù)藥物體外溶解性和腸道滲透性的高低,對(duì)藥物進(jìn)行分類的一種科學(xué)方法。

BCS依據(jù)溶解性與滲透性將藥物分為四類：Ⅰ類為高溶解度/高滲透性藥物、Ⅱ類為低溶解性/高滲透性藥物、Ⅲ類為高溶解性/低滲透性藥物、Ⅳ類為低溶解性/低滲透性藥物。分類標(biāo)準(zhǔn)（1）溶解性：藥物制劑的溶解性是以藥物的最高劑量測(cè)定的。在37oC,pＨ１～７.５范圍，藥物的最高劑量可溶解在不超過(guò)250ｍl水中，定義為高溶解性的藥物,否則被定義為低溶解性的藥物?？捎脛┝?mg)與溶解度(mg/ml)的比值(D:S單位為ml)來(lái)判斷藥物溶解度的高低,FDA的標(biāo)準(zhǔn)為250ｍl250ｍl水來(lái)自于傳統(tǒng)的生物等效性研究方法，即給予禁食的志愿者一杯水服藥（2）滲透性：高滲透性藥物是指在沒有證據(jù)說(shuō)明藥物在胃腸道不穩(wěn)定的情況下，在腸道吸收達(dá)到90%以上的藥物定義為高滲透性。FDA推薦使用的方法有質(zhì)量平衡法、人體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)、人體腸道灌流試驗(yàn)、原位動(dòng)物模型數(shù)據(jù)或有效的單層細(xì)胞培養(yǎng)（Caco-2）。人體腸道灌流試驗(yàn):Peff=Qin(Cin-Cout)/Cout2πrL分類系統(tǒng)與有關(guān)參數(shù)的關(guān)系生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)可用三個(gè)參數(shù)來(lái)定量描述藥物吸收特征。這三個(gè)參數(shù)分別為：吸收數(shù)（absorptionnumber，An）、劑量數(shù)（dosenumber，Do）和溶出數(shù)（dissolutionnumber，Dn）。這三個(gè)參數(shù)是藥物理化性質(zhì)和胃腸道生理因素的有機(jī)結(jié)合，代表了影響藥物吸收的最基本觀點(diǎn)。對(duì)這三個(gè)參數(shù)進(jìn)行綜合分析，既能判斷藥物被吸收的可能性，又可計(jì)算出藥物的吸收分?jǐn)?shù)F值，這對(duì)藥物在藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的劃分有重要指導(dǎo)意義。BCS與口服藥物制劑設(shè)計(jì)BCS指導(dǎo)口服制劑設(shè)計(jì)的基本思路基于BCS的制劑設(shè)計(jì)Ⅰ型藥物的溶解度和滲透率均比較大,藥物的吸收通常是很好的,進(jìn)一步改善其溶解度對(duì)藥物的吸收影響不大.

Ⅱ型藥物的溶解度較低,藥物的溶出是吸收的限速過(guò)程,如果藥物的體內(nèi)與體外溶出基本相似,且給藥劑量較小時(shí),可通過(guò)增加溶解度來(lái)改善藥物的吸收;若給藥劑量很大,存在體液量不足而溶出較慢的問題,僅可通過(guò)減少藥物粒徑的手段來(lái)達(dá)到促進(jìn)吸收的目的提高藥物溶出速度1.增加藥物的溶解度(1)制成鹽類(2)選擇合適的晶型,制成無(wú)定型藥物(3)加入表面活性劑(4)用親水性包合材料制成包合物（5）增加藥物的表面劑此外可通過(guò)固體分散技術(shù)、自微乳化和納米技術(shù)提高II型藥物的溶出和吸收。（6）增加藥物在微腸道內(nèi)的滯留時(shí)間(7)抑制外排轉(zhuǎn)運(yùn)及腸壁代謝Ⅲ型藥物有較低的滲透性,則生物膜是吸收的屏障,藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物吸收的限速過(guò)程,可能存在主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和特殊轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,可通過(guò)改善藥物的脂溶性來(lái)增加藥物的吸收.（1）加入透膜吸收促進(jìn)劑

通常大分子、極性藥物很難透過(guò)生物膜，可使用一些特異性或非特異性地增強(qiáng)胃腸道透過(guò)性的物質(zhì)來(lái)促進(jìn)藥物的透膜。這類物質(zhì)被稱為透過(guò)促進(jìn)劑或吸收促進(jìn)劑。影響口服藥物透膜的主要生理因素有：黏膜黏液層、不流動(dòng)水層、細(xì)胞間的緊密連接處和生物膜。

（2）制成前體藥物（3）制成微粒給藥系統(tǒng)

（4）增加藥物在胃腸道的滯留時(shí)間

Ⅳ類藥物的溶解度和滲透性均較低,藥物的水溶性或脂溶性都是影響藥物透膜吸收的主要因素.可采用靜脈途徑給藥.第四節(jié)口服藥物吸收的研究方法與技術(shù)（一）體外法1組織流動(dòng)室法2外翻腸囊法3外翻環(huán)法4細(xì)胞培養(yǎng)模型（二）在體法（三）體內(nèi)法第三章非口服藥物的吸收第一節(jié)注射給藥的藥物吸收注射劑除有時(shí)注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)或神經(jīng)叢產(chǎn)生局部作用外，通常多用于發(fā)揮全身作用，是重要的臨床應(yīng)用劑型。一般注射給藥吸收速度快，生物利用度高?？杀荛_胃腸道的影響。一些口服不吸收或在胃腸道降解的藥物，常以注射方式給藥一些不能口服的患者，如昏迷或者不能吞咽的患者，也常采用注射給藥。注射給藥的途徑與藥物吸收藥物以注射的形式幾乎可以對(duì)任意器官給藥,但最常見的注射給藥途徑有:靜脈注射、動(dòng)脈注射、皮內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射和脊髓腔注射等靜脈注射（intravenousinjection，iv）是將藥物直接注入靜脈血管而進(jìn)入血液循環(huán)，不存在吸收過(guò)程，作用迅速，生物利用度較高。藥物到達(dá)肺之后可能被巨噬細(xì)胞吞噬或被代謝酶降解，被肺呼出排泄或被儲(chǔ)存，因此筋脈注射的藥物不一定能夠完全到達(dá)作用部位，這種現(xiàn)象稱為“肺首過(guò)效應(yīng)”。但這種首過(guò)效應(yīng)的影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于肝首過(guò)效應(yīng)，仍然認(rèn)為靜脈注射的生物利用度是百分之百。肌肉注射（intramuscularinjection，im）是將藥物注射到骨骼肌中，通常選為擇臀部肌作為注射部位。