常用的流行病學研究方法

關于常用的流行病學研究方法12常用流行病學方法分類：流行病學方法分類觀察流行病學實驗流行病學理論流行病學橫斷面研究病例對照研究隊列研究臨床試驗現場試驗社區(qū)干預試驗流行病學數學模型弱聯系強聯系第2頁,共53頁，2024年2月25日，星期天3流行病學的主要用途：病因學研究疾病預防控制對策疾病監(jiān)測研究疾病的自然史……第3頁,共53頁，2024年2月25日，星期天4一、現況調查現況調查目的

現況調查（prevalencestudy）,又稱為橫斷面調查(cross-sectionalstudy)，是指在某一時點或較短時間內，按照研究設計的要求，在一定人群中通過普查或抽樣調查的方法，收集有關疾病和健康狀況的資料，從而描述疾病或健康狀態(tài)與影響因素的關系，現況調查研究只能為病因研究提供線索，一般不能得出因果結論。第4頁,共53頁，2024年2月25日，星期天5設計模式圖：調查對象隨機抽樣現患病例非患者┇┇┇調查對象全體（總體）第5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天6現況調查的主要目的在于：

1．描述疾病或健康狀況的三間分布情況通過對一定地區(qū)的人群進行調查，可以獲得某種疾病和健康狀況在時間、地區(qū)、人群中的分布，發(fā)現疾病的高危人群和相關的病因線索，為疾病的防治提供依據。

2．描述某些危險因素、特征與疾病的關系如高血壓、高血脂、超體重與冠心病的關系。

3．評價疾病防治措施通過比較防治措施前后的效果，可以判斷某種防治的措施是否有效。

4．對某些疾病進行“三早”預防措施即早發(fā)現、早診斷、早治療。第6頁,共53頁，2024年2月25日，星期天7（二）現況研究的基本步驟

1．確定調查的目的、內容、范圍、對象、時間，并擬訂調查表。

2．確定所調查疾病的診斷標準通常診斷標準采用國家標準。

3．確定調查方式與檢驗方法

4．確定抽樣方法與樣本含量

5．組織培訓并編印有關調查材料第7頁,共53頁，2024年2月25日，星期天8（三）調查所需樣本量的估計一般流行病學調查約需1000例以上，血清指標及其定量指標的流行病學調查約需300~600例，實際上，抽樣方法不同，估計樣本量的方法應不同。對于單純隨機抽樣的樣本含量估計，可采用以下方法。

1．對均數作抽樣調查時所需樣本量的估計以uα代表正態(tài)分布中從左至右的累計概率為α/2時的u值；以δ代表允許誤差，則：第8頁,共53頁，2024年2月25日，星期天92．對率作抽樣調查時的樣本量的估計當可能出現的樣本量(P)接近0.5時，則：

若P接近0或1時，則：第9頁,共53頁，2024年2月25日，星期天10（四）資料分析1．計數資料的關聯性分析：常用χ2檢驗：

2．關聯程度常用列聯系數（r）或關聯系數（rn）表達，列聯系數和關聯系數的取值范圍和判斷原則與相關系數相同。

第10頁,共53頁，2024年2月25日，星期天113．對于計量資料通常采用線性相關系數來分析關聯性：

第11頁,共53頁，2024年2月25日，星期天12（五）現況調查的質量控制現場調查的質量控制主要是防止各種偏性的產生，在現況調查中，常見的偏性主要有以下幾種：

1．選擇性偏倚在現況調查中，選擇性偏倚的產生主要是來源于所抽取的調查對象沒有真正的代表所研究的對象總體。因此，在抽樣中，應堅持貫徹隨機化的原則，減少選擇性偏倚的產生。對漏查的調查對象，盡量采取措施進行補救。第12頁,共53頁，2024年2月25日，星期天132．信息偏倚現況調查中的信息偏倚，包括以下幾種情況。（1）由于問卷中所調查的項目不清楚而導致所得到的信息不準確，因此，必須在調查問卷上下工夫。要使調查的問卷能充分反應真實的情況，進行預調查是很關鍵的環(huán)節(jié)。此外，通過問卷的說明，向被調查者交代調查的目的、意義、填寫方法和注意事項也非常重要，可以取得調查對象的配合，提供可靠的信息。（2）調查者的因素，必須對調查者進行統(tǒng)一培訓，增強責任感，統(tǒng)一調查的程序和方法。避免調查員主觀的原因而引起偏性的產生。（3）測定儀器的標準化問題，許多流行病學的調查除了采用詢問的方法外，常涉及到一些生理或生化指標的測定。因此，測量儀器的穩(wěn)定性和可靠性就影響到所測量指標的準確度和精密度第13頁,共53頁，2024年2月25日，星期天14

二、病例對照研究病例對照研究（case-controlstudy）屬于回顧性的研究（retrospectivestudies）的方法。其研究的時間順序是從“果”到“因”。通常是在有了某種現象的情況下，去探索引起這種現象的原因。病例對照研究的結果，可以有助于在現況研究中因果關系的判斷，但并不能完全推測因果關系。圖8.2所示病例對照研究的設計模式。第14頁,共53頁，2024年2月25日，星期天15研究對象對照組暴露非暴露非暴露非暴露圖8.2病例對照研究設計模式病例組第15頁,共53頁，2024年2月25日，星期天16一、研究的基本方法與步驟1.提出假設、確定待檢驗的危險因素2.病例對照研究一般是在現況研究結果的基礎上進一步的分析疾病與影響因素之間的關系。通常在現況研究中所得到的疾病相關因素就是病例對照研究的初步假設，但是，在病例對照研究中，所假設的因素不宜太多，通常選擇主要因素進行調查和分析。3.選擇研究對象在病例對照研究中，研究對象包括病例組和對照組的選擇。第16頁,共53頁，2024年2月25日，星期天17

1．病例的選擇對于病例組的病人，首先需要經過金標準或公認的標準確診。最好選擇新病例，如3個月以內的病人，舊病人往往因時間太久，不能準確回顧暴露的因素或暴露因素與疾病之間的時間先后順序。病例的來源可以是同一個醫(yī)院或不同醫(yī)院中門診或住院病人，也可以是社區(qū)人群中確診的病例。一般來說，人群中的病例比醫(yī)院的病人更具有代表性，在選擇病人時，應注意包括輕重各型病人。確定病例的來源后，同樣應采用隨機抽樣的原則抽取調查病例。第17頁,共53頁，2024年2月25日，星期天18

2．對照的選擇對照組應該是在各方面都與病例組有很好的可比性。包括性別、年齡、職業(yè)、經濟收入、文化層次及健康狀況。最好與病例組有相同的來源，如同一地區(qū)、單位、同一醫(yī)院或同一社區(qū)。在報道研究結果時，對病例及對照來源應有明確交代。見表8.1。有時可以設立兩個對照組，一組來源于醫(yī)院，另一組則來自人群。第18頁,共53頁，2024年2月25日，星期天19表8.1病例組和對照組的來源比較病例對照（非病例）在一定范圍人群中所有的病例在某人群中隨機抽取的所有病例在某人群中各個醫(yī)院診斷的全部病例在個別醫(yī)院中診斷的所有病例在一所或幾所醫(yī)院中診斷的所有病例以上任何一個方法選擇的病例