肌內(nèi)注射存在吸收過(guò)程，藥物先經(jīng)注射部位的結(jié)締組織擴(kuò)散，再經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，所以藥物的起效比靜脈注射稍慢。皮下與皮內(nèi)注射皮下注射（subcutaneousinjection，sc）是將藥物注射到疏松的皮下組織中。皮下結(jié)締組織內(nèi)間隙多，藥物皮下注射后通過(guò)結(jié)締組織擴(kuò)散進(jìn)入毛細(xì)血管吸收。由于皮下組織血管少，血流速度低，藥物吸收較肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間時(shí)可采用皮下注射。皮內(nèi)注射（intracutaneousinjection，ic或intradermalinjection，id）是將藥物注入到真皮下。吸收差，只適用于診斷與過(guò)敏試驗(yàn)。其他部位注射動(dòng)脈注射（intra-arterialinjection，ia）是將藥物直接注入動(dòng)脈血管內(nèi)，不存在吸收過(guò)程和肺首過(guò)效應(yīng)，而且可使藥物直接靶向輸送至作用部位。鞘內(nèi)注射是將藥物直接注射到椎管內(nèi)，可用于克服血腦屏障。腹腔注射是藥物經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，可能影響藥物的生物利用度。由此可知，藥物以靜脈注射于血管中吸收最快，從肌肉注射部位的吸收次之，而以血管少的皮下注射部位的吸收最慢。影響藥物吸收的因素血管外注射的藥物吸收受藥物的理化性質(zhì)、制劑處方組成及機(jī)體的生理因素影響。生理因素注射部位的血流狀態(tài)是主要影響因素。注射部位血流狀態(tài)影響藥物的吸收速度，如血流量三角肌>大腿外側(cè)肌>臀大肌，吸收速度也是三角肌>大腿外側(cè)肌>臀大肌。淋巴流速則影響水溶性大分子藥物或油性注射液的吸收。局部熱敷、運(yùn)動(dòng)等可使血流加快，能促進(jìn)藥物的吸收。藥物與腎上腺素合并使用，后者使末梢血管收縮，可降低藥物在皮下的吸收速度。(2).注射給藥的首過(guò)效應(yīng)在注射部位或其附近，能受非特異性水解酶等影響而分解的藥物，即產(chǎn)生首過(guò)效應(yīng)的藥物，即使不通過(guò)肝臟，其吸收速度以及吸收以后組織內(nèi)的藥物分布，亦可受到嚴(yán)重的影響藥物理化性質(zhì)無(wú)論肌注或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循環(huán)。注射的藥物一旦分布到結(jié)締組織后，即向循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)行。采用何種途徑吸收，取決于藥物理化性質(zhì)如分子量。分子量小的藥物既能進(jìn)入毛細(xì)管，也能進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，由于血流量大大超過(guò)淋巴流量，藥物幾乎全部由血管轉(zhuǎn)運(yùn)。分子量大的藥物難以通過(guò)毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管壁上的微孔，主要通過(guò)淋巴吸收。但對(duì)于混懸型注射劑，藥物的溶解速度受油水分配系數(shù)和解離度影響。非水溶媒注射液注射后易析出藥物沉淀，藥物的溶解度是影響其吸收的主要因素。體液中含有蛋白質(zhì)等大分子，它們可能與藥物結(jié)合，使擴(kuò)散通過(guò)生物膜的游離藥物濃度降低。3.劑型因素溶液型注射劑：有些難溶性藥物，加入乙醇、丙二醇、甘油等非水溶劑。一些藥物的pH常被調(diào)節(jié)而偏離生理?xiàng)l件滲透壓也會(huì)影響血管外注射溶劑影響油為溶媒、高分子附加劑混懸型注射劑：混選型射5劑注射后，藥物微粒沉積在注射部位。藥物被吸收前，需經(jīng)溶出與擴(kuò)散過(guò)程，吸收較慢。藥物在組織液中的溶出是吸收的限速過(guò)程?；鞈倚妥⑸湟褐兄鷳覄┦棺⑸湟吼ざ仍龃?，降低了藥物的擴(kuò)散及溶出速度，從而延緩藥物的吸收。乳劑型注射劑乳劑型注射劑肌肉注射后，藥物多通過(guò)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，適用于淋巴淋巴轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤治療與淋巴造影等。乳劑型注射劑可作為長(zhǎng)效注射劑，吸收過(guò)程中藥物需首先從內(nèi)相向外相轉(zhuǎn)移，延緩藥物的釋放，起到長(zhǎng)效作用。微粒型注射劑主要有微球、脂質(zhì)體和納米粒等，這些微粒皮下或肌內(nèi)注射后，通常具有緩釋、長(zhǎng)效的作用。第二節(jié)皮膚給藥的藥物吸收皮膚給藥可以用于局部皮膚病的治療，也可以經(jīng)皮膚吸收后治療全身性疾病皮膚的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)皮膚的結(jié)構(gòu)皮膚是人體最大、最重要的器官之一。成人皮膚總面積為1.8～2.0m2，占體重的14%～16%。皮膚主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下組織（subcutaneoustissue）組成，還有附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮膚表面有一層脂質(zhì)稱表面類脂（skinsurfacelipids），主要來(lái)源于皮脂腺的分泌和皮膚脫落的表皮細(xì)胞。除此外皮膚表面還有成纖維細(xì)胞分泌的糖蛋白及微生物。表皮角質(zhì)層和活性表皮層合稱表皮，角質(zhì)層與體外環(huán)境直接接觸，厚度依身體不同部位而異，是藥物滲透的主要屏障。角質(zhì)層中的親脂區(qū)幾乎全部由飽和脂質(zhì)組成，水和多數(shù)化合物難以透過(guò)?；钚员砥ぬ幱诮琴|(zhì)層和真皮之間，由活細(xì)胞組成，細(xì)胞膜具脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，細(xì)胞內(nèi)主要是水性蛋白質(zhì)溶液，某些情況下，這種水性環(huán)境可能成為脂溶性藥物的滲透屏障動(dòng)脈、靜脈、淋巴管分支分布于從真皮-皮下組織的接合處至表皮與真皮間基底膜之間.真皮真皮位于表皮和皮下脂肪組織之間。