在該人群中隨機抽取的樣本在該人群抽樣的樣本中所有非病例或樣本在該人群各個醫(yī)院中與調查疾病無關的其他病例抽取的對照樣本在同一醫(yī)院中與調查該病無關的其他病例的對照樣本與病人居住在同一街區(qū)或鄰居的居民抽樣的樣本從兄弟姐妹或病人親屬、鄰居、同學中選取對照第19頁,共53頁，2024年2月25日，星期天20（三）配比研究（pair-matchedstudy）配比研究是一種選擇對照的方法，通過配比，使對照組在一些特征方面與病例相似，在進行配比時，應盡可能的使可能的混雜因素在兩組一致，已經匹配的因素，在以后的分析中，再也不能分析其病因作用。因此，要防止匹配過頭（overmatching）,即將研究的危險因素作為配對條件而無法分析其危險因素。匹配的方法常見的有1：1、1：2、或1：4進行配比研究，即一個病例選擇1、2或4個除了研究因素以外，其他因素都相同或相似的對照進行配比研究。但注意配比的因素不宜太多，更不能將危險因素當著配比的條件。第20頁,共53頁，2024年2月25日，星期天21（四）暴露因素的搜集在調查時，不只是搜集調查對象的姓名、性別、年齡、住址等一般情況，而更重要的是要收集病例組和對照組危險因素的暴露情況。如吸煙、飲酒、有毒有害物質接觸史等。最好能對暴露因素的強度進行分級或計量，如吸煙量達到每天多少支，飲酒量每天多少克等，以便考察暴露級別與發(fā)病強度的關系，即劑量反應關系?？梢栽O計同時調查多個暴露的因素。在收集暴露因素時，應該設計相同的調查項目對病例組與對照組進行調查，調查時需注意避免誘導，盡量采用客觀指標記錄過去的暴露情況。對病例組和對照組應該同等認真對待，避免產生偏性。第21頁,共53頁，2024年2月25日，星期天22二、調查資料的整理與統(tǒng)計分析病例對照研究所得結果可歸納為表8.2和表8.3。在病例對照研究中，由于病例和對照最多只是所有病例和對照的有代表的樣本，并不知道暴露組和未暴露組觀察數是多少，因此無法直接計算真實的疾病率，無法直接計算相對危險度。但可以估計相對危險度，通過回顧和比較病例組和對照組在發(fā)病前暴露于某種可能的危險因素的差異，分析暴露與疾病的聯系。第22頁,共53頁，2024年2月25日，星期天23成組設計病例對照研究的資料分析調查結果的資料整理為下表：

themodelofdataincase-controlstudy(groupsdesign)GroupexposureNo-exposuretotel%Caseaca+cp1=a/(a+c)Controlbdb+dp0=b/(b+d)Totela+bc+da+b+c+d病例組暴露的比值為：對照組的暴露比值為：第23頁,共53頁，2024年2月25日，星期天24比值比：OR=2）比值比的標準誤可以采用Woolf氏和Miettinen氏兩種方法計算。

Woolf氏法：OR標準誤=

Miettinen氏法：OR標準誤=3）OR的95%可信區(qū)間（confidenceinterval,C.I）計算：

OR95%C.I=

OR95%C.I=4)比值比的顯著性檢驗：采用χ2檢驗進行比較第24頁,共53頁，2024年2月25日，星期天252．配比設計病例對照研究的資料分析，調查結果的資料整理為下表：比值比的計算：OR的95%可信區(qū)間：OR95%C.I=

Х2檢驗:

themodelofdataincase-controlstudy(paireddesign)controlgroupexposureNo-exposuretotelexposureaca+ccaseNo-exposurebdb+dTotela+bc+da+b+c+d第25頁,共53頁，2024年2月25日，星期天263．Mantel-Haenszel法在病例對照研究中，當存在混雜因素的影響時，需要按混雜因素進行的情況進行分層，這時，其OR值的計算和Х2檢驗都應采用Mantel-Haenszel法進行分析。分層資料通常整理成表:

themodelofdataincase-controlstudy(stratifiedcase-controlstudy)

group

Strata1Strata2

exposureno-exposuretotelexposureno-xposuretotela1c1m11a2c2m21b1d1m21b2d2m22

n11n21n1n21n22n2

比值比的計算：Mantel-HaenszelХ2檢驗：上式中:第26頁,共53頁，2024年2月25日，星期天271．選擇性偏倚（selectionbias）這種偏倚是因在選擇病例組和對照組時，由于沒有遵從隨機抽樣的原則，使得病例組或對照組不能真正代表其病例或對照的總體。常見的原因有沒有嚴格掌握診斷標準或診斷標準不明確、病例組的構成不同質、或病例組與對照組不具有可比性等，都是導致選擇性偏倚的常見原因。2．信息偏倚（informationbias）主要是指調查所得到的信息沒有反映真實的情況。如病人所提供暴露史情況不準確，特別是在老病例，因時間太遠，只能靠模糊的記憶提供暴露情況；對敏感問題的調查不準確等。這種偏倚常常出現對照組的暴露因印象不深而暴露比實際減少，而病例組又有夸大的情況。因此，信息偏倚常常導致疾病與暴露的聯系增強。第27頁,共53頁，2024年2月25日，星期天283．錯誤分類偏倚（misclassificationbias）是指將一個對象、一個數值或特征錯誤的分到不屬于它的類別中。例如，將早期的病例或不典型的病例歸入對照組，將暴露的級別劃錯等，這種便倚可能夸大或縮小暴露與疾病的聯系。4．混雜偏倚（confoundingbias）由于混雜而干擾暴露因素對疾病影響的效果觀察。當混雜因素在病例組與對照組中分布不均勻的，就會影響暴露與疾病聯系的分析。如在研究吸煙與食管癌的關系時，飲酒可能會是混雜因素，在飲酒和不飲酒的人群中，吸煙與食管癌的關系不一致。因此，將飲酒作為混雜因素進行分層，分別分析在飲酒和不飲酒人群中，吸煙與食管癌的聯系強度。第28頁,共53頁，2024年2月25日，星期天29（二）病例對照研究中的注意事項1．嚴格定義研究對象的入選標準與排除標準，嚴格執(zhí)行疾病的診斷標準，盡量選用新診斷的病例，少用現患病例，減少信息偏倚。2．注意對照組與病例組間的可比性，對照組最好選用普通人群，減少選擇性偏倚。3．在收集資料時，對照組與病例組應同樣對待。避免在收集資料過程中出現信息偏倚。4．如果采取配比研究，切勿匹配過頭，既危險因素作為了配比條件。第29頁,共53頁，2024年2月25日，星期天30四、病例對照研究的優(yōu)缺點與應用病例對照研究的優(yōu)點在于簡便、快速、節(jié)省費用，需要調查的對象少；同一項調查可以識別一個以上的危險因素；可以利用病史的記錄進行研究；不存在醫(yī)德問題。病例對照研究適合于：發(fā)病率比較低和罕見病病因研究；潛伏期較長的疾病；需要在較短時間內得出結果，找出原因的疾病的研究病例對照研究的缺點在于容易發(fā)生各種偏倚，不能直接計算發(fā)病率，只能估計相對危險度，無法得出因果聯系的結論，但可以為進一步的研究提供一些線索。第30頁,共53頁，2024年2月25日，星期天31

第三節(jié)隊列研究隊列研究（cohortstudy）又稱定群研究，屬于經典的前瞻性研究（prospectivestudy）。在時間順序上是從“因”到“果”的研究。它是通過對不同暴露的觀察對象進行追蹤、觀察，收集其發(fā)生疾病的資料，通過分析，比較不同人群疾病的發(fā)生情況，從而判斷暴露與疾病發(fā)生的聯系強度。第31頁,共53頁，2024年2月25日，星期天32（一）前瞻性隊列研究（prospectivecohortstudy）通常是指研究開始時，暴露因素已經存在，但還沒有疾病的發(fā)生。一般是將研究對象按其自然狀況下是否可能接受暴露分為暴露組（exposuregroup）和非暴露組（no-exposuregroup）,追蹤、隨訪并詳細記錄暴露組和非暴露組健康狀況的改變和疾病的發(fā)生情況，通過比較分析，找出兩組間的差異，從而推斷疾病的發(fā)生是否與暴露因素有關。第32頁,共53頁，2024年2月25日，星期天33（二）回顧性隊列研究（retrospectivecohortstudy）又稱為回顧性定群研究（historicalprospectivestudy）。其特點是在研究開始時暴露和疾病都已經發(fā)生，研究者先追溯有關歷史資料確定暴露組和對照組，然后通過各種途徑查找這些對象發(fā)病和死亡情況。比較和分析兩組的發(fā)病率和死亡率，從而推斷暴露與疾病之間的聯系。第33頁,共53頁，2024年2月25日，星期天34隊列研究設計模式