皮膚附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中還存在著豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，透皮貼劑的主要吸收部位在真皮。此外，真皮內(nèi)尚含有大量電解質(zhì)和水分，并有豐富神經(jīng)末梢。皮膚附屬器皮膚附屬器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，為透皮吸收次要途徑。但一些離子型藥物和水溶性藥物，難于通過(guò)富含類脂的角質(zhì)層，皮膚附屬器是該類型藥物通過(guò)皮膚的主要通道。皮下組織皮下組織是一種脂肪組織，主要成分為六種脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亞麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下組織可作為脂溶性藥物的貯庫(kù)。藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層，擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。藥物經(jīng)皮吸收（percutaneousabsorption）的機(jī)制主要是通過(guò)皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層的藥物濃度之差為動(dòng)力,以被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物滲透通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)的途徑有兩條：表皮途徑即透過(guò)角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。在這條途徑中，藥物有兩種途徑擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層(1)穿過(guò)角質(zhì)層細(xì)胞到達(dá)活性表皮(2)也可以通過(guò)角質(zhì)層細(xì)胞間到達(dá)活性表皮。由于角質(zhì)層細(xì)胞擴(kuò)散阻力大，所以，藥物分子主要由細(xì)胞間擴(kuò)散通過(guò)角質(zhì)層。藥物通過(guò)皮膚的另一條途徑是通過(guò)皮膚附屬器吸收，即通過(guò)毛囊、皮脂腺和汗腺。藥物通過(guò)皮膚附屬器的穿透速度要比表皮途徑快，但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有0.1%左右，因此，通過(guò)皮膚附屬器不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。影響藥物經(jīng)皮吸收的因素.1．生理因素的影響不同性別、不同年齡、不同部位的皮膚透皮吸收性能不同，正常皮膚與病變皮膚亦有較大差異。藥物的經(jīng)皮吸收存在著個(gè)體差異，不同個(gè)體相同解剖部位的皮膚滲透性可能相差很大。人種之間皮膚滲透性的差異可能存在。白人皮膚對(duì)刺激物的反應(yīng)較黑人強(qiáng)嬰兒沒有發(fā)達(dá)的角質(zhì)層，皮膚的滲透性比較大。皮膚水化能改變皮膚滲透性。水化的角質(zhì)層密度降低，滲透性變大。角質(zhì)層中角蛋白與水有一定結(jié)合能力，角質(zhì)層吸收水分后使皮膚水化，引起角質(zhì)層細(xì)胞膨脹，使結(jié)構(gòu)變得疏松，皮膚滲透性變大。此外皮膚表面寄生許多微生物，對(duì)藥物有降解作用。皮膚對(duì)藥物有代謝作用，藥物在酶的作用下發(fā)生氧化、水解、結(jié)合和還原等。藥物在經(jīng)皮吸收過(guò)程中可能會(huì)在皮膚內(nèi)產(chǎn)生積蓄環(huán)境相對(duì)濕度亦可能影響角質(zhì)層含水量。在非常低的相對(duì)濕度下，皮膚變得干燥、無(wú)彈性，當(dāng)環(huán)境相對(duì)濕度高時(shí)皮膚變軟。皮膚的屏障作用在皮膚病變時(shí)發(fā)生破壞，潰瘍、破損或燒傷等創(chuàng)面上的滲透性可能增加數(shù)倍至數(shù)十倍2.劑型因素(1)藥物理化性質(zhì)的影響①分子量的影響低分子量的小分子藥物容易透皮吸收，即小分子滲透比大分子快，相對(duì)分子質(zhì)量在600以上時(shí)不滲入，故以皮膚吸收適于分子量小的物質(zhì)。②熔點(diǎn)的影響由于藥物經(jīng)皮的給藥動(dòng)力學(xué)過(guò)程主要是被動(dòng)擴(kuò)散過(guò)程，低熔點(diǎn)的藥物濃度高，因此，低熔點(diǎn)的藥物容易透過(guò)皮膚。③藥物分子形式的影響分子型的藥物較易透皮吸收，離子型的藥物不易透皮吸收。④油/水分配系數(shù)的影響用于透皮吸收的藥物在水中及在油中的溶解度最好比較接近。一般來(lái)說(shuō)，透皮系數(shù)開始隨油/水分配系數(shù)的增大而增大，但油/水分配系數(shù)大到一定程度時(shí)，透皮系數(shù)反而下降。⑤藥物濃度的影響皮膚吸收藥物的量，一般受藥物在賦形劑中濃度變化的影響，濃度越高，單位體積藥物分子密度越大，相對(duì)滲透壓越大，吸收通透越好。(2)給藥系統(tǒng)的性質(zhì)劑型能很大程度上影響藥物釋放性能，藥物從給藥系統(tǒng)中越容易釋放，越有利于藥物吸收。一般凝膠劑、乳劑型軟膏中藥物釋放較快,骨架型經(jīng)皮貼片中藥物釋放較慢。利用脂質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥制劑的載體可能起到某些特殊效果各種透皮制劑系統(tǒng)都設(shè)計(jì)有一定釋藥速率。3.吸收促進(jìn)劑的影響由于大部分藥物透皮速率不能滿足治療要求，因此，許多經(jīng)皮給藥系統(tǒng)使用了吸收促進(jìn)劑。吸收促進(jìn)劑種類繁多，促吸收能力各有不同，因此，處方中選用何種吸收促進(jìn)劑以及吸收促進(jìn)劑的量是影響經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中藥物透皮速率的主要因素。4.離子導(dǎo)入法離子導(dǎo)入法是通過(guò)在皮膚上應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹绷麟姸黾铀幬锓肿油高^(guò)皮膚進(jìn)入機(jī)體的過(guò)程。藥物分子在水溶液中其大分子往往呈膠體微粒狀態(tài)，或因分子結(jié)構(gòu)中所帶基團(tuán)或電負(fù)性不同而帶電荷。在電場(chǎng)作用下，帶電荷的藥物微粒就向異性化方向移動(dòng)。經(jīng)皮離子導(dǎo)入就是利用這個(gè)原理使藥物離子或微粒進(jìn)入體內(nèi)。離子導(dǎo)入既可以發(fā)揮局部治療作用，也可以發(fā)揮全身治療作用。既可以用于小分子離子型藥物，也可以用于大分子藥物，如胰島素、血壓加壓素等。特點(diǎn)①可以通過(guò)調(diào)節(jié)電流大小來(lái)控制釋藥速度。②對(duì)于離子型和大分子多肽是一個(gè)很好的全身給藥途徑。③可制成便攜式裝置。離子導(dǎo)入儀和生物傳感器配合使用，可根據(jù)生物反饋控制釋藥。5.超聲導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用超聲導(dǎo)入法即超聲波法,是用超聲波促進(jìn)藥物經(jīng)皮穿透(或吸收)的方法。超聲促進(jìn)藥物吸收的作用機(jī)制主要有兩方面：（1）超聲波可能改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)；（2）將皮膚附屬器作為藥物的傳遞透過(guò)通道。第三節(jié)黏膜給藥的藥物吸收

一、口腔粘膜給藥口腔黏膜給藥是指藥物經(jīng)口腔黏膜吸收后直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的給藥方法可發(fā)揮局部或全身治療作用（一）口腔黏膜的結(jié)構(gòu)與生理及給藥特征人口腔黏膜主要可分為四層結(jié)構(gòu)：上皮層、基底層、固有層和黏膜層?？谇火つけ砻嬗幸环N膠狀的黏液，覆蓋于整個(gè)口腔內(nèi)，與黏膜細(xì)胞表面相連。流經(jīng)口腔黏膜的血液經(jīng)舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進(jìn)入頸內(nèi)靜脈，可繞過(guò)肝臟首過(guò)作用。同時(shí)可避開胃腸道的降解作用另外，唾液的沖洗作用可能影響藥物吸收，口腔中酶、pH和滲透壓也會(huì)影響藥物吸收口腔黏膜有諸多滲透屏障，主要分為上皮屏障和酶降屏障。(二)影響口腔黏膜吸收的因素1.生理因素角質(zhì)化上皮構(gòu)成口腔保護(hù)屏障，外來(lái)物質(zhì)很難透過(guò)。頰粘膜和舌下粘膜的上皮均未角質(zhì)化，有利于藥物全身吸收。其它可能作為口腔給藥的粘膜為齒齦和硬腭粘膜，上皮為角質(zhì)化組織。藥物滲透性能順序?yàn)樯嘞抡衬ぉ冾a粘膜﹥牙齦、硬腭粘膜。另外，唾液的沖洗作用可能影響藥物吸收，口腔中酶、pH和滲透壓也會(huì)影響藥物吸收。口腔粘膜作為全身用藥途徑主要指頰粘膜吸收和舌下粘膜吸收。一般認(rèn)為口腔粘膜滲透性能界于皮膚和小腸粘膜之間?？谇火つの找员粍?dòng)擴(kuò)散為主,低分子量的水溶性藥物主要通過(guò)細(xì)胞間通道穿過(guò)口腔黏膜;由于口腔黏膜細(xì)胞間存在類脂質(zhì)成分,一些脂溶性藥物也能經(jīng)過(guò)細(xì)胞間通過(guò)黏膜吸收.低分子量的脂溶性藥物可經(jīng)過(guò)細(xì)胞內(nèi)通道被動(dòng)擴(kuò)散通過(guò)黏膜,但藥物必須透過(guò)上皮細(xì)胞的多層結(jié)構(gòu)才能到達(dá)毛細(xì)血管.2.劑型因素

舌下給藥吸收舌下粘膜滲透能力強(qiáng)，藥物吸收迅速，給藥方便，許多口服首過(guò)作用強(qiáng)或在胃腸道中易降解的藥物，舌下給藥生物利用度顯著提高。易受唾液沖洗作用影響，保留時(shí)間短是舌下給藥的主要缺點(diǎn)。因而舌下片劑要求藥物溶出速度快，劑量小，作用強(qiáng)。頰粘膜給藥吸收頰黏膜表面積較大，但藥物滲透能力比舌下黏膜差，一般藥物吸收和生物利用度不如舌下粘膜。藥物通過(guò)口腔黏膜吸收大多屬于被動(dòng)擴(kuò)散大多數(shù)弱酸和弱堿類藥物的口腔粘膜吸收與其分配系數(shù)成正比，遵循pH-分配假說(shuō)。吸收促進(jìn)劑由于頰黏膜滲透性能相對(duì)較差，制劑處方中常加入吸收促進(jìn)劑?？谇火つの沾龠M(jìn)劑與透皮吸收促進(jìn)劑以及其它一些粘膜吸收促進(jìn)劑相似，最常應(yīng)用的吸收促進(jìn)劑有：金屬離子螯合劑、脂肪酸、膽酸鹽、表面活性劑、羧鏈孢酸、羧酸等。二、鼻腔給藥鼻黏膜給藥（intranasaladministration）系指將藥物制成供鼻腔內(nèi)使用，產(chǎn)生局部作用或經(jīng)鼻粘膜吸收發(fā)揮全身作用的制劑。鼻粘膜給藥制劑具有以下的優(yōu)點(diǎn)：1.滲透性高：鼻上皮細(xì)胞下有豐富的毛細(xì)血管和豐富的毛細(xì)淋巴網(wǎng)。鼻腔黏膜上并有眾多的細(xì)微絨毛，可以大大增加藥物的有效面積，因此藥物吸收迅速，滲透性高，有利于全身吸收。2．可避免肝首過(guò)效應(yīng)：藥物經(jīng)鼻腔毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，可避免肝首過(guò)效應(yīng)。胃腸道中容易破壞的藥物，極性大而胃腸道難于吸收的藥物，鼻粘膜都能很好的吸收，分子量大的多肽類、蛋白類藥物，也能在吸收促進(jìn)劑的存在下較好地吸收；3.吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)4．用藥方便，易于被患者接受，便于自己用藥。鼻腔結(jié)構(gòu)特點(diǎn)人鼻腔粘膜表面積為150cm2，在呼吸區(qū)內(nèi)粘膜表層上皮細(xì)胞皆有許多微纖毛，與小腸絨毛相似，可增加藥物吸收的有效面積，鼻粘膜上皮下層有豐富的毛細(xì)血管及淋巴毛細(xì)管，能使藥物迅速吸收進(jìn)入循環(huán)。鼻粘膜被認(rèn)為是防止抗原侵襲的第一道防線，因此鼻腔給藥對(duì)通過(guò)呼吸道感染的疾病發(fā)揮著優(yōu)勢(shì)。成人鼻腔分泌物的正常pH值為5.5~6.5，含有多種酶類，但與消化道比較，鼻腔中藥物代謝酶種類較少，活性較低。鼻粘膜極薄，粘膜內(nèi)毛細(xì)血管豐富，藥物吸收后直接進(jìn)入大循環(huán)，可避免肝臟的首過(guò)作用及藥物在胃腸道中的降解。有些藥物如孕酮經(jīng)鼻粘膜給藥生物利用度與靜脈給藥相當(dāng)。鼻腔給藥的藥物不經(jīng)胃腸道而直達(dá)作用部位，很少量的藥物即可達(dá)較高的血藥濃度。一般僅需口服藥物劑量的1/10或1/15左右。因而使藥物的毒副作用下降。缺點(diǎn)藥物在鼻腔粘膜內(nèi)的滯留時(shí)間短。鼻腔纖毛具有較快的清除功能，可大大縮短藥物在鼻粘膜的滯留時(shí)間。如何增加藥物在鼻腔粘膜內(nèi)的滯留時(shí)間是鼻腔制劑研究的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，使用具有生物粘附性的親水凝膠或微球制劑可以有效增加藥物的滯留時(shí)間。另外，感冒、過(guò)敏性及慢性鼻炎改變藥物在鼻腔清除速度，用等劑量藥物鼻腔噴霧，生物活性高于滴鼻，原因是噴霧藥物分布在整個(gè)鼻腔，多數(shù)停留在非纖毛區(qū)，這都是鼻腔給藥應(yīng)該考慮的問題。影響鼻粘膜吸收的因素