:暴露人群非暴露人群追蹤隨訪發(fā)病未發(fā)病發(fā)病未發(fā)病IeInRRAR第34頁,共53頁，2024年2月25日，星期天35研究內容和步驟（一）確定研究人群根據研究人群是否變動，隊列研究的研究人群分為固定隊列（fixedcohort）和流動人群（dynamicpopulation）兩種類型。固定隊列是指在整個研究過程中，暴露組和非暴露組人群固定不變，如在職業(yè)損害的隊列研究中，盡管暴露對象因健康損害離開了暴露環(huán)境，但仍然將他們歸為暴露組。在職業(yè)流行病學中，研究對象通常都是固定隊列。流動人群在整個研究過程中，人群的數量和具體對象都在不斷發(fā)生變化，研究者無法確切的隨訪具體某個對象的暴露情況和患病情況，但可以估計整個群體發(fā)病率水平。

第35頁,共53頁，2024年2月25日，星期天36（二）暴露人群的選擇隊列研究暴露人群可以是有某種特殊暴露史的人群，也可以是一般普通的暴露。前者的暴露常常是要研究單一的暴露因素與健康損害的關系，如在二戰(zhàn)時期日本廣島遭受原子彈爆炸后存活的居民，就具有特殊的接受輻射的暴露史，可以作為研究輻射與健康研究的特殊暴露人群。而一般暴露人群常常是由不同暴露因素的個體組成第36頁,共53頁，2024年2月25日，星期天37

（三）對照組人群病例對照研究的對照組人群大致分為三種：1）內對照：即研究人群中的無暴露或暴露最低劑量的同一研究人群；2）外對照：沒有暴露或暴露最低劑量的其他人群，采用外對照人群，要注意各組的年齡、性別、住地、文化程度及隨訪時間等特征的可比性；3）一般社會人群作對照：利用一般社會人群作對照可以節(jié)約經費和時間，但由于社會人群數量大，發(fā)病率穩(wěn)定，常常導致暴露與疾病的關系被低估。

第37頁,共53頁，2024年2月25日，星期天38（四）暴露資料的收集暴露的含義是廣泛的，并非單指對健康有害的因素，也可以是健康的保護性因素，如某地長期飲用某種礦泉水的人群，可能其健康狀況比其他地區(qū)要好，這就是一種有益的暴露，一種保護因子。對暴露因素應該盡可能地定量，定量的研究可以了解劑量反應關系；增強對疾病因果關系的可行性；并為制定衛(wèi)生標準提供依據。在收集暴露資料時，還需要注意記錄暴露的時限，以便資料的統(tǒng)計分析。第38頁,共53頁，2024年2月25日，星期天39

資料的整理和分析（一）資料的整理隨著計算機應用的普及，流行病學調查資料的數據管理和統(tǒng)計分析已經非常方便，常用數據庫軟件對數據進行管理，如Foxpro.等。但在調查結果的報告時，常整理成如下表格式。

隊列研究累積發(fā)病率資料整理格式危險因素發(fā)病未發(fā)病合計發(fā)病率exposureabne=a+ba/ne

no-exposurecdnn=c+dc/nn合計ni=a+cn0=b+dnt=ni+n0ni/nt但在隊列研究中，有時由于觀察時間較長，觀察對象變動，不斷有失訪、死亡和增加，造成計算發(fā)病率的分母不穩(wěn)定，因而，常用人時發(fā)病率的計算代替累積發(fā)病率。這時，資料應按暴露時間長短進行整理第39頁,共53頁，2024年2月25日，星期天40