（一）生理因素（1）吸收途徑鼻黏膜吸收存在經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道兩種吸收途徑。其中以脂質(zhì)途徑為主，脂溶性藥物易吸收，生物利用度一般可接近靜脈注射。但是許多親水性藥物或離子型藥物從鼻黏膜吸收也比其他部位黏膜好，表明鼻黏膜上水性孔道分布比較豐富（2）鼻腔pH成人鼻腔分泌物的正常pH值為5.5~6.5，但黏液少，緩沖能力差。（3）鼻腔血液循環(huán)鼻黏膜極薄，黏膜內(nèi)毛細(xì)血管豐富，藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，可避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)及藥物在胃腸道中的降解（4）鼻腔分泌物鼻腔分泌物含有多種酶類，活性最高的為氨基肽酶。但與消化道比較，鼻腔中藥物代謝酶種類較少，活性較低。（5）鼻腔纖毛具有較快的清除功能，可大大縮短藥物在鼻粘膜的滯留時(shí)間。（二）劑型因素1．藥物的脂溶性與解離度藥物從鼻粘的吸收符合一級(jí)速度過(guò)程，且屬被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，遵循pH—分配假說(shuō)。親脂性藥物吸收較好，未解離藥物易透過(guò)鼻粘膜，而離子型藥物則不易透過(guò)。2．藥物的分子量和粒子大小水溶性藥物能通過(guò)微孔途徑而吸收，分子量大于1000，吸收明顯降低，應(yīng)用吸收促進(jìn)劑后，分子量6000的藥物也能獲得較好吸收。不溶性藥物粒子的大小影響其在鼻腔的分布位置，從而影響吸收。粒徑大于50μm的粒子一進(jìn)入鼻腔即沉積，不能達(dá)到鼻粘膜的主要吸收部位；小于2μm的粒子則有可能被氣流帶入肺中；粒徑在2～20μm的粒子能到達(dá)吸收主要部位，吸收較好。3．吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)劑能增加藥物在鼻粘膜的吸收大多數(shù)多肽蛋白質(zhì)類藥物鼻黏膜吸收生物利用度較差，可通過(guò)一些吸收促進(jìn)劑來(lái)增加其對(duì)鼻黏膜的穿透作用。另一重要影響因素是藥物在鼻粘膜的滯留時(shí)間。三、肺部給藥局部作用和全身作用劑型有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑呼吸器官由口、鼻、咽喉、氣管、支氣管、肺組成吸入氣霧劑通過(guò)肺部吸收，吸收速度是很快的，不亞于靜脈注射。肺部吸收迅速的原因是由于1．肺部具有巨大的可供吸收的表面積肺泡是人體進(jìn)行氣血交換的場(chǎng)所。2．具有十分豐富的毛細(xì)血管3．血液通過(guò)肺循環(huán)的量很大自心臟輸出的血液幾乎全部通過(guò)肺。4.能避免肝臟的首過(guò)效應(yīng)，酶活性較低，尤其適用于蛋白質(zhì)和多肽藥物的給藥影響肺部藥物吸收的因素生理因素藥物的理化性質(zhì)制劑因素1.藥物粒子在氣道中的沉積肺部給藥的藥物首先要在肺部沉積，然后溶出發(fā)揮局部治療作用或吸收進(jìn)入體循環(huán)。吸入粒子在氣道中的沉淀主要受三方面因素的影響：氣溶膠劑的特性、肺通氣參數(shù)和呼吸道生理構(gòu)造。沉積效率是上述影響因素的函數(shù).藥物粒子在氣道內(nèi)的沉積過(guò)程,機(jī)理(1)慣性碰撞(2)沉降(3)擴(kuò)散粒子沉降效率受呼吸道局部幾何形狀、粒子特性參數(shù)及氣流特征的影響.當(dāng)某一特定患者使用某一特定吸入劑時(shí),肺部形態(tài)及藥物的性質(zhì)均已決定,只有呼吸參數(shù)可調(diào)節(jié).呼吸的氣流粒子的沉積率與呼吸量成正比與頻率成反比。2．微粒大小微粒大小是主要影響因素。粒子（或霧滴）太大容易沉積在呼吸道粘膜上，吸收少而慢；太小則隨呼氣排出，在肺部的沉積率很低。3．生理因素呼吸道氣官壁上的纖毛運(yùn)動(dòng)可使停留在該部位的異物在幾小時(shí)內(nèi)被排出。呼吸道越往下，纖毛運(yùn)動(dòng)越弱。藥物到達(dá)肺深部的比例越高，被纖毛運(yùn)動(dòng)清除的量越小。不同治療目的的藥物，要求達(dá)到不同部位。呼吸道的直徑對(duì)藥物粒子到達(dá)的部位有影響隨著支氣管分支增加和氣道方向改變，藥物粒子向肺深部運(yùn)動(dòng)中，易因碰撞等原因而被截留裝置也有影響患者使用方法也有影響4．藥物的性質(zhì)藥物在肺部的吸收屬于被動(dòng)擴(kuò)散，藥物分子的脂溶性在其中起著重要作用，油/水分配系數(shù)大的脂溶性藥物吸收迅速。肺部的吸收還與分子量有關(guān)，一般分子量小的藥物吸收較快。若藥物吸濕性大，微粒通過(guò)濕度很高的呼吸道時(shí)會(huì)聚結(jié)，妨礙藥物的吸收。5．制劑因素制劑的處方組成、吸入裝置的結(jié)構(gòu)等影響藥物霧?；蛄Ｗ哟笮『托再|(zhì)、粒子的噴出速度等，因而影響藥物吸收。通過(guò)制劑新技術(shù)，如制備脂質(zhì)體或微球吸入給藥，可增加藥物在肺部的停留時(shí)間或延緩藥物的釋放。通過(guò)吸入裝置的改善，可增加藥物的吸收。第六節(jié)直腸與陰道給藥一、直腸的解剖與生理直腸位于消化道的末端,長(zhǎng)12-20cm,直腸液體量為2-3ml,ph7.3無(wú)緩沖能力.直腸給藥的主要?jiǎng)┬蜑樗▌┗蚬嗄c劑。用于局部或全身作用.起全身作用栓劑特點(diǎn)藥物不受胃腸pH或酶的破壞而失去活性；對(duì)胃粘膜有刺激性的藥物可用直腸給藥，可免受刺激；藥物直腸吸收，不象口服藥物受肝臟首過(guò)作用破壞；直腸吸收比口服干擾因素少；對(duì)不能或者不愿吞服片、丸及膠囊的病人，尤其是嬰兒和兒童可用此法給藥；對(duì)伴有嘔吐的患者的治療為一有效途徑。栓劑給藥的缺點(diǎn)：使用不如口服方便；栓劑生產(chǎn)成本比片劑、膠囊劑高；生產(chǎn)效率低。直腸給藥吸收1、吸收途徑：栓劑給藥時(shí)，藥物在直腸吸收主要有兩條途徑：①通過(guò)直腸上靜脈，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，進(jìn)行代謝后再由肝臟進(jìn)入大循環(huán)；②通過(guò)直腸中、下靜脈和肛管靜脈，進(jìn)入下腔大靜脈繞過(guò)肝臟而進(jìn)入大循環(huán)。因此，栓劑插入肛門的深度愈靠近直腸下部，栓劑所含藥物在吸收時(shí)不經(jīng)肝臟的量亦愈多，其部位應(yīng)在距肛門2cm處。也有研究指出，淋巴系統(tǒng)對(duì)直腸藥物的吸收幾乎與血液處于相同的地位，所以，直腸淋巴系統(tǒng)也是栓劑藥物吸收的一條途徑。二、影響直腸吸收的因素：影響栓劑中藥物直腸吸收的主要因素有:(1)生理因素①結(jié)腸內(nèi)容物在無(wú)糞便存在的情況下，藥物有較大的機(jī)會(huì)接觸直腸和結(jié)腸的吸收表面。其他情況，如腹瀉、腸梗塞以及組織脫水等均能影響藥物從直腸部位吸收的速率和程度。②pH及直腸液緩沖能力直腸液基本上是中性而無(wú)緩沖能力，給藥的形式一般不受直腸環(huán)境的影響。而溶解的藥物卻能決定直腸的pH，弱酸、弱堿比強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)電離藥物更易吸收，分子型藥物易透過(guò)腸粘膜，而離子型藥物則不易透過(guò)。(2)藥物的理化性質(zhì)因素脂溶性直腸內(nèi)脂溶性藥物容易吸收。而水溶性藥物同樣能通過(guò)微孔途徑而吸收。②溶解度由于直腸液體容量小，不足以使藥物很快溶解，因而藥物的溶解度對(duì)直腸吸收有較大影響。對(duì)難溶性藥物可采用溶解度大的鹽類或衍生物制備栓劑利于吸收。不同溶解度的藥物選擇適宜類型的基質(zhì)，可獲得理想的吸收效果③粒度以未溶解狀態(tài)存在于栓劑中的藥物，其粒度大小能影響釋放、溶解及吸收。粒徑愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。解離度藥物的吸收與其解離常數(shù)有關(guān)。未解離的分子愈多，吸收愈快。未解離藥物易透過(guò)腸粘膜，而離子型藥物則不易透過(guò)。藥物的吸收與其解離常數(shù)有關(guān)。在酸性藥物中，Pka＞4.3的弱酸性藥物能迅速地吸收、PKa在3以下的吸收速度則較慢；在堿性藥物中，pKa＜8.5的弱堿性藥物吸收速度較快PKa在9~12之間的吸收速度很慢。(3)基質(zhì)對(duì)藥物作用的影響栓劑納入腔道后，首先必須使藥物從基質(zhì)釋放出來(lái)，然后分散或溶解于分泌液中才能在使用部位產(chǎn)生吸收或療效；一般說(shuō)栓劑中藥物吸收的限速過(guò)程是基質(zhì)中的藥物釋放到體液的速度，而不是藥物在體液中溶解的速度藥物從基質(zhì)釋放得快，則局部濃度大作用強(qiáng)；反之則作用持久而緩慢。由于基質(zhì)性質(zhì)的不同，釋放藥物的速度也不同。①在油脂性基質(zhì)中油脂性基質(zhì)的栓劑中所含的藥物系水溶性并分散在基質(zhì)中時(shí)，則藥物能很快釋放于分泌液中，出現(xiàn)的局部作用或吸收作用也較快。若油脂性基質(zhì)所含的藥物系脂溶性的，則藥物須先從油相轉(zhuǎn)入分泌液中方能起作用，這種轉(zhuǎn)相與藥物在油和水兩相中的分配系數(shù)有關(guān)。在油脂性基質(zhì)中若藥物的濃度低而且在油脂中的溶解度較大時(shí)則難以進(jìn)入分泌液中，藥物的釋放受到一定的阻礙，作用亦比較遲緩。因此，油脂性基質(zhì)宜采用油/水分配系數(shù)適當(dāng)小的藥物，既易轉(zhuǎn)移入分秘液中又易透過(guò)脂性膜。②在水溶性基質(zhì)中水溶性基質(zhì)中的藥物，主要借其親水性易溶解在分泌液中來(lái)釋放藥物。若藥物溶于水溶性基質(zhì)中，因油/水分配系數(shù)小，故不易透過(guò)脂性膜，小分子藥物(4~10A)可透過(guò)膜上微孔。(4)吸收促進(jìn)劑的作用實(shí)驗(yàn)證明表面活性劑能增加藥物的親水性，能加速藥物向分泌液中的轉(zhuǎn)入，因而有助于藥物的釋放。表面活性劑的濃度不宜過(guò)高，否則能在分泌液中形成膠團(tuán)等因素而使其吸收率下降，所以表面活性劑的用量必須適當(dāng)，以免得到相反的效果。三、陰道中藥物的吸收及影響因素栓劑按其應(yīng)用部位可分肛門栓與陰道栓兩種，肛門栓的形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等，陰道栓以鴨嘴形較好，因相同重量的栓劑，鴨嘴形的表面積較大。陰道血供豐富,表面積大,可作為全身給藥的應(yīng)用部位.藥物通過(guò)陰道粘膜以被動(dòng)擴(kuò)散透過(guò)細(xì)胞膜的脂質(zhì)通道為主，同時(shí)陰道吸收也可通過(guò)含水的微孔通道。陰道的吸收作用,決定于被吸收物質(zhì)分子大小、物理化學(xué)性質(zhì)和陰道壁的厚度以及細(xì)胞的特異受體。子宮首過(guò)效應(yīng)指藥物經(jīng)陰道黏膜吸收后，直接轉(zhuǎn)運(yùn)至子宮的現(xiàn)象轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可能是通過(guò)陰道黏膜直接吸收，并隨之?dāng)U散轉(zhuǎn)運(yùn)至盲管和骨盆組織。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：一是通過(guò)組織直接從陰道向子宮被動(dòng)擴(kuò)散。二是通過(guò)靜脈或淋巴系統(tǒng)運(yùn)送。第七節(jié)眼部給藥人的眼睛是局部用藥效果最好的部位。若滴入的藥物必須滲透到眼中，則首先進(jìn)到角膜內(nèi)，因?yàn)樗潜冉Y(jié)膜和鞏膜進(jìn)入眼中更加有效的一個(gè)途徑。有人認(rèn)為角膜與結(jié)膜究竟何者為主要吸收途徑，要視藥物及劑量而定，通過(guò)結(jié)膜可達(dá)更深部位。滴眼液用藥后經(jīng)淚液沖刷或從鼻淚管流失,藥效維持短,生物利用度低(1%～10%左右),給藥頻繁；一般藥典規(guī)定給藥3～4次/d,但實(shí)際臨床應(yīng)用時(shí)可多達(dá)10～20次/d,從而造成諸多的副作用。且由于夜間給藥不便,使得藥理峰谷現(xiàn)象突出。