統(tǒng)計分析

隊列研究結果的統(tǒng)計分析主要包括:1）計算對照組和各暴露組分年齡、性別或暴露時間的發(fā)病率或死亡率；

2）計算標準化發(fā)病比（standardincidenceratio,SIR）、標化死亡比（Standardmortalityratio,SMR）；

3）率差（ratedifference,RD）、率比（rateratio,RR）比較和分析暴露與不暴露發(fā)病率或死亡率的差別；

4）采用各種統(tǒng)計模型，如Logistic回歸模型、二項分布回歸模型、Poisson回歸模型等分析影響發(fā)病率或死亡率的因素第40頁,共53頁，2024年2月25日，星期天411．率的計算隊列研究常計算的率有累計發(fā)病率、累計死亡率和發(fā)病密度。1）累計發(fā)病率（cumulativeincidencerate,CI）或累計死亡率（cumulativemortality,CM）當隊列研究的觀察人群比較小，觀察時間短，人群變動不大時，可以計算累計發(fā)病率和累計死亡率。公式如下：

n：觀察期內被研究疾病的發(fā)病或死亡人數N：觀察期開始時的研究對象人數第41頁,共53頁，2024年2月25日，星期天42例題,某市有200萬人口，其中HBsAg攜帶者10萬人，經過2年的前瞻性研究，發(fā)現HBsAg攜帶者中發(fā)生原發(fā)性肝癌250例，而非HBsAg攜帶者中僅發(fā)生95例肝癌患者。該例，暴露組（HBsAg攜帶者）CI1=250/100000=250/10萬非暴露組（非HBsAg攜帶者）CI0=95/1900000=5/10萬可見，暴露組的發(fā)病率遠高于非暴露組的發(fā)病率。第42頁,共53頁，2024年2月25日，星期天43發(fā)病密度（IncidenceDensity,ID）又稱為人時發(fā)病率或人時死亡率。在隊列研究中，當觀察隨訪時間長，觀察人數較大，觀察人群不穩(wěn)定，不斷有死亡、失訪、新近入的觀察對象時，計算累計發(fā)（死）病率的分母不穩(wěn)定。因此，引入時間的概念，計算發(fā)病密度更為合理。計算發(fā)病密度首先需要計算暴露人時。暴露人時可以是人.年、人.月、人日等單位。是觀察人數與觀察時間的乘積。例如5人接受隨訪1.5年，那么5?1.5=7.5人年。人時的計算方法可以有均數累加法和壽命表法兩種，詳見有關書籍。發(fā)病密度的計算公式如下：（8.24）

n：觀察期內所研究疾病的發(fā)病數或死亡數PT：所觀察的人時數。第43頁,共53頁，2024年2月25日，星期天442．標準化率或標準化比的計算由于疾病的發(fā)生或死亡與年齡有關，在比較暴露組與非暴露組的發(fā)病率或死亡率時，就必需要考慮兩組間年齡等因素的可比性，常常是通過計算標準化發(fā)病率（比）或死亡率（比）后再進行比較，即計算標準化率（比）。1）直接法計算標準化率關于直接法計算標準化率在許多統(tǒng)計學教材都有介紹。第44頁,共53頁，2024年2月25日，星期天452)間接標準化法間接標準化法是先用標準年齡發(fā)病率或死亡率計算暴露組（或對照組）的期望發(fā)病數或死亡數，然后再用實際觀察數除以估算到的期望數，得到標準化比值比。標準化比值比常稱為標化死亡比或標化發(fā)病比（standardmorbidityratio或standardmortalityratio,SMR）。SMR的計算無需暴露者年齡，與各年齡組的率無關，因而近年來在流行病學研究中廣泛應用。標化死亡比的計算公式為：第45頁,共53頁，2024年2月25日，星期天46∑O：是指實際觀察到的各年齡組實際死亡數之和，∑E：用標準年齡發(fā)病率或死亡率計算暴露組（或對照組）的期望