軟膏劑中的基質(zhì)因其透明度和折光率的因素還可造成視野模糊。為改善常規(guī)劑型的這些缺陷而發(fā)展起來(lái)的眼部給藥系統(tǒng)(Oculardeliverysystem),其研究主要集中在如何改善眼部的生物利用度和更好的持續(xù)、控釋給藥方面。目前的研究大多集中于在位形成凝膠,膠粒系統(tǒng)等新型給藥系統(tǒng)等方面。與其它給藥途徑相比,眼部給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展十分緩慢,主要原因在于眼部高度的敏感性和獨(dú)特的生理功能,限制了很多眼部給藥劑型的臨床應(yīng)用。近年來(lái)在膠粒系統(tǒng)、微粒系統(tǒng)、凝膠系統(tǒng)、眼部插入劑和植入劑、給藥裝置等領(lǐng)域的研究有較大進(jìn)展,但亦存在很多問題。一、眼粘膜給藥的特點(diǎn)（一）眼粘膜給藥的目的1．局部治療作用：殺菌、消炎、收斂、縮瞳、麻醉或診斷。2．全身治療作用：通過(guò)眼粘膜吸收發(fā)揮全身治療作用，如治療糖尿病、降血壓。（二）藥物在眼部的吸收途徑1．角膜吸收途徑大多數(shù)藥物眼部用藥的吸收途徑為角膜吸收水溶性大的藥物不易透過(guò)角膜，脂溶性大的藥物比較容易透過(guò)角膜，但卻不易從角膜向眼的深層組織透過(guò)，所以在水和脂溶性介質(zhì)中均有一定溶解度的藥物，有利于藥物的角膜吸收。角膜吸收是眼局部用藥的主要吸收途徑。2．非角膜吸收非角膜吸收的部位在角膜—結(jié)膜處被局部毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，非角膜吸收是眼用制劑發(fā)揮全身作用的主要吸收途徑（三）眼粘膜吸收的特點(diǎn)1．與注射給藥相比，通過(guò)眼部給藥發(fā)揮全身作用同樣有效。如胰島素眼粘膜給藥，具有明顯的降血糖作用。2．眼部給藥可避免肝臟的首過(guò)作用。3．可用于蛋白質(zhì)的多肽類藥物給藥。4．眼部敏感性較強(qiáng)，不適于某些有刺激性的藥物。5．眼部藥物容存量較小，一般僅有7μl的容量，因此藥物損失較大。6．藥物在眼部的停留時(shí)間短，生物利用度較低。7．病人順應(yīng)性差，一般病人難以接受把眼部作為輸送藥物的器官。影響眼部吸收的因素（一）角膜的通透性大多數(shù)需要發(fā)揮局部作用的眼用藥物，需要通過(guò)角膜進(jìn)入房水，然后分布于周邊組織。角膜由脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的上皮、內(nèi)皮及兩層之間的親水基質(zhì)層組成，具有脂－水－脂結(jié)構(gòu)。要求藥物具有一定的油水分配吸收才能較好的穿過(guò)角膜；解離型藥物要求其在分子型和離子型之間快速轉(zhuǎn)換；（二）角膜前影響因素眼部藥物容存量較小，一般僅有7μl的容量，因此藥物損失較大。藥物在眼部的停留時(shí)間短，生物利用度較低。改進(jìn)方法1。增加制劑粘度2。減少給藥體積3。pH值、滲透壓和表面張力4。應(yīng)用軟膏、膜劑及其它新劑型（三）滲透促進(jìn)劑的影響（四）給藥方法的影響用生物粘附性材料制備藥物的納米粒或納米囊(10～1000nm)用于眼部后,其粒子滯留于眼穹窿處,被包封的藥物可以合適的速度釋放,極大地提高了藥物在眼內(nèi)的滯留時(shí)間。第四章藥物的分布第一節(jié)概述藥物的分布(distribution)是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織(包括靶組織)的過(guò)程。由于藥物的理化性質(zhì)及生理因素的差異，藥物在體內(nèi)分布是不均勻的，不同的藥物具有不同的分布特性。有些藥物主要分布于肝、腎等消除器官；有些藥物分布到腦、皮膚和肌肉組織；有些藥物能通過(guò)胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)；有些藥物可通過(guò)乳腺分泌到乳汁中；有些藥物能與血漿或組織蛋白高度結(jié)合，脂溶性藥物可分布到脂肪組織再緩慢釋放。分布往往比消除快。理想的制劑和給藥方法應(yīng)使各種藥物能選擇性地進(jìn)入欲發(fā)揮作用的靶器官(targetorgan)，在必要的時(shí)間內(nèi)維持一定血藥濃度，充分發(fā)揮作用后，迅速排出體外。目的是：保證有高度的有效性（藥物盡量少向其他不必要組織器官分布）保證有高度的安全性（使毒副作用限制在最低程度）所以藥物的體內(nèi)分布不僅與療效密切相關(guān)，還關(guān)系到藥物在組織的蓄積和毒副作用等安全性問題。一、組織分布與藥效藥效取決于藥物在作用部位（actionsites）的濃度.藥物吸收入血后，即開始向全身各臟器組織分布。藥物分布速度決定藥效產(chǎn)生的快慢藥物從血液向組織器官分布的速度取決于組織器官的血液灌流速度和藥物在組織器官的血管通透性。藥物分子量小、脂溶性高的藥物更易于擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞膜，而分子量大、極性高的藥物不易進(jìn)入細(xì)胞。如果藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)限制了藥物分布，藥物擴(kuò)散是分布的限速步驟，則藥物分布取決于其擴(kuò)散速度。如果藥物迅速擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞膜，血流是藥物分布的限速步驟，那么藥物的分布主要取決于組織器官的血液灌流速度。體內(nèi)產(chǎn)生的藥理效應(yīng)，可看作是受體結(jié)合的最終結(jié)果。通常呈現(xiàn)藥理作用的組織內(nèi)藥物含量只是給藥量中很有限的一部分。這部分藥物通過(guò)藥物-受體相互作用，與特殊受體結(jié)合而產(chǎn)生藥理效應(yīng)。藥物在體內(nèi)分布后的血藥濃度與藥理作用有密切關(guān)系，故往往根據(jù)血藥濃度來(lái)判斷藥效。但血藥濃度與藥效不一定都呈現(xiàn)正比關(guān)系。藥效起始時(shí)間和藥效強(qiáng)度受給藥劑量及藥物在血液中分布影響。必須選擇適宜的劑量與劑型，使藥物達(dá)到足夠高的血藥濃度，并能以適宜的速度將需要量的藥物分布到作用部位。例如，利用靶向制劑改變藥物原有的分布性質(zhì)。藥物作用的持續(xù)時(shí)間則主要取決于藥物消除速度。二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)藥物向組織的分布往往因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)略有改變而顯著不同。化學(xué)結(jié)構(gòu)類似的藥物，往往由于某些功能基團(tuán)略有改變，可能導(dǎo)致脂溶性、空間立體構(gòu)型等的變化，從而影響了轉(zhuǎn)運(yùn)器、受體對(duì)藥物的識(shí)別、親和力等的變化，結(jié)果可能明顯改變藥物在體內(nèi)的分布，包括組織間的擴(kuò)散和跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的速度、作用靶點(diǎn)的結(jié)合力等。轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白對(duì)不同結(jié)構(gòu)藥物的選擇性識(shí)別和轉(zhuǎn)運(yùn)也影響到藥物的分布。例如P-糖蛋白三、組織分布與蓄積細(xì)胞內(nèi)存在的蛋白質(zhì)、脂肪和酶等，能與藥物產(chǎn)生非特異性結(jié)合，但一般是可逆的如果藥物或代謝中間產(chǎn)物與組織蛋白以共價(jià)鍵結(jié)合，則是不可逆的。由于結(jié)合物不能透過(guò)細(xì)胞膜，故使藥物蓄積在組織中。當(dāng)藥物對(duì)某一些組織有特殊的親和性時(shí)，該組織就可能成為藥物貯庫(kù)。時(shí)常可以看到藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織的速度慢。這種藥物連續(xù)應(yīng)用時(shí)，該組織中的藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)，這種現(xiàn)象稱為蓄積(accumulation)。一旦藥物在脂肪組織中蓄積，其移出速度也非常慢。有些藥物能通過(guò)與蛋白質(zhì)或其他大分子結(jié)合而在組織中蓄積。臨床上有時(shí)有目的地利用藥物的蓄積作用，使藥物在體內(nèi)逐漸達(dá)到有效濃度，再長(zhǎng)期維持用藥。但藥物長(zhǎng)時(shí)間滯留組織內(nèi)的蓄積現(xiàn)象并不是所期望的。當(dāng)反復(fù)用藥時(shí)，由于體內(nèi)解毒或排泄功能的改變，使藥物在體內(nèi)蓄積過(guò)多而產(chǎn)生蓄積中毒。對(duì)于肝、腎功能不健全的患者，可能會(huì)造成嚴(yán)重后果。四、表觀分布容積表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，V)是體內(nèi)藥量與血藥濃度相互關(guān)系的比例常數(shù)，是藥動(dòng)學(xué)的一個(gè)重要參數(shù)。V=X/C其單位通常以L或L／kg表示。表觀分布容積不是指體內(nèi)含藥物的真實(shí)容積，也沒有生理學(xué)意義。但表觀分布容積與藥物的蛋白質(zhì)結(jié)合及藥物在組織中的分布密切相關(guān)，能夠反映出藥物在體內(nèi)分布的某些特點(diǎn)和程度多數(shù)藥物或者與血管內(nèi)血漿蛋白，或者與血管外組織，或者與兩者均有顯著的結(jié)合。當(dāng)藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積小于它們的實(shí)際分布容積；而當(dāng)藥物主要與血管外的組織結(jié)合時(shí)，其表觀分布容積大于它們的實(shí)際分布容積。不同的藥物，其表觀分布容積的下限為0.041L／kg(相當(dāng)于血漿容積)，而其上限可以超過(guò)20L／kg。大多數(shù)藥物由于本身理化性質(zhì)及與機(jī)體組織的親和力差別，在體內(nèi)的分布大致分三種情況：組織與血液中的藥物濃度幾乎相等的藥物,即具有在各組織內(nèi)均勻分布特征的藥物,可用于測(cè)定體液容積,如安替比林.組織中的藥物濃度比血液中的藥物濃度低,水溶性藥物或與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物,例如水楊酸、青霉素、磺胺等藥物,主要存在于血液中,不易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)或脂肪組織中,故它們的V值通常較小,大約為0.15～0.30L／kg。組織中的藥物濃度高于血液中的藥物濃度,脂溶性藥物易被細(xì)胞或脂肪組織攝取,血漿濃度較低,V值常超過(guò)體液總量,如地高辛的表觀分布容為600L.注意：當(dāng)一種藥物具有較大的表觀分布容積時(shí),此藥物排出就慢,比那些不能分布到深部組織中去的藥物藥效要強(qiáng)，毒性要大。第二節(jié)影響分布的因素藥物在向體內(nèi)各臟器組織分布時(shí)，影響分布速度及分布量的因素很多。歸納起來(lái)可分為機(jī)體方面的生理學(xué)、解剖學(xué)因素、藥物的理化因素。具體表現(xiàn)在以下五個(gè)方面：血液循環(huán)與血管透過(guò)性的影響藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力藥物的理化性質(zhì)與透過(guò)生物膜的能力藥物與組織的親和力藥物相互作用一、血液循環(huán)與血管透過(guò)性影響除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)外，藥物穿過(guò)毛細(xì)血管壁的速度快慢，主要取決于血液循環(huán)的速度，其次為毛細(xì)血管的通透性。1．血液循環(huán)的速度的影響血液循環(huán)對(duì)分布的影響主要取決于組織的血流速率,又稱灌注速率.對(duì)于較容易通過(guò)毛細(xì)血管壁的小分子脂溶性藥物,組織血流灌注速率成為藥物分布的主要限速因素。各器官組織單位重量組織的血流量相差十分明顯，血流量豐富的組織器官中藥物分布迅速且數(shù)量多。各臟器組織的血流量有明顯不同，按血液循環(huán)速度的不同，大致可分為：①循環(huán)速度較快的臟器：如腦、肝和腎等；②循環(huán)速度中等的組織：如肌肉、皮膚等；③循環(huán)速度較慢的組織：如脂肪組織、結(jié)締組織等。若以單位重量的血流量來(lái)表示，肌肉、脂肪組織的血液循環(huán)最差，所以藥物分布至肌肉和脂肪組織的速度也最慢。2．血管透過(guò)性的影響藥物從循環(huán)系統(tǒng)向組織轉(zhuǎn)移，必須先從毛細(xì)血管中滲出，毛細(xì)血管壁是具有微孔的類脂質(zhì)屏障，管壁很薄